NO880356L - Doseringsenhet for absorpsjon av oestradiol og andre oestrogene stereoider gjennom huden, samt fremgangsmaate til administrering av stereoidene. - Google Patents
Doseringsenhet for absorpsjon av oestradiol og andre oestrogene stereoider gjennom huden, samt fremgangsmaate til administrering av stereoidene.Info
- Publication number
- NO880356L NO880356L NO880356A NO880356A NO880356L NO 880356 L NO880356 L NO 880356L NO 880356 A NO880356 A NO 880356A NO 880356 A NO880356 A NO 880356A NO 880356 L NO880356 L NO 880356L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- estradiol
- pharmaceutical
- dosage unit
- transdermal
- beta
- Prior art date
Links
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 title claims description 68
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 title claims description 41
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 100
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 68
- -1 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 46
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 35
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 34
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 34
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 17
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 13
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 claims description 11
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 11
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 9
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 claims 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 73
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 17
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 10
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 10
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 9
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 8
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 8
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 239000000306 component Substances 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- MJCGSKDRHVUFFD-PSKDZAHRSA-N 5-[(8R,9S,13S,14S)-3,17-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical compound [C@@H]12CCC(O)([C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3)CCCCC(=O)O MJCGSKDRHVUFFD-PSKDZAHRSA-N 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 4
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 4
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 4
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQHQLBARMFAKSV-AANPDWTMSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-3-acetyloxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(OC(C)=O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VQHQLBARMFAKSV-AANPDWTMSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QAHOQNJVHDHYRN-SLHNCBLASA-N beta-Estradiol 17-acetate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QAHOQNJVHDHYRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229940012028 ethynodiol diacetate Drugs 0.000 description 3
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 3
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 3
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 3
- XZZXKVYTWCYOQX-UHFFFAOYSA-J octanoate;tin(4+) Chemical compound [Sn+4].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O XZZXKVYTWCYOQX-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 216978-79-9 Chemical compound C1CC(C)(C)C2=CC(C=O)=CC3=C2N1CCC3(C)C FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N estradiol acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC(=O)C)=CC=C3[C@H]21 FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- RFWTZQAOOLFXAY-BZDYCCQFSA-N estradiol enanthate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 RFWTZQAOOLFXAY-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229920002529 medical grade silicone Polymers 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- DPBVJRXPSXTHOL-UHFFFAOYSA-N propyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC DPBVJRXPSXTHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJWAAUYNWGQAU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylprop-2-enoyloxy)butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCOC(=O)C(C)=C XOJWAAUYNWGQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWGFJBTMHEZME-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enoyloxybutyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCCCOC(=O)C=C JHWGFJBTMHEZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004709 Chlorinated polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- JQIYNMYZKRGDFK-RUFWAXPRSA-N Estradiol dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(OC(=O)CC)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 JQIYNMYZKRGDFK-RUFWAXPRSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920005830 Polyurethane Foam Polymers 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKRPWIIYQTPQF-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane trimethacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC(CC)(COC(=O)C(C)=C)COC(=O)C(C)=C OKKRPWIIYQTPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002433 Vinyl chloride-vinyl acetate copolymer Polymers 0.000 description 1
- YYFQNZXJGOTFRX-UFJNTFMUSA-N [(8R,9S,13S,14S)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] decanoate Chemical compound C(=O)(CCCCCCCCC)OC1CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 YYFQNZXJGOTFRX-UFJNTFMUSA-N 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- AAGOOGMSOHOVSE-BZDYCCQFSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)C1=CC=CC=C1 AAGOOGMSOHOVSE-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- XRKFWLKYSYKIKT-KOVVAJLHSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCC)[C@@]1(C)CC2 XRKFWLKYSYKIKT-KOVVAJLHSA-N 0.000 description 1
- PQCRZWCSVWBYSC-AGRFSFNASA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PQCRZWCSVWBYSC-AGRFSFNASA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- GYGAZRPDUOHMAF-UHFFFAOYSA-N acetic acid elaidylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(C)=O GYGAZRPDUOHMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical class 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940051879 analgesics and antipyretics salicylic acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPOLOEWJWXZUSP-WAYWQWQTSA-N bis(prop-2-enyl) (z)-but-2-enedioate Chemical compound C=CCOC(=O)\C=C/C(=O)OCC=C ZPOLOEWJWXZUSP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920005558 epichlorohydrin rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNCBAEHAEKNSPZ-UHFFFAOYSA-N n-methylpentadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCNC CNCBAEHAEKNSPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- GYGAZRPDUOHMAF-KHPPLWFESA-N oleyl acetate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(C)=O GYGAZRPDUOHMAF-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008342 pharmaceutical dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 239000011496 polyurethane foam Substances 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 201000000484 premenstrual tension Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC=C FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl prop-2-enoate Chemical compound C=CCOC(=O)C=C QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000807 solvent casting Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N tetrapropyl silicate Chemical compound CCCO[Si](OCCC)(OCCC)OCCC ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 239000012974 tin catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny hudabsorberende doseringsenhet omfattende et underlag, et tilstøtende lag av fast polymermasse hvor det er mikrodispergert østradiol eller andre steroide farmasøytika som har østrogenisk aktivitet, og et biologisk forenlig klebemiddel som anvendes til å klebe doseringsenheten til huden på det vesen som har fått administrert det nevnte østradiol eller et annet steriod farmasøytika, og inn-rettet til å muliggjøre at østradiolet eller andre steroide farmasøytika absorberes gjennom huden. Oppfinnelsen vedrører også en forbedret terapi for å opprettholde konsentrasjonen av østradiol eller andre østrogen-steroider.
