DK171138B1 - Transdermal absorptionsdosisenhed til behandling af postmenopausesyndrom - Google Patents

Description

DK 171138 B1

Opfindelsen angår en hidtil ukendt transdermal dosisenhed til behandling af postmenopausesyndrom, omfattende et klæbende polymerlag i kontakt med et støttelag, der i det væsentlige er uigennemtrængeligt for 5 et effektivt østrogen og for andre komponenter. I det klæbende polymerlag findes østradiol eller et andet steroidpræparat med østrogenisk aktivitet. Det klæbende lag giver midler, hvorved dosisenheden kan fæstnes til huden hos den person, der får indgivet nævnte østrogen-10 præparat, og tillader transdermal absorption af nævnte østrogenpræparat. Der kan også indføres en vis mængde af et gestagen i det klæbende polymerlag for at formindske eventuelle bivirkninger i forbindelse med behandling af postmenopausesyndrom.

15 Man ved, at visse farmaceutiske præparater til en vis grad absorberes gennem huden. Dette betegnes som transdermal farmaceutisk absorption. En måde at udøve transdermal absorption har været at fordele præparatet i en polymerskive eller én beholder af en gel, der 20 bringes i kontakt med et område af huden på den person, der skal behandles med præparatet. Man har også påført salver eller lotioner, der indeholder en ønsket farmaceutisk forbindelse, til et område af huden på den person, der skal behandles. Problemer i forbindelse med en 25 sådan behandling inkluderer utilfredsstillende kontrol over hastigheden og varigheden af den transdermale absorption, eller at hastigheden ved visse dosisformer kan være for lille, især i forbindelse med skiver eller gelbeholdere, der indeholder det farmaceutiske middel i 30 dosisenheden eller plastrene. Man har fundet, at de transdermale absorptionshastigheder for visse farmaceutiske præparater kan forøges, hvis man benytter midler til forstærkning af den transdermale absorption sammen med det præparat, der skal absorberes, når man præpare-35 rer den polymeriske skive eller gelen, der indholder præparatet.

DK 171138 B1 2

En ideel transdermal absorption af præparater vil undgå en eventuel gastro-intestinal uforligelighed med præparaterne og en uønsket nedbrydning af præparaterne ved metabolisme i mave-tarmkanalen og ved meta-5 bolisme under en "første passage" af leveren. En transdermal absorption minimiserer variationer hos den enkelte patient og mellem forskellige patienter angående sådanne uforligeligheder og metabolismer. Man mener, at det er muligt ved transdermal absorption at opnå en me-10 re konstant koncentration af det farmaceutiske præparat i kroppen og at opnå en større terapeutisk effektivitet. Det er også muligt ved en passende transdermal absorption at reducere frekvensen for en effektiv indgivelse. Transdermal indgivelse giver de fleste af for-15 delene ved intravenøs indgivelse uden nødvendigheden af indlæggelse og uden de ledsagende ubekvemheder og ulemper.

Det østrogeniske steroid østradiol illustrerer en farmaceutisk forbindelse, hvori et stort tab af 20 oralt indgivet østrogen forekommer ved en første passage gennem leveren, idet dette næsten fuldstændig meta-boliseres her. Derfor er en oral indgivelse af østradiol ikke tilfredsstillende til opnåelse af normale niveauer for østradiol. Man har fundet, at man ved trans-25 dermal indgivelse af østradiol kan nøjes med en brøkdel af den mængde, der kræves ved oral indgivelse til opnåelse af passende niveauer for østradiol, når kroppen af én eller flere grunde ikke på naturlig vej producerer tilstrækkelige niveauer hos kvinder til forhindring 30 af tilstande og symptomer, der forårsages af sådanne utilstrækkelige niveauer. Ved en transdermal indgivelse af østradiol kan man f.eks. også i høj grad reducere de uønskede østradiolmetabolitter, der frembringes ved metabolisme under en første passage af leveren. En yder-35 ligere fordel ved transdermal indgivelse er opnåelse af mere konstante niveauer for østradiol og andre østro- DK 171138 B1 3 geniske steroider.

Behovet for østradiolerstatningsterapi opstår ved menopausen (standsning af æggestokkenes funktion) ovariotomi (kirurgisk fjernelse af den ene eller begge 5 æggestokke) eller ved kirtelfejl. Der er et stort behov for erstatningsøstrogenterapi. Udover behovet for at lette symptomerne ved menopausen forårsaget af mangler på østrogene steroider er der yderligere bidrag for sådanne erstatningsøstrogenterapier i forbindelse med 10 osteoporosis (tab af knoglevæv) og atherosclerosis.

Dansk patentansøgning nr. 5960/85 angår et medicinsk plaster til kontrolleret afgivelse af lægemidler, deriblandt østadiol, omfattende et støttelag og et dermed forbundet klæbelag af en kautsjuk/klæbeharpiksmas-15 se, hvori det pågældende stof til indgivelse er i det mindste delvist opløst, sammen med en vandkvældelig polymer, der ikke er opløselig i klæberen. For 17-β-østradiol giver et sådant plaster i løbet af 24 timer en i tiden noget aftagende frigivelse af denne forbin-20 delse.

Dansk patent nr. 162 877 angiver en lægemiddelbandage omfattende et støttelag, et hydrofobt, vandfrit lægemiddelreservoir med lægemidlet till indgivelse i en gel af olie og et geleringsmiddel, og en med støttelaget 25 forbundet membran, der dækker hen over reservoiret og styrer afgivelsen af lægemidlet.

Hormoner, eksempelvis østradiol, omtales ikke i forbindelse med denne lægemiddelbandage. Imidlertid findes i handelen produkter til østrogenindgivelse gen-30 nem huden, der har samme princip. Således omfatter handelsproduktet Estraderm® TTS-50 (Ciba Geigy) et støttelag, et reservoirlag indeholdende østradiol opløst i ethylalkohol og geleret ved hjælp af hydroxypropylcel-lulose, en mikroporøs membran til styring af afgivelse 35 og et klæbelag til anbringelse mod huden.

Der er et tydeligt behov for forbedringer i for- DK 171138 B1 4 bindelse med indretninger til behandling af postmeno-pausesyndrom og i forbindelse med andre former for østrogenisk steroidterapi. Selv om man har fundet, at selve østradiol eller østradiol på form af visse deri-5 vater såsom mono- eller diestere (f.eks. acetatestere) kan absorberes transdermalt, er der et behov for udvikling af forbedrede transdermale absorptionsdosisenhedsformer for østradiol og andre østrogene steroider samt fremgangsmåder til transdermal indgivelse deraf. Man 10 vil opnå en lang række fordele herved.

Det har nu overraskende vist sig, at man ved hjælp af en i sin enkleste udførelsesform overordentlig simpel transdermal dosisenhed som ovenfor defineret kan opnå en ikke blot konstant (nulte ordens) absortion af 15 østrogenet fra dosisenheden, men også at denne absorption er langvarig, fra en til syv dage.

