JPH11504038A

JPH11504038A - ホルモンプラスター

Info

Publication number: JPH11504038A
Application number: JP9506320A
Authority: JP
Inventors: コルデスギュンター; ジークムントマーティン
Original assignee: グリューネンタールゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1995-07-22
Filing date: 1996-07-22
Publication date: 1999-04-06
Also published as: PL324552A1; AU6786696A; KR19990035795A; NZ316026A; HUP9900301A2; DE19680582D2; CN1195994A; NO980277L; PT840621E; EP0840621A1; WO1997003698A1; SK8198A3; BR9609794A; CA2227538A1; US5985311A; HUP9900301A3; DE59608650D1; MX9800469A; EP0840621B1; ATE212234T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、薬剤としてエストロゲンおよびゲスターゲンまたはゲスターゲンまたはアンドロゲンを含有し、アクリレートベースの接着剤および吸収促進剤として２つの物質オレイン酸および２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを含有する経皮治療システム（ＴＴＳ）に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ホルモンプラスター本発明は、経皮治療システム（ＴＴＳ）と呼ばれる皮膚に装着すべきプラスターに関する。薬剤を経皮投与するための皮膚プラスターは公知である。これらの製剤の問題は、面積単位および時間単位当たりの吸収に十分な量の作用物質の量を配慮することである、それというのも局所的製剤において皮膚に塗布されるかまたは貼り付けられる多くの薬剤は十分な量で皮膚に到達しないからである。この理由から、浸透促進剤、吸収促進剤またはエンハンサーと呼ばれるいわゆる吸収促進剤が探求され、これを皮膚プラスターに混入する。このようにしてしばしば所望の薬理作用を達成することがはじめて可能になった。吸収促進剤の例はプロピレングリコール、低分子量のポリエチレングリコール、オレイン酸、イソプロピルミリステート、ミリトール、トランスクトール（Transcutol）“Gatt efosse”、ユータノール（Eutanol）“Henkel”、グリセリンモノラウレート（I mvitor 312“Huels”）、リシノール酸部分グリセリド（Softigen 701“Huels” ）、不飽和ポリグリコール化グリセリド（Labrafil M1944CS“Gattefosse”）、ラブラファックヒドロ（Labrafac Hydro）WL 1 219“Gattefosse”、エスタサン（Estasan）GT60,飽和ポリグリコール化グリセリド（Labrasol“Gattefosse”）、リン脂質等である。これに関するほかの文献は Rieg-Falson F et al 1989、Watkinson A C et al 1991 and Hadgraft J and Guy R H（eds）Marcel Dekker Inc NY 1989 である。国際特許（ＷＯ）公開第９６／０８２５５号明細書から、担体皮膜およびアクリレートベースの接着剤を有し、該接着剤がホルモン含量および２個以上の吸収促進剤含量を有する経皮治療システム（ＴＴＳ）はすでに公知であり、この場合にホルモン含量はレボノルゲストレル含量により付与され、および吸収促進剤は、特にオレイン酸（第６頁２５行目）のようなＣ₈〜Ｃ₂₂−脂肪酸または２−（２−エトキシエトキシ）エタノールであってもよいが、請求項１にはオレイン酸と２−（２−エトキシエトキシ）エタノールとからなる混合物自体は記載されていない。ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ビニルアセテート、アクリル酸および／またはヒドロキシエチルアクリレートのラジカル重合により得られる、例えばＤＵＲＯＴＡＫ（登録商標）をベースとするような、アクリレートベースの接着剤は技術水準に属する。例えばＤＵＲＯＴＡＫ２８０−２２８７に関するモノマーリストを参照。この技術水準に対して、本発明の対象は、担体皮膜、アクリレートベースの接着剤および保護皮膜を有し、前記接着剤がホルモン含量および吸収促進剤含量を有する経皮治療システム（ＴＴＳ）であり、この場合にホルモン含量はエストロゲンおよび／またはゲスターゲンおよび／またはアンドロゲンの含量により付与され、および吸収促進剤はオレイン酸および２−（２−エトキシエトキシ）エタノールの２つの物質である。