Kjent teknikk
Det har vist seg at enkelte farmasøytika absorberes til en viss grad gjennom huden. Dette omtales som transdermal absorpsjon av farmasøytika. En metode til å utføre transdermal absorpsjon har vært å fordele farmasøytikaet inne i en polymerisk plate eller i en kapsel med et gel som så bringes i kontakt med et hudområde på det vesen som skal behandles med legemiddelet. Salver eller lotion inneholdende det ønskede farmasøytika, har også
blitt påført på et hudområde på det vesen som skal behandles. Under en slik behandling oppstår det imidlertid problemer siden både absorpsjonens hastighet og varighet gjennom huden er vanske-lig å kontrollere, eller så kan hastigheten for enkelte doser-ingsformer være for lav, særlig fra doseringsenheter i form av farmasøytikaholdige plater, gelkapsler eller puter. Det har vist seg at den transdermale absorpsjonshasighet for enkelte legemidler kan økes ved å anvende absorpsjonsfremmende forbindelser
(også omtalt som hudpermeasjonsforsterkere) sammen med farma-søyt ikaet som skal absorberes, under sammensetningen av den polymere plate eller den farmasøytikaholdige gel.
Det er ønskelig å forbedre doseringsenhetenes utforming eller utformingen av de anvendte midler for å absorbere farma-søytika gjennom huden, særlig i lys av hvilken betydning disse midler har under administrering av farmasøytika. Den ønskede absorsjon av farmasøytika gjennom huden vil føre til at en unngår mage- og tarmuforenlighet med farmasøytikaet og en uønsket ned-brytelse av farmasøytikaet ved metabolisme i mage- og tarmkanal-ene og ved en første gjennomgangs (first pass) hepatisk metabolisme. Absorbsjonen gjennom huden minimaliserer variasjonene fra pasient til pasient og for den enkelte pasient hva angår slik uforenlighet og metabolisme. Ved absorpsjon gjennom huden blir det mulig å få en mere konstant farmasøytisk konsentrasjon i kroppen og å oppnå en større farmasøytisk virkning. Det er mulig å redusere den effektive doseringsfrekvens ved en passende absorpsjon gjennom huden. Transdermal administrering gir de fleste av fordelene ved intravenøs dosering uten at det er nød-vendig med innleggelse og det medfølgende ubehag og besvær.
Hva angår de enkelte farmasøytika som den foreliggende oppfinnelse vedrører, kan østrogen-steroidet østradiol illustrere et farmasøytika hvor det skjer et stort tap ved oralt administrert østrogen under den første passering gjennom leveren, siden det nesten-fullstendig metaboliseres. Følgelig kan ikke de normale østradiol-nivåer erstattes på betryggende måte ved oral administrering. Det har vist seg at ved administrering gjennom huden kan det, med kun en brøkdel av den mengde som trengs til oral-dosering, oppnås tilstrekkelige nivåer av østradiol som kroppen av én eller flere grunner ikke produserer naturlig, for derved å oppnå tilstrekkelige nivåer i kvinner for å hindre kroppstil-stander og symptomer som skyldes slike utilstrekkelige konsentra-sjonernivåer. Videre reduseres f.eks. de uønskede østradiolmeta-bolitter som dannes ved første passering av hepatisk metabolisme, sterkt når østradiol administreres gjennom huden. En ytterligere fordel ved transdermal administrering er at det oppnås jevnere konsentrasjonsnivåer av østradiol og andre østrogen-steroider.