I overensstemmelse hermed er den transdermale dosisenhed ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at det klæbende polymerlag omfatter en klæbende, bioforligelig 20 og med østrogen forligelig polymer, i hvilken er mikro-dispergeret en eller flere effektive daglige dosismængder af et østrogen.

I en vigtig udførelsesform, hvor dosisenheden også omfatter et eller flere midler til forstærkning af 25 transdermal absorption, er dosisenheden yderligere ejendommelig ved, at der i det klæbende polymerlag er mikrodispergeret et eller flere midler til forstærkning af transdermal absorption, på vægtbasis overvejende i form af mikroreservoirer med diametre i området 1-150 30 μ, fortrinsvis 2-100 μ, idet disse absorptionsforstærkende midler er valgt blandt bioforligelige forbindelser med mindst seks carbonatomer, som er i stand til at danne mikroreservoirer under mikrodispergering med den klæbende polymer og østrogenet.

35 Mikroreservoirerne har som nævnt diametre i om rådet 1-150 μ, og fortrinsvis 2-10 μ. Man bør bemærke, DK 171138 Bl 5 at en vis mindre vægtandel af komponenten til forstærkning af transdermal absorption kan findes i mikroreser-voirer, hvis diametre er noget større eller noget mindre end de ovenfor nævnte grænser, så længe effektivi-5 teten af de ved opfindelsen tilvejebragte dosisenheder opretholdes.

Det klæbende polymerlag fæstner endvidere dosisenheden i nær kontakt med huden af den person, der skal behandles, så østrogenet kan absorberes transdermalt.

10 I dosisenhederne ifølge opfindelsen kan eventu elt indgå et yderligere klæbende lag under anvendelse af den samme eller en anden klæbende polymer, der også er bioforligelig, og som er anbragt i tæt kontakt med overfladen af det østrogenholdige klæbende polymerlag, 15 der indeholder østrogensteroidet. Dette klæbende lag kan indeholde ét eller flere effektive midler til forstærkning af transdermal absorption eller være fri for sådanne midler.

Der kan eventuelt indgå et yderligere lag i do-20 sisenhederne ifølge opfindelsen mellem det østrogenholdige klæbende polymerlag og det klæbende lag, hvori findes en effektiv mængde af én eller flere forstærkende midler. Det foretrækkes, at der i dette adskillende lag ikke findes eller blot er lidt af østrogen, proge-25 stin eller forstærkende midler. Det adskillende lag kan fremstilles under anvendelse af klæbende polymere såsom sådanne, der benyttes til fremstilling af det østrogenholdige klæbende polymerlag, f.eks. under anvendelse af en bioaccepterbar polyisobutylen eller et polyacrylisk 30 klæbemiddel, der tillader, at østrogenet i laget kan passere med henblik på transdermal absorption, idet sådanne i øjeblikket foretrækkes.

Det foretrækkes i øjeblikket yderligere, at det adskillende lag skal være fri for nogen som helst væ-35 sentlig mængde af forstærkende middel for transdermal absorption.

DK 171138 B1 6

Støttelaget er fremstillet af materialer, der i det væsentlige er uigennemtrængelige, hvad angår de farmaceutiske præparater i den transdermale dosisenhed. Det kan fremstilles af polymerer, såsom polyethylen, 5 polypropylen, polyvinylchlorid, polyestere såsom poly(ethylenphthalat) eller folier såsom laminater af polymerfilm med metalliske folier såsom aluminiumfolie.

Det østrogenholdige klæbende lag fremstilles ud fra biologisk acceptable klæbende polymerer såsom 10 egnede polyacryliske klæbende polymerer, klæbende sili-conepolymerer eller et polyisobutylenklæbende middel. Østrogenet dispergeres passende i den klæbende polymer. Man har f.eks. fundet det fordelagtigt at danne en blanding med et bioforligeligt væskeformigt forstærken-15 de middel for transdermal absorption. I mange tilfælde har visse ligekædede, mættede alkanoler såsom n-decyl-alkohol vist sig at fungere tilfredsstillende i forbindelse med en blanding af østrogen og klæbende polyme rer. Den klæbende polymer sættes til blandingen af øst-20 rogen og n-decylalkohol, og man blander og dispergerer den opnåede kombination grundigt. Blandingen af østrogen og klæbende polymerer anbringes som et tyndt lag på støttelaget og tørres. Man må omhyggeligt sørge for, at den udvalgte klæbende polymer er forligelig med østro-25 genet og andre indholdsstoffer, at den tillader deres frigivelse til transdermal absorption, og at den er fri for eller i det væsentlige er fri for nogen som helst biologisk uacceptable komponenter.

Et egnet derivat af østradiol eller andre østro-30 gene steroider, der benyttes ved formulering af det klæbende polymerlag, er sædvanligvis en ester, der er biologisk forligelig og effektivt kan absorberes transdermalt. Det ønskes sædvanligvis også, at sådanne estere kan bioomdannes af komponenter i huden eller i 35 andre dele af kroppen, såsom ved hjælp af hydrolytiske enzymer (f.eks. esterase) til østradiol eller et andet DK 171138 B1 7 ønsket østrogensteroid. Hvis derivatet er en ester, kan dette være et mono- eller diester, hvis det østrogene steroid har to esterificerbare grupper. I tilfælde af østradiol har denne forbindelse hydroxygrupper ved 3-5 og 17-stillingerne, hvorfor man kan fremstille både 3-mono- og 17-mono- samt 3,17-diestere ved alment kendte esterificeringsmetoder. Visse esterderivater vil hurtigere absorberes end det grundlæggende østradiol eller andet østrogensteroid. Når man udvælges esterde-10 rivater, foretrækkes det normalt, at esterderivatet skal absorberes bedre end den grundlæggende forbindelse og efter absorptionen effektivt bioomdannes til østradiol eller et andet grundlæggende østrogensteroid. I øjeblikket betragter man mono- og divalerater af 15 østradiol som egnede estere. Når man formulerer det klæbende lag, kan det til tider være en fordel at benytte to eller flere forbindelser såsom en kombination af en østradiolester såsom østradiolvalerat og en vis mængde østradiol. Man kan også kombinere ét østrogen-20 steroid, enten på form af selve forbindelsen eller et derivat deraf såsom en bioomdannelig ester eller kombinationer deraf, med et andet steroid med en anden effektiv virkning såsom et progestogen eller et syntetisk progestin i en passende mængde for at minimisere even-25 tuelle bivirkninger af den østrogene terapi for post-menopausesyndrom.

Man har fundet det bekvemt at tilsætte det naturligt forekommende progestogen, progesteron eller et syntetisk progestin såsom levonorgestrel i en passende 30 mængde til blandingen af østrogen og klæbemiddel, der benyttes til fremstilling af det klæbende lag.