従って、本発明は、３個までの薬剤が含有される経皮治療システム（ＴＴＳ）と呼ばれる皮膚に装着すべきプラスターに関し、前記薬剤はＴＴＳから皮膚により人間および動物の体内（体系的循環）に放出される。この皮膚プラスターは担体皮膜、接着剤からなり、接着剤中に薬剤および例えば吸収促進剤として用いられるほかの物質が存在する。付加的に場合によりほかの接着層および保護皮膜が装備されており、該皮膜はプラスターを使用する前に引き離すことにより除去される。本発明は更に、エストラジオールおよびエチニルエストラジオールのようなエストロゲン、ノルエチステロンアセテート、レボノルゲストレル、クロロマジノンアセテートのようなゲスターゲンおよび／またはテストステロンのようなアンドロゲンのためのエンハンサーとしてのＴＴＳ中の２つの物質オレイン酸および２−（２−エトキシエトキシ）エタノールの共通の混合物の使用に関する。更に、２つの公知であり、助剤として製薬的製剤に常用される、間題のない物質であること、副作用の危険が内蔵し、ヒトに使用するために薬剤に使用する前に長時間にわたる毒性試験を実施する必要がある新たな化学物質でないことはなお有利として強調すべきである。本発明は更に、エストロゲンがエストラジオールまたはエチニルエストラジオールであり、ゲスターゲンがノルエチステロンアセテート、レボノルゲストレル、プロゲステロンまたはクロロマジノンアセテートであり、アンドロゲンがテストステロンであり、この場合にこれらのホルモンがほかの塩もしくはエステルまたは塩基の形で使用されていてもよいことを特徴とする経皮治療システムに関する。本発明の経皮治療システムは、更に、アクリレートベースの接着剤がブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ビニルアセテート、アクリル酸、ヒドロキシエチルアクリレートまたは前記モノマーの若干のもしくはすべての混合物のラジカル重合により得られ、および／または架橋剤および／またはほかの助剤が２％より少ない量で添加されていることを特徴とする。本発明の経皮治療システムは、更に、オレイン酸と２−（２−エトキシエトキシ）エタノールの重量比が２：１〜１：２、有利には１.５：１〜１：１.５であり、この混合物の量が、すべての作用物質および助剤を含めるが、ただし担体皮膜および分離膜のような皮膜を含まないＴＴＳ重量に対して１〜１０重量％であることを特徴とする。本発明の経皮治療システムは、更に、エストラジオールおよびノルエチステロンアセテートまたはエストラジオールおよびレボノルゲストレルまたはエチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルまたはテストステロンを含有することを特徴とする。例１塗布および打ち抜き損失により収率が低いプラスター１０００枚を製造するために、微細化したエストラジオール２.９ｇ、レボノルゲストレル３.５ｇを、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）３３０.０ｇ中で撹拌下で溶解するかまたは微細に分散する。磁気撹拌機を用いて約２５℃で光を遮断してガラス容器中で撹拌を実施する。更に撹拌しながら、オレイン酸５.５ｇおよび２−（２−エトキシエトキシ）エタノール５.５ｇを添加し、約５分後に市販されている、アクリレートコポリマー“Durotak 280−2287”（National St arch Chemical B.V.Zutphen ＮＬ社）の５１％溶液７４.１ｇおよび市販されている同じ会社のアクリレートコポリマー“Durotak 326−1753”の３７％溶液４０９.５ｇを添加する。均一の相が生じるまで撹拌する。引き続き、プラスターを製造するために用意された通常の装置内で溶液を、厚さ約１００μｍの市販されているシリコン処理されたポリエステル皮膜に、乾燥後に皮膜の面積重量約７０ｍｇ／ｃｍ²が得られる量で塗布する。塗布した皮膜を約１時間で４０℃に温めることにより、皮膜の溶剤を蒸発する。残留溶剤含量を分折することにより、乾燥時間および温度が十分であるか試験する。必要な場合は温度を高めることができる。乾燥後、接着面を厚さ１５μｍのポリエステル皮膜で覆い、その後プラスターを３０ｃｍ²の面積に打ち抜く。それぞれのプラスターは皮膜のほかに、エストラジオール２.９ｍｇ、レボノルゲストレル３.５ｍｇ、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール５.５ｍｇ、オレイン酸５.５ｍｇ、 Durotak 280-2287 固形物３７.８ｍｇ、 Durotak 326-1753 固形物１５１.５ｍｇの含量を有する。医薬に適用するために必要である場合は、プラスターをほかの面積、例えば２０ｃｍ²、３０ｃｍ²，４０ｃｍ²に打ち抜くこともできる。