Behovet for en erstatningsterapi for østradiol skyldes at menstruasjonen opphører (stans i eggstokkfunksjonene), eggstokk-betennelse (tap av ett eller begge ovarier ved kirurgiske inn-grep) eller ved svikt i slimavsondringen. Erstatningsterapien for østrogen representerer et viktig behov. I tillegg til behovet for å dempe overgangsalder-symptomer som skyldes mangelen på østrogen-steroider, bidrar også en slik østrogen-erstatnings-terapi i forbindelse med osteoporose (tap av benvev) og aterosklerose. Det er tydelige et behov for forbedringer i midler og metoder for østrogensteroid-terapi. Selv om det har vist seg at østradiol selv eller østradiol i form av enkelte derivater såsom mono-eller diestere (f.eks. acetatestere) kan absorberes gjennom huden, er det ønskelig å utvikle forbedrede absorpsjonsdoserings-enheter for transdermale østradioler og andre østrogen-steroider samt fremgangsmåter for administrering gjennom huden. Dette vil medføre en rekke fordeler.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret transdermal farmasøytikaholdig doseringsenhet omfattende: a) et underlagsjikt som stort sett er ugjennomtrengelig overfor det farmasøytika som skal avleveres gjennom huden, b) et platesjikt av polymermasse som er i kontakt med nevnte underlagsjikt og hvor det er mikrodispergert en mengde østradiol eller andre østrogen-steroider med evne til transdermal absorpsjon eller farmakologisk akseptable derivater derav som kan absorberes gjennom huden, idet platesjiktet frembringer en doseringsmengde av det farmasøytika som skal avleveres gjennom huden, og c) et klebende middel som hefter doseringsenheten i intim kontakt med huden på det vesen som skal behandles, slik at farma-søyt ikaet kan absorberes gjennom huden.
Underlagsjiktet kan fremstilles fra materialer som stort sett er ugjennomtrengelige i forhold til farmasøytikaet i den transdermale doseringsenhet. Det kan fremstilles av polymerer såsom polyetylen, polypropylen, polyvinylklorid, polyestere såsom poly(etylenftalat), og i form av folier såsom laminater av polymerfilmer med metalliske folier såsom aluminiumfolie.
Platesjiktet av polymermassen fremstilles hensiktsmessig fra biologisk akseptable lipofile polymerer. Platesjiktet av polymermasse hvor farmasøytikaet er fordelt kan hensiktsmessig fremstilles av en silikonpolymer av medisinsk kvalitet såsom en polydimetylsiloksanpolymer. Silikonpolymeren kan også være en blokk eller podet (graft) eller av en annen type kopolymer. Farmasøytikaet dispergeres på hensiktsmessig måte i silikonpolymeren idet det til blandingen passende tilsettes et herdemiddel. Polymer-farmasøytika-blandingen formes deretter til et sjikt med passende tykkelse og egnet overflateareal og herdes dersom det er nødvendig. Massesjiktet klebes deretter på underlagsjiktet. Andre egnede polymerer som kan anvendes under formuleringen av platesjiktets polymermasse, er elastomerer og termoplaster. Det må tas hensyn til at den utvalgte polymer er forenlig med legemiddelet, at legemiddelet kan utløses for absorpsjon gjennom huden, og at det er fri for eller tilstrekkelig fri for biologisk uakseptable komponenter.
Et egnet derivat av østradiol eller andre østrogen-steroider som anvendes under formulering av platesjiktets polymermasse, er hensiktsmessig en ester som er biologisk forenlig og effektivt kan absorberes gjennom huden. Det foretrekkes også vanligvis at slike estere er biokonvertible med komponenter i huden eller i andre legemsdeler såsom hydrolytiske enzymer (f.eks. estarase) til østradiol eller andre foretrukne østrogen-steroider. Dersom derivatet er en ester, kan derivatet være en mono- eller di-ester dersom det østrogene steroid har to esteri-fiserbare grupper. I tilfelle med østradiol, har dette hydroksygrupper på 3- og 17- stillingene og derfor kan 3-mono og 17-mono så vel som 3,17-diestere fremstilles ved velkjente forestringsm-etoder. Noen esterderivater absorberes lettere enn basisk østradiol eller andre østrogen-steroider som er den basiske forbindelsen. Under utvelgelse av esterderivatene foretrekkes det vanligvis at esterderivatet absorberes mere effektivt enn den basiske forbindelsen og effektivt biokonverteres til østradiol eller andre anvendte basiske østrogensteroider etter absorp-sjonen. Valerianat- mono- og diestere av østradiol anses for tiden å være de foretrukne estere. Under formuleringen av det polymere platesjiktet foretrekkes det av og til å anvende to eller flere legemidler, såsom en østradiolester, f.eks.
østradiol-valerianat, kombinert med en mengde østradiol. Et østrogen-steroid i form av den basiske forbindelsen eller derivatet av denne såsom en biokonvertibel ester, eller kombinasjoner av disse, kan kombineres med et annet steroid som har en annen virkning, såsom et progestin, i en passende mengde for å frembringe den hensiktsmessige østrogen-terapi.