Man har yderligere fundet det fordelagtigt at sætte effektive mængder af udvalgte overfladeaktive midler, såsom bioforligelige ikke ioniske overfladeak-35 tive midler solgt under betegnelserne Tween® 20 og Tween® 60 til kombinationen af østrogen såsom østradiol DK 171138 B1 8 og forstærkende middel for transdermal absorption såsom n-decylalkohol. Den anvendte mængde af et sådant overfladeaktivt middel kan variere. Imidlertid har man fundet en mængde af et sådant overfladeaktivt middel i om-5 rådet 0,25-1 del i forhold til 100 dele af den færdige blanding af østrogen og klæbemiddel til dannelse af det klæbende lag, tilfredsstillende.

Det klæbende polymerlag kan dannes ved påsprøjt-ning, ved udstøbning fra opløsningsmiddel eller ved 10 laminering. Hvis der benyttes et forstærkende middel for transdermal absorption, kan koncentrationen af dette reduceres i den del af det klæbende polymerlag, der benyttes til selve påklæbningen, især hvis man opdager en mindre klæbeevne i det klæbende lag, idet man påfø-15 rer overfladedelen af det klæbende lag separat, hvor den klæbende blanding har en lavere koncentration af forstærkende middel for transdermal absorption. Det klæbende polymerlag har typisk en tykkelse i y-området såsom 10-200 y, fortrinsvis omkring 20-180 y, og især 20 omkring 30-150 y.

Absorptionshastigheden for de transdermale farmaceutiske absorptionsdosisenheder ifølge opfindelsen kan forøges såsom med en forstærkende faktor på mindst 1,2, foretrukket mindst 1,3 og især mindst ca.

25 1,5. Den forstærkende faktor er defineret som forholdet mellem normaliseret gennemtrængningshastighed (i yg/cm2/time) for en dosisenhed ifølge opfindelsen med et forstærkende middel for transdermal absorption og den normaliserede gennemtrængningshastighed for en til-30 svarende dosisenhed uden forstærkende middel.

på tegningen viser FIG. 1 en kurve over den forstærkende virkning af alkanolsyre i en dosisenhed på gennemtrængningshastigheden for østradiol over hud fra menneskelig; 35 FIG. 2 en kurve over den forstærkende virkning af alkanol i en dosisenhed på gennemtrængningshastig- DK 171138 B1 9 heden for østradiol over hud fra menneskelig som en funktion af alkylkædelængden; FIG. 3 en kurve over virkningen af koncentrationen af n-decylalkohol i en dosisenhed på gennemtræng-5 ningshastigheden for østradiol over hud fra menneskelig; FIG.4 en kurve over virkningen af påfyldningsgraden af medikament i en dosisenhed på gennemtrængningshastigheden for østradiol over hud fra menneske-10 lig; FIG. 5 en kurve over virkningen af tykkelsen af overtrækket ved en dosisenhed på gennemtrængningshastigheden for østradiol over hud fra menneskelig; FIG. 6 en kurve over hudgennemtrængningshastig-15 heder for østradiol fra stabilitetsprøver af dosisenheder; FIG. 7 en kurve til sammenligning af gennemtrængningsprofiler over hud fra menneskelig af østradiol, absorberet fra Rutgers dosisenheder og Estraderm® 20 TTS-50; FIG. 8 en kurve over den forstærkende virkning af alkanoler i dosisenheder på gennemtrængningshastigheden for ethinyløstradiol over hud fra menneskelig som en funktion af alkylkædelængden; 25 FIG. 9 en kurve over virkningen af koncentratio nen af n-decylalkohol i en dosisenhed på gennemtrængningshastigheden for ethinyløstradiol over hud fra menneskelig; FIG. 10 en kurve over virkningen af medikament-30 påfyldning i en dosisenhed på gennemtrængningshastigheden for ethinyløstradiol over hud fra menneskelig; FIG. 11 en kurve over ethinyløstradiol hudgennemtrængningshastigheder fra stabilitetsprøver af dosisenheder; 35 FIG. 12 en kurve over virkning af tykkelsen af klæbende polymerlag, der i en dosisenhed adskiller det DK 171138 B1 10 klæbende polymere medikamentreservoirlag og et forstær-kerholdigt klæbende polymerlag beregnet til kontakt med en persons hud; PIG. 13 en kurve over virkningen af kædelængden 5 af alkanoler som forstærkende midler i en dosisenhed på gennemtrængningshastigheden for østradiol over hud fra menneskelig; PIG. 14 en kurve over virkningen af påfyldningsdosis af østradiol i det klæbende polymerreservoirlag i 10 en dosisenhed på gennemtrængningshastigheden for østradiol over hud fra menneskelig; FIG. 15 en kurve over virkningen af tykkelsen af det forstærkerholdige øvre lag i en dosisenhed på gennemtrængningshastigheden af østradiol over hud fra men-15 neskelig; FIG. 16 en kurve over virkningen af koncentrationen af n-decylalkohol i det øvre lag i en dosisenhed på gennemtrængningshastigheden for østradiol over hud fra menneskelig; 20 FIG. 17 en kurve til sammenligning af gennem trængningsprofiler over hud fra menneskelig for østradiol ved en Rutgers trelags dosisenhed og Estra-derm®; og FIG. 18 et fotomikrografi med 635 x forstørrelse 25 af et snit af et klæbende polymermedikamentreservoir-lag, der viser mikroreservoirer af forstærkende middel for transdermal absorption indeholdende medikament (østradiol).

Støttelaget kan fremstilles af et hvilket som 30 helst egnet materiale, der er uigennemtrængeligt for de farmaceutiske præparater, der er dispergeret i det nabostillede klæbende polymerlag. Støttelaget fungerer som beskyttende dække for det østrogenholdige klæbende lag og virker også støttende. Dette støttelag kan for-35 mes, så det i det væsentlige er et lag af samme størrelse som det østrogenholdige klæbelag, eller det kan DK 171138 B1 11 være af større dimentioner, hvorved det udstrækker sig ud over kanten af det østrogenholdige klæbende lag eller ligger hen over én eller flere sider af det østrogenholdige klæbende lag og derefter kan strække sig ud-5 ad på en måde, så overfladen af den ydre del af støttelaget kan være basis for et klæbemiddel, der kan holde dosisenheden i tæt kontakt med huden på den person, der behandles.

Eksempler på materialer, der er egnede til frem-10 stilling af støttelaget, er film af høj- og lavdensitets polyethylen, polypropylen, polyvinylchlorid, polyestere såsom poly(ethylenphthalat), metalfolier, me-talfolielaminater med sådanne egnede polymerfilm og lignende. Materialet, der benyttes til støttelaget er 15 foretrukket laminater af sådanne polymerfilm med metalfolie såsom aluminiumfolie. Ved sådanne laminater vil polymerfilmen i laminatet sædvanligvis være i kontakt med polymermatrixlaget. Støttelaget kan have en hvilken som helst passende tykkelse, der vil give den ønskede 20 beskyttende og støttende funktion. En egnet tykkelse vil være i området 10-200 μ. Tykkelsen vil foretrukket være 15-150 μ, og især være 20-100 μ.