これにより相当してＴＴＳ当たりの作用物質量を変動することができる。打ち抜かれたプラスターを常用の方法で適当な封のある袋に入れて封をして、包装する。例２ＴＴＳ１０００枚（収率は例１に記載されたと同様に低い）を製造するために、ガラス容器に以下の物質を計量供給し、光を遮断して均一になるまで撹拌する。微細化したノルエチステロンアセテート３０ｇ、微細化したエストラジオール５ｇ、エチルメチルケトン４２０ｇ、オレイン酸８ｇ、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール８ｇ、市販の３３％溶液としてDurotak280−1753 ９２４ｇ引き続き例１に記載されたと同様に処理する。プラスターを３５ｃｍ²の面積（またはほかの所望の面積）に打ち抜き、前記のように包装する。この方法で製造したＴＴＳ１ｃｍ²は担体皮膜および分離皮膜を考慮せずに、以下の組成を有する。エストラジオール０.１４３ｍｇ、ノルエチステロンアセテート０.８５７ｍｇ、オレイン酸０.２２９ｍｇ、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール０.２２９ｍｇ、 Durotak280 −1753 固形物８.７１ｍｇ例３ＴＴＳ１０００枚（収率、上記と同様に低い）を製造するために、以下の物質をガラス容器に計量供給し、室温で光を遮断して均一性を達成するまで撹拌する。微細化したエストラジオール５.５ｇ、微細化したクロロマジノンアセテート３０ｇ、オレイン酸５ｇ、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール５ｇ、エチルメチルケトン４４０ｇ、市販の４８％溶液としてDurotak901−1052 ６１４ｇその他は例１に記載されたと同様に実施する。ＴＴＳを３５ｃｍ²の面積（またはほかの所望の面積）で打ち抜き、包装する。この場合にＴＴＳ３５ｃｍ²は以下の組成を有する（分離皮膜および担体皮膜を考慮しない）。エストラジオール５.５ｍｇ、クロロマジノンアセテート３０ｍｇ、オレイン酸５ｍｇ、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール５ｍｇ、 Durotak901 −1052 固形物２９５ｍｇ例４ＴＴＳ１０００枚（収率損失、上記参照）を製造するために、ガラス容器に以下の物質を計量供給し、約２５℃で光を遮断して均一になるまで撹拌する。微細化したエストラジオール５.４ｇ、微細化したノルエチステロンアセテート３５ｇ、オレイン酸１０ｇ、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール１０ｇ、メチルエチルケトン４８０ｇ、 Durotak280−2287、市販の５１％希釈液１４２ｇ、 Durotak326−1753、市販の３７％希釈液７８４ｇ約６０分撹拌した後に達成される均一混合物が得られた後で、溶液を例１に記載したと同様に１００μｍのシリコン処理した皮膜に塗布し、バッチを約４０℃ に温めることにより溶剤を除去する（約１〜２時間）。引き続きＴＴＳを４３ｃｍ²の面積で打ち抜き、包装する。ほかの面積を打ち抜くこともできる。この場合にＴＴＳは以下の組成を有する。エストラジオール５.４ｍｇ、ノルエチステロンアセテート３５ｍｇ、オレイン酸１０ｍｇ、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール１０ｍｇ、 Durotak280−2287 乾燥物質７２.４ｍｇ、 Durotak326−1753 乾燥物質２９０ｍｇ本発明によるエンハンサー混合物の浸透に及ぼす作用の試験検査のために、例４によるモデルを使用し、比較として、例４に示されると同様に製造したが、オレイン酸および２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを使用しないかまたは表１に記載されるようなほかのエンハンサーを添加した本発明によらない比較モデルを使用した。検査を、フランツセルモデル（Franz.T.J. 、Ｊ.Invest Dermatol.1975（64）191−195頁）でヒト角皮層を使用して実施した。角皮層は試験物質からのヒト皮膚から取得し、Tiemessen、Ｍ.Harry、Ｌ.Ｇ .Ｍ.およびBodde.H.Ｅ.Int.Ｊ.of Pharmacol 1989に記載されるように処理した。アクセプター媒体中の作用物質の分析は前記のＨＰＬＣ法により実施した。第１表および第１図から明らかなように、オレイン酸および２−（２−エトキシエトキシ）エタノールをＴＴＳに一緒に添加することによるヒト角皮層の浸透は、この２つの物質を含有しないＴＴＳに比べて著しく高められた。種々の薬剤を有する皮膚プラスターを開発する本発明の研究の範囲で、多数の浸透促進剤が製剤に混入され、作用物質の放出が研究された。