Til slutt sammensettes doseringsenhetens klebeinnretning med de andre sjiktbestanddeler slik at det formes en doseringsenhet. Den foretrukne klebeanordning kan variere avhengig av mange faktorer omfattende økonomiske faktorer såsom hvilket produk-sjonsutstyr som er lettest tilgjengelig, og hvor rask absorpsjon som foretrekkes, eller andre faktorer. F.eks. kan det klebende sjikt påføres direkte på platesjiktets polymermasse. En forbindelse som øker hudgjennomtrengningen kan blandes omhyggelig med den klebende polymer som egner seg for klebing til det hudområde hvor doseringsenhetens hudgjennomtrengelige masse skal påføres. Det klebende sjikt av polymer-middel til å fremme polymergjennom-trengningen kan påføres platesjiktets polymermasse ved sprøyting eller ved løsningsmiddelstøpning eller laminering. Dersom det anvendes forbindelse som fremmer hudgjennomtrengningen, kan konsentrasjonen av denne reduseres i klebemiddelsjikt-delen, dersom det fører til en svakere vedheft fra det klebende sjikt, ved separat påføring av det klebende sjikt til overflatepartiet hvorved den klebende blanding har en lavere konsentrasjon av forbindelsen som fremmer hudgjennomtrengningen. Det klebende sjikt har fortrinnsvis en liten tykkelse i mikrostørrelse, hensiktsmessig en tykkelse på 10-200 (im, fortrinnsvis 20-180 um og fortrinnsvis en tykkelse på 30-150 um. En effektiv mengde av en forbindelse for å fremme hudgjennomtrengningen, kan også innblandes i det legemiddelholdige platesjikt. Klebeanordningen kan også om ønskelig ha form av en ring klebet til underlagsjiktet som forløper utenfor platesjiktets omkrets. Når det anvendes en slik konsentrisk ring-formig klebeanordning, holdes den eksponerte flate av det legemiddelholdige platesjikt i intim kontakt med huden på det vesen som behandles.
Absorbsjonshastigheten til den transdermale farmasøytiske absorpsjons-doseringsenhet ifølge oppfinnelsen kan økes slik at det oppnås en forøkelsesfaktor på minst 1,2, fortrinnsvis minst 1,3 og mer foretrukket minst ca. 1,5. Forøkelsesfaktoren defi- neres som forholdet mellom en normalisert gjennomtrengningshastighet (i mg/cm<2>/time) for en doseringsenhet inkludert et middel for å fremme hudgjennomtrengningen ifølge oppfinnelsen, og den normaliserte gjennomtrengningshastighet for en tilsvarende doseringsenhet uten dette middel.
Oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte for å administrere det nevnte legemiddel gjennom huden ved å utforme en farmasøytikaholdig doseringsenhet av en polymermasseplate som omfatter en platesjikt-polymermasse hvor den farmasøytiske dose er dispergert, og hvor det til platemassen klebes et underlagsjikt, ved å sammenarbeide doseringsenheten med et klebemiddel for å holde doseringsenheten i intim kontakt med huden på det vesen som behandles slik at farmasøytikaet kan absorberes gjennom huden, og ved å påføre doseringsenheten ved hjelp av et klebemiddel til huden på det vesen som skal behandles slik at farma-søytikaet administreres gjennom huden på vesenet slik at det oppnås systemiske effekter.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen og den foretrukne utførelse
Underlagsjiktet kan fremstilles av vilkårlig egnet materiale som ikke kan gjennomtrenges av legemiddelet i polymermasse-sjiktet. Underlagsjiktet tjener som et beskyttelsesovertrekk for massesjiktet og utøver også en understøttelsesfunksjon. Under-laget kan utformes slik at det stort sett har samme sjikttykkelse som den farmasøytikaholdige masses platesjikt eller så kan det ha større dimensjoner slik at det kan forløper utenfor sidene på massens platesjikt eller overlapper siden eller sidene til det 1-egemiddelholdige platesjikt, og det kan således rage utad på en slik måte at utstrekningen av underlagsjiktets overflate kan danne basis for et klebemiddel. Klebemiddelet holder doseringsenheten i nær kontakt med huden på vesenet som behandles. Eksempler på materialer som egner seg under fremstilling av under-lags j iktet er filmer av polyetylen, polypropylen, polyvinylklorid, polyestere med høy og lav tetthet såsom poly(etylen-ftalat), og metallfolier, mettallfolie-laminater av slike egnede polymerfilmer, og lignende. Materialene som benyttes i underlagssjiktet er fortrinnsvis laminater av slike polymerfilmer med en metallfolie såsom aluminiumfolie. I slike laminater er laminatets polymerfilm vanligvis i kontakt med det polymere massesjikt. Underlagssjiktet kan ha en vilkårlig egnet tykkelse som gir de ønskede beskyttelses- og understøttelsesfunksjoner. En egnet tykkelse kan være 10-200 um. Om ønskelig kan tykkelsen være 20-185 um, og fortrinnsvis 30-100 um.
Det polymere massesjikt kan fremstilles fra silikon-elastomerer med den generelle polydimetylsiloksan-struktur, såsom silikonpolymerer med den følgende generelle formel:
hvor R er alkyl eller alkoksy inneholdende 1-7 karbonatomer, vinyl eller fenyl og hvor n er 100-5000.