De klæbende lag fremstilles med fordel under anvendelse af et siliconebaseret trykfølsomt klæbemiddel 25 såsom et (polydimethylsiloxan-silicatharpiks) copoly-merklæbemiddel afbildet med følgende formel: li" 1 o \

II ROS'OR II

M* Me O O O

-.0-81--------O-SI-O---si - O - 31 - O - 51 - j 30 H« Me O O 0 ;

II R R

. Jx

Lineær polydimethylsiloxan Silicatharpiks J

hvori Me er methyl og R er -SifCHj^ og hvor x og y er 35 uafhængige antal af gentagelsesenheder, der er tilstrækkelige til at give den klæbende polymer og andre DK 171138 B1 12 polymerlag de ønskede egenskaber.

F.eks. er klæbende polymerprodukter eller amin-modstandsdygtige klæbende polymerprodukter solgt af Dow Corning, såsom sådanne solgt under betegnelserne 5 DC-355, Bio-PSA® og X7-2920 medicinske klæbémidler, eg nede til fremstilling af det klæbende lag. Den klæbende polymer skal være biologisk acceptabel og forligelig med hormonerne og det eventuelt anvendte forstærkende middel for hudgennemtrængning. Visse polyacryliske klæ- 10 bende polymerer på form af en alkylester, et amid, en fri syre eller lignende eller klæbende polyisobutylen-polymerer kan også benyttes med visse farmaceutiske præparater i dosisenhederne. Som eksempel på egnede klæbende polymerer til anvendelse ved fremstilling af 15 det klæbende polymerlag vises følgende formler:

Polyisobutylenisk klæbemiddel “ch3 20 - C-CH2 - -CH> Jx

Polyacrylisk klæbemiddel

25 H

- -CN,_ej:-- L *Ji

30 X

hvori x er det antal gentagelsesenheder, der er tilstrækkeligt til at give den klæbende polymer de ønskede egenskaber, og R er H eller lavere alkyl inkluderende ethyl, butyl og 2-ethylhexyl.

35 Andre egnede hypoallergene trykfølsomme kontakt klæbende blandinger kan også anvendes. Det foretrækkes, DK 171138 B1 13 at det klæbende lag er trykfølsomt.

Endelig overtrækkes det klæbende lag med et aftageligt beskyttende filmlag, der er fremstillet af materialer, der i det væsentlige er uigennemtrængelige 5 for de farmaceutiske præparater, den eventuelt anvendte forstærker for hudgennemtrængning og eventuelle andre komponenter i dosisenheden. Man kan her også benytte polymermaterialer og metalfolielaminater som anvendt til støttelaget til fremstilling af det beskyttende 10 lag, forudsat at laget let kan tages af eller frigives, idet man til dette formål f.eks. benytter sædvanlig si-liconebehandling eller overtræk med teflon. Et passende aftageligt materiale til anvendelse med siliconepoly-merklæbemiddel DC-355 og X7-2970 er materialet Scotch-15 pak 1022, solgt af 3M Company eller Bio-Release® Material solgt af Dow Corning.

Ved fremstilling af dosisenhederne kan man fremstille det østrogenholdige klæbende lag ved at disper-gere en mængde østradiolkrystaller i en klæbende 20 opløsning. Man kan f.eks. tilsætte to dele østradiolkrystaller og dispergere disse i 98 dele af en bioforligelig polyacrylatopløsning såsom en sådan solgt under betegnelsen Duro-Tak 80-1054 af National Starch and Chemical Co. (med et indhold på ca. 36 vægt% af fast 25 klæbemiddel). Man kan benytte en lufttæt beholder til sammenblandingen. Man kan gøre blandingen homogen ved at rotere beholderen blidt.

Den østradiolholdige blanding kan derefter uden videre overtrækkes på et medikamentuigennemtrængeligt 30 støttelag såsom et kompositmateriale solgt under betegnelsen Scotchpak® 1109 af 3M Company. Man kan benytte et passende overtrækningsapparat til at overtrække støttelaget til en ønsket tykkelse. En tilfredsstillende anordning har været en Werner Mathis Laboratory Coa-35 ter Type LTSV med indbygget laboratorietørrer LTF. Hvis man benytter en sådan overtrækker/tørrer, kan man let DK 171138 B1 14 og nøjagtigt kontrollere tykkelsen af det østradiolhol-dige klæbende lag såsom til 400 y.

Hvis det ønskes, kan man sætte en vis mængde progestogenmateriale til den ovenfor nævnte blanding af 5 østradiol og klæbende opløsning. Den tilsatte mængde afhænger af den ønskede mængde i det østradiolholdige lag. Progestogenet kan være progesteron eller en anden egnet forbindelse i denne gruppe.

I stedet for et naturligt forekommende progesto-10 gen kan man indføre et syntetisk progestin i den østradiolholdige klæbende opløsning, før denne benyttes til overtrækning. Mængden af progestogenet eller pro-gestinet vil afhænge af det anvendte østrogen og den ønskede mængde til formindskelse af eventuelle giftige 15 bivirkninger. Man har f.eks. fundet det passende at benytte ca. 1,0-10 dele progesteron for hver del østradiol eller ca. 0,5-5 dele af et progestin såsom levo-norgestrel pr. del anvendt østradiol.

Hvis man benytter et andet østrogen, skal man 20 tilpasse mængden af progestogen eller progestin for at tilvejebringe en passende mængde progestogen eller progestin pr. del østrogen.

Man kan yderligere indføje en effektiv mængde forstærkende middel for transdermal absorption i den 25 østradiolholdige klæbende opløsning, der anvendes ved overtrækningen. Det forstærkende middel er fortrinsvis bioforligeligt og kemisk forligeligt med de anvendte medikamenter. Man har fundet, at et egnet forstærkende middel til dette brug er n-decylalkohol, et væskefor-30 migt forstærkende middel, der ikke fjernes ved den normale overtræknings- og tørringsproces til dannelse af det østradiolholdige klæbende lag. Hvis man benytter n-decylalkohol som forstærkende middel, kan man variere mængden af dette, afhængig af den ønskede forstærkning, 35 de anvendte medikamenter og andre faktorer. Almindeligvis kan man vælge en passende mængde i området ca. 1-25 DK 171138 B1 15 dele i forhold til 100 dele på vægtbasis af den klæbende polymer.

Man kan benytte andre forstærkende midler i stedet for n-decylalkohol. Man har fundet, at andre egnede 5 midler er n-octanol, laurylalkohol, caprylsyre, caprin-syre og laurinsyre. Fagmanden vil, når han læser denne beskrivelse, kunne foreslå andre egnede midler.