これをＵＳＰパドル装置中で試験し（米国のPharmacopoe XXIIIに記載されている）、ヘアーレスマウススキンによる浸透をフランツセルモデル（Franz-Zelle：Franz,T.J.J.Inv est.Dermatol.1975（64）,191-195頁）で検査し、同様にフランツセルでヒト角皮層により浸透を検査した。浸透を促進する物質にはオレイン酸ＤＡＢ１０，２ −（２−エトキシエトキシ）エタノール、ユータノールＧ（ＤＡＢ１０）、Lab rafac、Labrafil およびオレイン酸／２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、オレイン酸／Labrafil 、およびオレイン酸／Labrafacからなる約１：１の比の混合物が存在する。ＵＳＰパドル装置中で時間を経た作用物質の放出は大きな相違を示さなかった。動物の皮膚、特にヒトの角皮層による浸透の測定において、エンハンサーとしてオレイン酸および２−（２−エトキシエトキシ）エタノールの約１：１の混合物を用いて製造した皮膚プラスターが、個々のエンハンサーを添加してまたは添加せずに観察されるよりかなり高い浸透速度を生じることが示された。オレイン酸および２−（２−エトキシエトキシ）エタノールからなる混合物がオレイン酸およびほかのエンハンサーからなる混合物を使用した場合より高い浸透速度を生じることは意想外なことであった。混合物は特別の吸収を促進する特性により明らかに際立っている。第１図には作用物質放出の結果および浸透試験の結果が示されている。アクセプター媒体中の作用物質含量の分析のために、当業者に周知であるようなＨＰＬＣ法を使用した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｅ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．担体皮膜、アクリレートベースの接着剤および保護皮膜を有し、前記接着剤がホルモン含量および吸収促進剤含量を有する経皮治療システム（ＴＴＳ）であり、この場合にホルモン含量がエストロゲンおよび／またはゲスターゲンおよび／またはアンドロゲンの含量により付与され、および吸収促進剤がオレイン酸および２−（２−エトキシエトキシ）エタノールの２つの物質である経皮治療システム（ＴＴＳ）。２．エストロゲンがエストラジオールまたはエチニルエストラジオールであり、ゲスターゲンがノルエチステロンアセテート、レボノルゲストレル、プロゲステロンまたはクロロマジノンアセテートであり、アンドロゲンがテストステロンであり、これらのホルモンがほかの塩もしくはエステルまたは塩基の形で使用されていてもよい請求の範囲１記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。３．アクリレートベースの接着剤がブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ビニルアセテート、アクリル酸、ヒドロキシエチルアクリレートまたは前記モノマーの若干のまたはすべての混合物のラジカル重合により得られ、および／または架橋剤および／またはほかの助剤が２％より少ない量で添加されている請求の範囲１または２記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。４．オレイン酸と２−（２−エトキシエトキシ）エタノールの重量比が２：１〜１：２、有利には１．５：１〜１：１．５であり、この混合物の量が、すべての作用物質および助剤を含めるが、ただし担体皮膜および分離皮膜のような皮膜を含まないＴＴＳの重量に対して１〜１０重量％である請求の範囲１から３までのいずれか１項記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。５．オレイン酸と２−（２−エトキシエトキシ）エタノールが約１：１の比で混入されている請求の範囲１から４までのいずれか１項記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。６．エストラジオールおよびノルエチステロンアセテートを含有する請求の範囲１から５までのいずれか１項記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。７．エストラジオールおよびレボノルゲストレルを含有する請求の範囲１から５までのいずれか１項記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。８．エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルを含有する請求の範囲１から５までのいずれか１項記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。９．テストステロンを含有する請求の範囲１から５までのいずれか１項記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。