De valgte silikonpolymerer er fortrinnsvis fornettede ved moderate temperaturer såsom romtemperatur, under anvendelse av fornetningskatalysatorer som er biologisk akseptable i den endelige polymermasse og som er forenlige med det farmasøytiske pre-parat som anvendes under fremstillingen av doseringstypene av den polymere masse. Forskjellige egnede fornetningsmidler kan anvendes under fornetning av den ovennevnte polymer såsom tetrapro-poksysilan [si(OCH2CH3)4]dersom silikonpolymeren omfatter frie hydroksygrupper såsom hydroksygrupper på endene. En tinnkataly-sator kan anvendes ved slike fornetningsreaksjoner. Dersom en silikon-polymerkomponent omfatter vinylgrupper, kan den fornettes med en dimetylsilikonpolymer under anvendelse av en katalysator såsom en platinakatalysator. Enkelte egnede silikonpolymerer er fornettede kopolymerer som har dimetyl- og metylvinylsiloksan- enheter, som kan fornettes ved å anvende en egnet peroksidkataly-sator. I den anvendte polysiloksanelastomer kan det være andre fornetningspunkter tilstede. Egnede silikonpolymerer av medisinsk kvalitet er i handelen under betegnelsen Silastic 382, Q7-4635, Q7-4650, Q7-4665, Q7-4735, Q7-4750, Q7-4765 og MDX-4-4210.
De utvalgte silikonpolymerer kan også ha en blokk- og/eller en podet struktur. Med en blokkstruktur menes det at polymeren kan omfatte en seksjon eller en blokk av den polymere kjede-struktur av polymeren som kan ha en repeterende enhet av en type såsom dimetylsiloksan, og videre omfatte en etterfølgende blokk oppbygd av repeterende enheter av en annen type, såsom metyl-vinylsiloksan-, difenylsiloksan-, diisopropylsiloksan-enheter eller andre siloksan- eller silanenheter eller til og med av monomerenheter av en type forenlige ikke-siloksan eller ikke-silan. Blokkene kan variere i lengde og repeteres etter ønske. Dersom blokkene f.eks. er representert som "A" hhv "B", kan blokk-kopolymeren være A-B eller A-B-A eller A-B-A-B, osv. Pode-strukturen betyr ganske enkelt at én eller flere polymerkjeder er festet til hovedpolymerkjeden. Disse podete kjeder kan ha de samme polymerenheter som i hovedkjeden eller så kan de være ulike, såsom beskrevet ovenfor i forbindelse med blokk-kopolymerer. Den anvendte polymer kan også være av en annen type idet kopolymeriserbare monomerer bringes sammen i en polymeriserings-reaktor slik at hovedkjeden kan omfatte en viss populasjon av hver av monomerenhetene
De følgende er eksempler på blokk-kopolymerer av den type som kan utnyttes ved denne oppfinnelse.
hvori y og z er antallet repeterende enheter som er nødvendig for å oppnå de ønskede egenskaper i polymeren, såsom 10-5000.
Polymerene som generelt anvendes for å danne den biologisk akseptable polymermasse, er de som kan danne tynne vegger eller belegg hvor legemidler kan passere gjennom med kontrollert hastighet. Egnede polymerer er biologisk og farmasøytisk forenlige, ikke-allergeniske og uløselige i og forenlige med kroppsvæsker eller vev som anordningen kommer i kontakt med. Anvendelse av løselige polymerer bør unngås siden oppløsning eller erosjon av massen kan påvirke legemiddelets utløsningshastighet såvel som doseringsenhetens evne til å forbli på plass slik at den blir lettere å fjerne.
Eksempler på materialer til fabrikering av den biologisk akseptable polymermasse omfatter polyetylen, polypropylen, etylen/propylen-kopolymerer, etylen/etylakrylat-kopolymerer, etylen/vinylacetat-kopolymerer, silikonelastomerer, særlig poly-dimetylsiloksaner av medisinsk kvalitet, neoprengummi, polyisobutylen, klorert polyetylen, polyvinylklorid, vinylklorid-vinyl-acetat-kopolymer, polymetakrylatpolymer (hydrogel), polyvinyl-idenklorid, poly(etylentereftalat), butylgumm, epiklorhydrin-gummi, etylen-vinylalkohol-kopolymer, etylen-vinyloksyetanol-kopolymer, silikonkopolymerer, f.eks. polysiloksan-polykarbonat-kopolymerer, polysiloksan-polyetylenoksid-kopolymerer, polysiloksan-polymetakrylat-kopolymerer, polysiloksan-alkylen-kopolymerer (f.eks. polysiloksan-etylen-kopolymerer), polysiloksan-alkylen-silan-kopolymerer (f.eks. polysiloksan-etylensilan-kopolymerer), og lignende, cellulosepolymerer, f.eks. metyl- eller etylcellu-lose, hydroksypropylmetylcellulose, og celluloseestere, poly-karbonater, polytetrafluoretylen, og lignende. For å oppnå best mulig resultater bør den biologisk akseptable polymermasse velges fra polymerer med glassomvandlings-temperaturer lavere enn romtemperatur. Polymeren kan, men ikke nødvendigvis, i en viss ut-strekning ha en krystallinsk tilstand ved romtemperatur. Fornet-ningsmonomerenheter eller plasser kan innkorporeres i slike polymerer. F.eks. kan fornetningsmonomerer innkorporeres i polyakrylatpolymerer, hvor det er plasser til fornetning av massen etter at legemiddelet er mikrodispergert i polymeren. Kjente fornetningsmonomerer for polyakrylatpolymerer omfatter polymetakryl-estere av polyoler såsom butylendiakrylat og dimetakrylat, tri-metylolpropan-trimetakrylat og lignende. Andre monomerer som danner slike plasser omfatter alylakryat, alylmetakrylat, dialyl-maleat og lignende.