Det østradiolholdige klæbende lag kan enten dæk-kes med en passende aftagelig hinde, (et poly(ethylen-10 phthalat) lamineret med aluminiumfolie) eller en te-flonovertrukket polyesterfilm såsom en sådan solgt under betegnelsen Scotchpak® 1022 (fra 3M) eller Bio-release® X7-2741 eller X7-2752 (fra Dow Corning). Den poly(ethylenphthalat) side, hvorpå overtrækket af klæ-15 bemiddel, forstærker og progestin skal anbringes, gøres aftagelig ved sædvanlig siliconebehandling eller på en anden passende måde. Tykkelsen af laget med klæbemiddel, forstærker og progestin er normalt 20-1000 μ, foretrukket 50-500 μ.

20 Alternativt kan man overtrække det østradiolhol dige klæbende lag med et klæbende lag, der indeholder en vis mængde forstærkende middel. Det yderligere klæbende lag kan f.eks. fremstilles ved at opløse det klæbende middel i opløsningen af klæbende polymer eller i 25 et opløsningsmiddel, der er forligeligt med opløsningen af klæbende polymer, der benyttes til at fremstille det klæbende lag, der indeholder midlet til forstærkning af transdermal absorption. Man kan benytte en hvilken som helst passende mængde opløsningsmiddel efter behov til 30 at opløse den mængde forstærkende middel, der skal blandes med den anvendte mængde klæbende polymeropløsning. Man kan f.eks. benytte 1-5 dele opløsningsmiddel til at opløse 1 del middel til forstærkning af transdermal absorption afhængig af opløseligheden af det 35 forstærkende middel. Når man benytter en siliconebase-ret klæbende opløsning, har man fundet det egnet at be- DK 171138 B1 16 nytte 2-20 dele forstærkende middel for transdermal absorption i 20-50 dele opløsningsmiddel (såsom acetone, methylenchlorid, diethylether, methylethylketon, trifluortrichlorethan eller et andet passende opløs-5 ningsmiddel) og sætte denne opløsning til 100 dele af den klæbende opløsning. Kombinationen af forstærkende middel og klæbemiddel blandes grundigt, og man anbringer et overtræk deraf under anvendelse af en filmovertræksmaskine såsom én, der i teknikken betegnes som en 10 overtrækker forsynet med en K-stang eller en rakel, direkte på det østradiolholdige klæbende lag eller på en aftagelig hinde og tørrer, før man laminerer på polymerlaget som ovenfor beskrevet.

Mængden af forstærkende middel i det klæbende 15 lag afhænger til dels af den hastighed, hvormed det ønskes at hormonerne skal absorberes. Alment er ca. 1-40% forstærkende middel for transdermal absorption baseret på vægten af klæbemidlet passende, afhængig af det forstærkende middel, den klæbende polymer, den ønskede 20 klæbeevne og andre faktorer. Man benytter fortrinsvis 5-30% af forstærkende midler for transdermal absorption afhængig af de ovenfor nævnte faktorer. Det klæbende lag, der indeholder det forstærkende middel for transdermal absorption, overføres til overfladen af det øst-25 rogenholdige klæbende polymerlag ved anvendelse af lamineringsteknik under konstant tryk. Til opnåelse af en tilstrækkelig vedhæften af det klæbende polymerlag til huden af personen, der skal behandles, kan man yderligere anbringe et klæbende polymerovertræk med en 30 temmelig lav koncentration af forstærkende middel, f.eks. 1-20%, baseret på vægten af den klæbende polymer på overfladen af forstærker/polymerlaget. Tykkelsen af dette overtræk er sædvanligvis en mindre andel af tykkelsen af det færdige klæbende lag såsom 20-40% af det 35 totale klæbende polymerlag. Opløsningsmidlerne i de forskellige overtræk fjernes ved bortfordampning ved en DK 171138 B1 17 passende tørringsproces. De forskellige overtræk kan nu kombineres til opnåelse af den færdige mangelagsdosisform ved anvendelse af lamineringsteknik under konstant tryk eller ved udstøbning fra opløsningsmiddel i række-5 følge.

Et eventuelt adskillende lag kan også benyttes og fremstilles af de klæbende materialer. Til fremstilling af det adskillende lag har det vist sig passende at benytte en bioaccepterbar polyisobutylen med en eg-10 net molekylvægt. Den anvendte polyisobutylen kan passende have en relativ viskositetsmiddelmolekylvægt Mv på 400.000-1.700.000 såsom en polyisobutylen solgt af BASF under betegnelsen Oppanol®. En kvalitet heraf B80 med en relativ viskositetsmolekylvægt Mv på 850.000 15 er særlig egnet til fremstilling af det adskillende lag. Den relative viskositetsmiddelmolekylvægt fås fra ligningen Jo=3,06 x 10-^ x Mv0,65. Viskositeten eller molekylvægten bør alment vælges, så den er tilstrækkelig høj til opnåelse af et adskillende lag, der er di-20 mentionelt stabilt, og ikke så høj, at fremstilling af det adskillende lag bliver unødvendigt besværligt, til opnåelse af en funktionel og farmaceutisk elegant dosisenhed.

Tykkelsen af det adskillende lag kan varieres 25 efter ønske. Man har imidlertid fundet, at et overtrækkende lag med en tykkelse (efter fjernelse af opløsningsmiddel) på 30-500 μ er egnet, idet en tykkelse på 50-250 μ foretrækkes. Man har fundet, at et adskillende lag med en tykkelse på ca. 100 μ fremstillet 30 af en polyisobutylen med en viskositet eller molekylvægt som hos Oppanol® B80 fungerer godt, hvis østrogenet i polymerlaget er 17-8-østradiol eller ethinyl-østradiol.

Det adskillende lag skal have en tilstrækkelig 35 tykkelse til at minimisere eventuelle vandringer, især under langvarig lagring ved forhøjet temperatur såsom DK 171138 B1 18 o o ved 37 C eller ved 45 C eller endnu højere. Det adskillende lag skal også fremstilles af et passende materiale og med en passende tykkelse, så overføringshastigheden for østrogen bliver passende nedsat i det klæbende 5 polymerlag til opnåelse af en god afgivelseshastighed.

Man har fundet, at en polymeropløsning af det adskillende lag kan fremstilles ved at opløse 5-20 dele, foretrukket ca. 10 dele, af en egnet polyisobuty-len såsom Oppanol® B80 polyisobutylen i et passende op-10 løsningsmiddel såsom en blanding af cyclohexan, hexan og heptan (f.eks. en 1:1:1 blanding). Blandingen holdes under blid omrøring under anvendelse af en passende omrøringsindretning.

Når opløsningen i det væsentlige er fuldstændig, 15 og der er opnået en klar polyisobutylenopløsning, kan man benytte denne opløsning til overtræk på en film med lav klæbeevne såsom en polyesterfilm med en fluorpoly-merovertrukket overflade, f.eks. materialet solgt af 3M Company under betegnelsen Scotchpak® 1022. Man kan 20 benytte en R.D. trådløs overtrækkende stang (såsom en nr. 12) eller en laboratorieovertrækker af type LTSV fra Werner Mathis. Det opnåede overtræk tørres, og man gentager overtrækningen efter behov til opnåelse af lag med den ønskede tykkelse såsom 100 μ. Det således dan-25 nede adskillende lag kan indføres i dosisenheden ved laminering på polymerlaget. Alternativt kan man anbringe det adskillende lag på overfladen af det øvre klæbende lag, før dette ved laminering samles til overfladen af det lavere klæbende polymerlag, der indeholder 30 østrogen. Det færdige mangelagede klæbende polymerlaminat kan derefter udskæres til skiver med ønskede former og størrelser. Skiverne af klæbende polymerlag bør sædvanligvis ikke være større end ca. 100 cm2 i areal, sædvanligvis 5-100 cm2, foretrukket 8-80 cm2 og især Λ 35 10-60 cm . Formen af lagskiven kan variere, en sådan kan være cirkulær, kvadratisk, rektangulær eller have DK 171138 B1 19 en anden ønsket form.

Nu udskæres dosisenhederne. Støttelaget kan efter ønske foldes rundt om siderne af dosisenheden, deriblandt polymerlaget, hvis man ønsker en sådan 5 beskyttelse. Man kan også anbringe et aftageligt lag over overfladen af dosisenheden til beskyttelse af dosisenheden. Derefter anbringer man de opnåede klæbende hormonpolymerdosisenhedsformer i passende indpakninger til lagring, indtil de kan anvendes ved transdermal 10 behandling.

De følgende eksempler skal illustrere opfindelsen.

Eksempel 1 15

Man blander i en beholder 1 del østradiol og 7,5 dele progesteron med 25 dele n-decylalkohol til opnåelse af en homogen dispersion. Til denne dispersion sætter man 66,5 dele klæbende polyacrylatpolymer 20 (Duro-Tak 80-1054 fra National Starch and Chemical Co., et klæbende poly(2-ethylhexylacrylat) indeholdende 3-6% vinylacetat) og roterer beholderen forsigtigt til opnåelse af en homogen blanding. Denne blanding overtrækkes derefter på et stykke Scotchpak® 1109 (3M Company) 25 støttelaminat under anvendelse af en overtrækningsmaskine (Werner Mathis, Laboratory Coating Device, type LTSV). Tykkelsen af overtrækket sættes præcist til 200 μ ved hjælp af mikrometrene på overtræksmaskinen.

0

Overtrækket tørres nu ved 50 C i 45 minutter i tørreren 30 (Werner Mathis, type LTF). Man lader det opnåede overtræk afkøle og laminerer det derefter på den lavtklæ-bende side af en aftagelig hinde (Scotchpak® 1022, 3M Co.) under anvendelse af en lamineringsanordning, der sidder på overtræksmaskinen. Det således opnåede pro-35 dukt skæres i dosisenheder af passende størrelse under anvendelse af en skabelonskærer. Man fandt, at dosisen- DK 171138 B1 20 heder fremstillet på denne måde gav in vitro gennemtrængningshastigheder over hud fra menneskelig for østradiol og progesteron på henholdsvis 0,73 ± 0,244 og 2,75 ± 0,228 pg/cm2/time. Til sammenligning var gennem-5 trængningshastighederne in vitro over hud fra menneskelig for østradiol afgivet af handelsvaren Estraderm® TTS-50 dosisenhed 0,29 ± 0,061 pg/cm2/time. Således vil, ved en størrelse på 10 cm2 (størrelsen af Estraderm® TTS-50) den udviklede transdermale dosisen-10 hed være i stand til at afgive en kombination af progesteron og østradiol med daglige hastigheder på henholdsvis 660 ± 54,7 og 175,2 ± 41,8 yg i løbet af en uge, hvorimod dosisenheden Estraderm® TTS-50 kun kan afgive østradiol med en daglig hastighed på 69,6 ± 14,6 15 pg i 3-4 dage.

De transdermale dosisenheder ifølge opfindelsen blev vurderet, idet man benyttede en hudprøve fra en hårløs mus eller fra et menneskelig og fulgte fremgangsmåden beskrevet af Y.W. Chien, K. Valia og M.B.

20 Doshi i Drug Develop. & Ind. Pharm., 11(7) 1195-1212 (1985).

Eksempel 2 25 I en beholder blandes 1 del ethinyløstradiol og 0,5 dele levonorgestrel med 25 dele n-decylalkohol til opnåelse af en homogen dispersion. Til denne dispersion sættes 73,5 dele klæbende polyacrylatpolymer (Duro-Tak 80-1054 fra National Starch and Chemical Co.) og behol-30 deren roteres forsigtig til opnåelse af en homogen blanding. Denne blanding overtrækkes derefter på et stykke Scotchpak® 1109 (3M Company) støttelaminat under anvendelse af en overtræksmaskine (Werner Mathis, Laboratory Coating Device, type LTSV). Tykkelsen af 35 overtrækket indstilles nøjagtigt til 200 m ved hjælp af mikrometrene på overtræksmaskinen. Nu tørres overtræk- DK 171138 B1 21 ket ved 50°C i 45 minutter i tørreren (Werner Mathis, Laboratory Dryer, type LTF). Man lader det opnåede overtræk køle og laminerer det derefter til den lavt-klæbende side af en aftagelig hinde (Scotch Pak 1022, 5 3M CO.) under anvendelse af et lamineringsudstyr på overtræksmaskinen. Det således opnåede produkt skæres i dosisenheder med passende størrelse under anvendelse af en skabelonskærer. Man fandt, at dosisenheder fremstillet ved denne fremgangsmåde gav in vitro gennemtræng-10 ningshastigheder over hud fra menneskelig for ethiny-løstradiol og levonorgestrel på holholdsvis 0,64 ± 0,124 og 0,15 ± 0,034 yg/cm2/time. Til sammenligning var in vitro gennemtrængningshastigheder over hud fra menneskelig for østradiol fra den i handelen tilgænge-15 lige dosisenhed Estraderm® TTS-50 0,29 ± 0,061 yg/cm2/time. Således vil, ved en størrelse på 10 cm2 (størrelsen af Estraderm® TTS-50) den udviklede trans-dermale dosisenhed være i stand til at afgive en kombination af levonorgestrel og ethinyløstradiol med dagli-20 ge hastigheder på henholdsvis 36,0 ± 8,16 og 153,6 ± 29,76 yg i en uge, hvorimod Estraderm® TTS-50 dosisenheden kun kan afgive østradiol med en daglig hastighed på 69,6 ± 15,6 yg i 3-4 dage.