Klebemiddelet er hensiktsmessig fremstilt i form av et sjikt som dekker den farmasøytikaholdige plate og det anvendes av et silikonklebemiddel såsom et polydimetylsiloksan avledet av den følgende formel:
hvor Me er metyl og R er SKCH^)^.
F.eks. kan klebemidler eller aminresistente klebende pro-dukter som selges av Dow Corning, såsom det som selges under betegnelsen DC-355, anvendes til fremstilling av et klebende sjikt. Den klebende polymer må være biologisk akseptabel og forenlig med legemiddelet og den forbindelse som øker gjennom-trengningen gjennom huden dersom det anvendes en slik. Enkelte polyakryliske klebende polymerer (i form av en alkylester, amid,
fri syre eller lignende) eller polyisobutylen klebende-polymerer kan også anvendes sammen med enkelte legemidler. Andre egnede hypoalergeniske trykkfølsomme kontaktklebemiddelblandinger kan anvendes. Et foretrukket klebende sjikt er trykkfølsomt.
Imidlertid kan klebeinnretningen, dersom det er ønskelig og avhengig av økonomiske eller andre faktorer, være i form av en ring som f.eks. festes til et forlenget parti av underlagsjiktet slik at det klebende sjikt er ved siden av sideveggen til det legemiddelholdige platesjikt. Bredden av en slik tilstøtende klebende ring må være tilstrekkelig til å holde doseringsenheten festet på det vesen som behandles. Vanligvis kan en slik klebende ring hensiktsmessig være ca. 0,2-1,2 cm fortrinnsvis 0,3-1,0 cm.
Til slutt dekkes klebemiddelet med et løsgjørbart beskyttende filmsjikt i henhold til vanlig terapøytisk praksis, idet dette er fremstilt av et materiale som er stort sett ugjennomtrengelig overfor legemiddelet, forbindelsen som fremmer hudgjennomtrengningen dersom dette anvendes, og eventuelt andre komponenter i doseringsenhetens polymermasse. De polymere materialer og metallfolielaminatene som anvendes i underlagssjiktet, kan
også anvendes til å fremstille det beskyttende sjikt, under forutsetning av at sjiktet kan avrives eller løsgjøres såsom ved
å benytte konvensjonell silikonisering. Et egnet løsgjørbart materiale som kan anvendes med silikonpolymerklebemiddelet DC-355 er Scotchpak 1022 materiale som selges av 3M Company.
Under fremstillingen av det legemiddelholdige platesjiktets polymermasse, kan det hensiktsmessig anvendes silikonelastomerer såsom polydimetylsiloksan med den ovennevnte formel hensiktsmessig anvendes. Under fremstilling av doseringsenheter med en østradioldispergert polymermasse har det vist seg hensiktsmessig å anvende et dispergeringsmiddel i form av en polyol såsom en polyetylenglykol. Andre egnede dispergeringsmidler kan anvendes istedenfor når de er effektive. Generelt kan vannløselige polyoler anvendes. F.eks. kan polyetylenglykoler anvendes, såsom de som har en molekylvekt på ca. 400 idet molekylvekten kan variere fra dette, såsom hensiktsmessig mellom 300 og 500. Det kan også anvendes andre egnede dispergeringsmidler som er kjent ved slike formuleringsteknikker. Avhengig av det steroide legemiddel og den ønskede medikamentbelastning, kan en egnet mengde dispergeringsmiddel variere fra 0-50% (av vekten) basert på vekten av den polymere platemasse. Vanligvis tilsettes polyolen som en vandig løsning idet polyolinnholdet varierer fra 10-50% basert på vekten av slutt-polymermassen. Vandige løsninger med ca. 40% polyol er vanligvis egnet, med noen variasjon avhengig av hvilken gjennomtrengningshastighet som ønskes for det anvendte steroide legemiddel, samt av og til av andre faktorer. Deretter tilsettes legemiddelet til polymeren som anvendes til å fremstille plate-sjiktmassen. Mengden av tilsatt farmasøytika avhenger av mengden av den ønskede legemiddeldose i hver doseringsenhet samt mengden som kan innkorporeres i platens polymermasse for å opprettholde en egnet struktur, diffusjon og andre egenskaper i den endelige platemasse. Det har f.eks. vist seg at legemiddelet med godt resultat kan tilsettes til 70 deler av polymeren som anvendes under fremstilling av platemassen, såsom silikonelastomerer. Det har vist seg å være foretrukket å oppløse og dispergere det anvendte steroide farmasøytika i en gitt mengde av en utvalgt vandig polyol-løsning, såsom PEG 400. Blandingen av polymer og legemiddel eller den legemiddeldispergerte vandige polyolløsning blandes deretter omhyggelig ved hjelp av en høytorsjonsrører slik at det dannes en homogen mikrodispersjon av legemiddelet i polymeren. Med kontinuerlig omrøring tilsettes det fortrinnsvis en fornetningskatalysator sammen med en polymer med forholdsvis lav molekylvekt og som har en forenlig kjemisk struktur. Når f.eks polydimetylsiloksanbasert polymer anvendes som polymer, tilsettes det en polydimetylsiloksan med forholdsvis lav molekylvekt og en fornetningskatalysator (såsom 10 vektdeler polydimetylsiloksan med lav molekylvekt og 30 dråper tinn-oktanat pr. 100 g sluttblanding av polydimetylsiloksan-farmasøytika) til den ovennevnte blanding av 20 deler farmasøytikadispersjon og 70 deler polydimetylsiloksanpolymer. Igjen omrøres blandingen med en høytorsjonsrører slik at det dannes en jevn blanding. Etter hvert blandetrinn utsettes blandingen for vakuum for å fjerne fanget luft.