Dosisenhederne fremstillet ved fremgangsmåden 25 ifølge eksempel 2 kan have tre lag udover støttelaget og det aftagelige lag. Disse lag vil i denne forbindelse nogen gange blive betegnet på følgende måde: 1 DK 171138 B1 22 /-------

Aftageligt lag 1 “ Klæbende lag med forstærkende middel 5 ------- 2 - Adskillende lag 3 “ Klæbende lag med østradiol

Støttelag \------- 10 1 - Øvre lag eller klæbende lag med forstærker; 2 -Midterste lag eller adskillende lag; 3 - Lavere eller klæbende lag med østradiol.

I det følgende følger data for dosisenheder fremstillet alment under anvendelse af fremgangsmåden 15 fra eksempel 2: DK 171138 B1 23

Tabel 1: Virkning af tykkelsen af det adskillende lag på gennemtrængningshastigheden for østradiol _over hud fra menneskelig_ 5 Tykkelse Gennemtrængningshastighed for østradiol over (y) hud fra menneskelig (yq/cm2/time t S.D. N=3)

Type polymer i østradiolreservoir _Silicone_Polyacrylat 0 0,29 (0,060) 1,08 (0,301) 10 50 0,17 (0,032) 0,51 (0,057) 100 0,15 (0,027) 0,34 (0,026) 200 0,14 (0,021) 0,30 (0,022) 300 0,14 (0,007) 0,27 (0,093) 400 0,10 (0,015) 0,23 (0,013) 15 500_0,09 (0,013)_1,08 (0,301)

Estraderm® TTS-50_0,45 (0,021)_

Noter: 20 1. Man benyttede hud fra en 65 år gammel død hvid mand.

2. Varigheden af eksperimentet var 140 timer, og man udtog 10 prøver.

3. Det adskillende lag er fremstillet af Oppanol® B80. 1 DK 171138 B1 24

Tabel 2: Virkning af kædelængden af alifatiske alkoholer på gennemtrængningshastigheden for _østradiol over hud fra menneskelig_ 5 ni CH3 (CH2)nCH2OH Gennemtrængningshastighed over hud for østradiol (yg/cm2/time ______± S.D. N= 3 )_ 2 0,19 (0,031) 4 0,21 (0,022) 10 6 0,46 (0,059) 8 0,51 (0,057) 10 0,29 (0,049) _12_0,17 (0,024)_ 15 Estraderm® TTS-50_0,41 (0,044)_

Noter: 1. Man benyttede hud fra en 65 år gammel død hvid mand.

2. Varigheden af eksperimentet var 122 timer, hvor man 20 udtog 10 prøver.

DK 171138 B1 25

Tabel 3: Virkning af påfyldningsdosis for østradiol i reservoirpolymeren på gennemtrængningshastigheden for østradiol over hud fra menne- 5 _skelig_ Påfyldningsdosis Gennemtrængningshastighed over (vægt%) for hud fra menneskelig (pg/cm^/ti- østradiol_me ± S .D. N=3 )_ 0,10 0,04 (0,009) 10 0,25 0,09 (0,011) 0,50 0,16 (0,029) 1.00 0,21 (0,024) 1,50 0,42 (0,049) 2.00 0,51 (0,057) 15 2,50_0,50 (0,074)_

Estraderm® TTS-50_0,42 (0,046)_

Noter: 20 1. Man benyttede hud fra en 65 år gammel død hvid mand.

2. Varigheden af eksperimentet var 120 timer, hvor man udtog 10 prøver. 1 DK 171138 Bl 26

Tabel 4: Virkning af tykkelsen af det øvre klæbende lag med indhold af forstærker på gennemtrængningshastigheden for østradiol over hud 5 _fra menneskelig_

Tykkelse (μ) af Gennemtrængningshastigheden det øvre lag over hud fra menneskelig _(uq/cm2/time ± S.D. N=3) 100 0,21 (0,043) 10 200 0,40 (0,081) 300 0,52 (0,123) 400 0,51 (0,057) 500 0,42 (0,049) 600 0,31 (0,062) 15 700_0,26 (0,044)_

Estraderm® TTS-50_0,45 (0,021)_

Noter: 20 1. Man benyttede hud fra en 65 år gammel død hvid mand.

2. Varigheden af eksperimentet var 96 timer, hvorunder man udtog 10 prøver.

DK 171138 B1 27

Tabel 5: Virkning af koncentration af n-decylalkohol i det øvre klæbende lag på gennemtrængnings-hastigheden for østradiol over hud fra men- 5 _neskelig_

Koncentration Gennemtrængningshastigheden (vægt%) af over hud fra menneskelig n-decylalkohol_(yq/cm2/tlme ± S.D. N=3)_ 0 0,03 (0,006) 10 10 0,10 (0,011) 15 0,25 (0,071) 20 0,52 (0,074) 25 0,69 (0,089) 30_0,89 (0,214)_ 15

Estraderm® TTS-50_0,45 (0,021)_

Noter: 1. Man benyttede hud fra en 65 år gammel død hvid mand.

20 2. Varigheden af eksperimentet var 96 timer, hvor man udtog 10 prøver.

Eksempel 3 25 Man dispergerer 2 dele østradiolkrystaller i 98 dele klæbende polyacrylatopløsning (Duro-Tak 80-1054, National Starch and Chemical Co., indeholder 36% W/W faststof) i en lufttæt beholder. Beholderen bringes til at rotere med 10 o/m ved stuetemperatur i 10 minutter 30 til opnåelse af en blid sammenblanding af østradiol med den klæbende opløsning. I dette trin opnår man en homogen dispersion af østradiol og klæbemiddel. Denne østradiol/klæbemiddeldispersion overtrækkes derefter på en medikamentuigennemtrængelig støttesammensætning 35 (Scotchpak® 1109, 3M Co.), der er anbragt på overtræksrammen i en laboratorieovertrækker (tørrer) (Werner Mat- DK 171138 B1 28 his Laboratory Coater Type LTSV med Laboratory Dryer LTF). Tykkelsen af dette overtræk kontrolleres præcist til 400 μ ved hjælp af de mikrometre, der findes i overtrækssektionen på denne overtrækker (tørreenhed).

0 5 Overtrækket tørres ved 50 C i 10 minutter i tørreren, der er forsynet med en fin kontrol for temperatur og tid. Det således dannede mellemprodukt (1) er det lavere reservoirlag, belastet med østradiol som vist i figur l.

10 Man opløser ti dele polyisobutylenpolymer (Oppa- nol® B80, BASF Co.) i 90 dele af et opløsningsmiddelsystem til opnåelse af en klar polymeropløsning. Dette opløsningsmiddelsystem indeholder en 1:1:1 blanding af cyclohexan, n-hexan og n-heptan. Nu overtrækker man 15 denne polyisobutylenpolymeropløsning på den lavtklæben-de side af en aftagelig hinde (Scotchpak® 1022, 3M Co.), der er anbragt på overtræks rammen i den samme laboratorieovertræks/tørreenhed, der er beskrevet i ovenstående afsnit. Tykkelsen af overtrækket kontrol-20 leres præcist til 50 μ ved hjælp af mikrometrene, der findes i overtræksafdelingen på overtræks/tørreenheden. Dette overtræk tørres ved 50°C i 5 minutter i LTF tørreren til opnåelse af mellemproduktet (2), der indeholder det permeabilitetsregulerende adskillende lag, der 25 er en deling i systemet, som vist på diagrammet i eksempel 2.