Deretter anbringes den avluftede blanding i en innretning (device maker) og oppvarmes til en egnet høyere temperatur for å fremme fornetningen. En egnet fornetningstemperatur er 10-200 °C og fortrinnsvis 20-100 °C når den anvendte polymer er polydimetylsiloksan med den ovennevnte formel og fornetningskataly-satoren og tinnoktanat. Den anvendte temperatur bør ikke medføre nevneverdig nedbrytning av legemiddelet. Polymermasseflaket har fortrinnsvis en tykkelse på 0,05-5 mm, fortrinnsvis 0,1-3 mm. Det resulterende fornettede polymermasseflak fjernes fra anordningen og kan skjæres opp til plater med ønskede former og størrelser. Deretter festes platene til underlagsjiktet, som beskrevet ovenfor ved hjelp av et klebemiddel. Eventuelt kan platen utformes direkte på det anvendte underlagsark. Platen bør generelt ikke overskride et areal på 100 cm<2>, fortrinnsvis 5-100 cm<2>, fortrinnsvis 8-80 cm2 , og vanligvis er 10-60 cm<2>mer foretrukket. Platenes utforming kan variere idet de kan være sirkelformige, kvadratiske, rektangulære eller ha andre ønskede former.
Platesjiktet som inneholder legemiddelet i polymermassen, bør generelt inneholde et vist overskudd av det dispergerte legemiddel ut over den doseringsmengde som skal absorberes gjennom huden på det behandlede vesen. Vanligvis er dette overskuddet lite, såsom mindre enn et to gangers overskudd. Generelt er en mengde av det tilstrekkelig anvendte farmasøytika mindre enn 2-10 ganger den ønskede dosering til ca. mindre enn 2-5 ganger den ønskede tilstrekkelige dose som skal absorberes gjennom huden, avhengig av de farmasøytikaets fysiokjemiske egenskaper såvel som egenskapene til polymeren i platemassesjiktet og andre faktorer.
Dersom klebemiddelet inneholder et middel for å fremme hudgjennomtrengningen, fremstilles det ved å oppløse forøkelses-midlet i et egnet løsningsmiddel som er forenlig med den klebende polymerløsning som anvendes til å fremstille det klebende sjikt inneholdende midlet som forøker hudgjennomtrengningen. Enhver egnet løsningsmiddelmengde kan anvendes om nødvendig for å opp-løse den forøkelsesmiddel-mengde som skal blandes med den anvendte klebemiddel-polymerløsning. F.eks. kan det anvendes 3-10 deler løsningsmiddel for å oppløse én del av midlet som øker hudgjennomtrengningen, avhengig av forøkelsesmidlets løselighet. Når det anvendes en klebemiddelløsning av dimetylsiloksan, har det vist seg passende å anvende 2-20 deler middel som fremmer hudgjennomtrengningen, i 20-50 deler løsningsmiddel, (såsom aceton, metyletylketon, triflourtrikloretan eller andre egnede løsningsmidler) og tilsette løsningen til 100 deler av klebe-middelløsningen. Blandingen av forøkelsesmiddel og det klebende middel blandes omhyggelig og det påføres et belegg, ved hjelp av
en filmbelegningsmaskin, direkte på polymermassen eller på et avrivbart slippbånd før lamineringen på polymermassen slik det er beskrevet ovenfor. Et egnet slippbånd omfatter poly(etylenftalat) laminert med aluminiumfolie eller en teflonbelagt polyesterfilm som selges under betegnelsen Scotchpak 1022. Polyl(etylenfta-lat) -siden som klebemidlet-forøkelsesbelegget er påføret, gjøres strippbart ved konvensjonell silikonsiering eller på annen egnet måte. Tykkelsen til klebe-forøkelsesmiddelsjiktet er hensiktsmessig 10-200 um, fortrinnsvis 30-150 (im. Mengden av forøkelses-middel i klebemiddelsjiktet avhenger delvis av hvor hurtig det ønskes at legemiddelet skal absorberes. Generelt er det tilstrekkelig med 1-30% av middelet som øker hudgjennomtrengningen, basert på vekten av klebemiddel, avhengig av forøkelsesmidlet, den klebende polymer, den ønskede klebevirkning og andre faktorer. Fortrinnsvis anvendes det 5-20% av middelet som øker hudgjennomtrengningen avhengig av de ovennevnte faktorer. Klebe-middelsj iktet som inneholder middelet som øker hudgjennomtrengningen, overføres til overflatene på den polymere platemasse under anvendelse av lamineringsteknikk ved konstant trykk. For å sikre en tilfredssstillende absorpsjon av det klebende polymersjikt til huden på det vesen som behandles, anvendes det fortrinnsvis en forøkelsesmiddel-klebemiddelpolymerløsning som har