Mellemproduktet (2) fjernes nu fra overtrækningsrammen og lamineres på det østradiolbelastede reservoirlag i mellemprodukt (1), idet man benytter lami-30 neringsudstyr, der findes ved overtræksafsnittet på LTSV coateren. Efter lamineringen aftager man det aftagelige lag i mellemprodukt (2), hvilket tillader, at polyisobutylenpolymerovertrækket i mellemprodukt (2) kan overføres til det østradiolbelastede reservoirlag i 35 mellemprodukt (1). Denne kombinerede struktur benævnes herefter mellemprodukt (3).

DK 171138 B1 29

Man blander 20 dele n-decylalkohol med 80 dele af en polyacrylatklæbende opløsning (Duro Tak 80-1054, National Starch and Chemical Co., indeholdende 36% W/W faststof) i en lufttæt beholder. Beholderen roteres 5 blidt med 10 o/m på en roteringsanordning i 10 minutter ved stuetemperatur, indtil der er opnået en homogen opløsning. Man overtrækker derefter til en tykkelse på 400 μ på polyisobutylenovertrækslaget på mellemprodukt (3) under anvendelse af den samme LTSV coater, der er 10 beskrevet ovenfor. Overtrækket tørres i LTF ovnen ved o 50 C i 30 minutter til opnåelse af mellemprodukt (4).

Som afslutning af fremstilling af dette tre-lags transdermale østradiolindgivelsessystem laminerer man et stykke aftagelig hinde (Scotchpak® 1022, 3M Co.) un-15 der anvendelse af lamineringsudstyret på LTSV coateren på mellemprodukt (4), idet den lavtklæbende frigivelsesoverflade vender mod den overtrukne overflade af mellemprodukt (4). Det herved dannede produkt kaldes nu mellemprodukt (5).

20 Mellemprodukt (5) kan skæres i transdermale do sisenheder af bestemt størrelse og form under anvendelse af en skabelonskærer af rustfrit stål. Slutproduktet ved denne fabrikationsproces (Rutgers' trelags transdermale østradiolindgivelsessystem) har en mangelags-25 struktur som vist på figur 1.

Man undersøgte dosisenheder for dette trelags transdermale østradiolindgivelsessystem in vitro under anvendelse af det kommercielt tilgængelige produkt Estraderm® TTS-50 (Ciba Geigy) som kontrol. Som vist i 30 figur 7 giver Rutgers' trelags transdermale østradiolindgivelsessystem en lille smule højere indgivelseshastigheder over hud fra menneskelig for østradiol end Estraderm® TTS-50 (0,51 ± 0,057 imod 0,45 ± 0,021 yg/cm2/time, N=3). Man fandt, at denne stabile gennem-35 trængningshastighed for østradiol afgivet fra Rutgers system varede i så lang tid som 140 timer, hvilket til- DK 171138 B1 30 lader, at systemet kan benyttes som et transdermalt østradiol indgivelsessystem til anvendelse 1 gang om ugen.

Claims (11)

1. Transdermal dosisenhed til behandling af 5 postmenopausesyndrom, omfattende et klæbende polymerlag i kontakt med et støttelag, der i det væsentlige er uigennemtrængeligt for et effektivt østrogen og for andre komponenter, kendetegnet ved, at det klæbende polymerlag omfatter en klæbende, bioforligelig og med 10 østrogen forligelig polymer, i hvilken er mikrodisper-geret en eller flere effektive daglige dosismængder af et østrogen.

2. Transdermal dosisenhed ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den klæbende polymer er en 15 klæbende siliconepolymer, polyisobutylenpolymer eller acrylisk polymer, foretrukket en klæbende acrylisk polymer, mere foretrukket en klæbende 2-ethylhexylacry-lisk polymer og især en 2-ethylhexylacrylat/vinylace-tat klæbende polymer, i hvilken andelen af vinylacetat 20 er 3-6%.

3. Transdermal dosisenhed ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der i det klæbende polymerlag er mikrodispergeret et eller flere midler til forstærkning af transdermal absorption, på vægtbasis overvejen- 25 de i form af mikroreservoirer med diametre i området 1-150 μ, fortrinsvis 2-100 μ, idet disse absorptionsforstærkende midler er valgt blandt bioforligelige forbindelser med mindst seks carbonatomer, som er i stand til at danne mikroreservoirer under mikrodispergering 30 med den klæbende polymer og østrogenet.

4. Transdermal dosisenhed ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den i tæt kontakt med det klæbende polymerlag, der indeholder østrogen, har et yderligere klæbende polymerlag fremstillet af en klæbende 35 polymer, der i det væsentlige er fri for østrogen.

5. Transdermal dosisenhed ifølge krav 4, k e n - DK 171138 B1 32 detegnet ved, at en effektiv mængde af et forstærkende middel for transdermal absorption er disper-geret i det yderligere klæbende polymerlag.

6. Transdermal dosisenhed ifølge krav 4, k e n -5 detegnet ved, at det klæbende polymerlag med indhold af østrogen og det yderligere klæbende polymerlag er adskilt af et bioforligeligt adskillende lag af en klæbende polymer, der er fri for eller i det væsentlige er fri for østrogen, progestin og forstærkende 10 midler, fortrinsvis med tilstrækkelig høj viskositet eller molekylvægt til opnåelse af et dimensionelt stabilt adskillende lag og en væsentlig reduktion i gennemtrængningshastigheden for østrogenkomponenten.

7. Transdermal dosisenhed ifølge krav 6, k e n -15detegnet ved, at det adskillende lag er fremstillet ud fra et polyisobutylenklæbemiddel.

8. Transdermal dosisenhed ifølge krav l, 2 eller 6, kendetegnet ved, at østrogenet er ethi-nyløstradiol,l7-p-østradiol eller kombinationer deraf.

9. Transdermal dosisenhed ifølge krav 1, 2 eller 6, kendetegnet ved, at dosisenheden indeholder en effektiv mængde af bioacceptable progestogener og/eller progestiner og/eller bioomdannelige derivater deraf, der kan absorberes transdermalt.

10. Transdermal dosisenhed ifølge krav 8 eller 9, kendetegnet ved, at den har en effektiv mængde l7-8-østradiol og en effektiv mængde progeste-ron.

11. Transdermal dosisenhed ifølge krav 3 eller 30 5, kendetegnet ved, at det forstærkende middel for transdermal absorption er n-decylalkohol.