en relativt lav konsentrasjon av forøkelsesmiddel, f.eks. 1-2% basert på vekten av klebende polymer, for å påføre et belegg på slippbåndet. Tykkelsen av dette belegg utgjør ordinært en mindre prosentandel av tykkelsen av det endelige klebende sjikt, såsom 20-40% av det totale klebende polymersjikt. Resten av det klebende polymersjikt som har en egnet høyere konsentrasjon av middel som øker hudgjennomtrengningen, anvendes til å belegge massens platesjikt. Egnede høyere konsentrasjoner av middelet som øker hudgjennomtrengningen er vanligvis 10-30% basert på vekten av den klebende polymer, løseligheten og den ønskede sluttmengde av middelet som øker hudgjennomtrengningen og andre faktorer. Løsningsmidlet i de respektive belegg fjernes ved avdampning. De respektive belegg kombineres til å danne sluttsjiktet av det klebende polymer-forøkelsesmiddel ved anvendelse av konstant trykk.
Den firesjikts doseringsenhet av den transdermale farmasøy-tikaholdige polymermasse underkastes testing. Underlagsjiktet kan
om ønskelig utformes rundt doseringsenhetens sider omfattende det polymere massesjikt dersom en slik beskyttelse er ønskelig. De
resulterende utforminger av den farmasøytikaholdige polymermasse-doseringsenhet anbringes deretter i en hensiktsmessig inn-pakning for lagring inntil de skal anvendes ved transdermal behandling .
Minst ett legemiddel dispergeres i den polymere masses platesjikt. Legemiddeltypen som kan dispergeres i den polymere platesjiktmasse omfatter ethvert farmasøytika som kan administreres transdermalt eller topikalt til den pasient som skal behandles. Med en styrt utløsning av legemiddelet med en forholdsvis konstant hastighet over et forlenget tidsrom, vanligvis 24 timer eller lengre, kan pasienten nyte godt av en konstant lege-middelinfusjon over lang tid. Som eksempler på legemidler som kan inkluderes i platesjiktets polymermasse ifølge den foreliggende oppfinnelse, skal de følgende omtales: Østradiol og derivater derav,og som er bioforenlige, kan absorberes gjennom huden og fortrinnsvis er biokonvertible til østradiol. Slike østradiolderivater omfatter estere, enten mono-eller di-estere. Monoesterne kan enten være 3- eller 17-estere. Østradiolesterne kan være eksempelvis østradiol-3,17-diacetat, østradiol-3-acetat, østradiol-17-acetat, østradiol-3,17-divaleri- anat, østradiol-3-valerianat, østradiol-17-valerianat, 3-mono, 17-mono og 3,17-dipivilatestere, 3-mono, 17-mono og 3,17-dipropi-onatestere, korresponderende cypionat, heptaonat, benzoat og lignende estere, etinyl-østradiol, østron, og andre østrogen-steroider og derivater av disse som kan absorberes gjennom huden.
Kombinasjoner av de ovennevnte eller andre østradiollege-midler omfatter basiske østradiolfarmasøytika, f.eks. en kombinasjon av østradiol og østradiol-17-valerianat eller ytteligere en kombinasjon av østradiol, østradiol-17-valerianat, og østradiol-3 ,17-divelerianat, kan anvendes med gunstige resultater. F.eks. kan det anvendes 15-80% av hver forbindelse basert på den totale vekt av østrogen-steroidkomponent, for å oppnå det ønskede resultat. Det kan også anvendes andre kombinasjoner for å oppnå den ønskede absorpsjon og østradiolnivåer i kroppen på den pasient som behandles.
Det foretrekkes at legemiddelet kan tilsettes til den ovennevnte blanding ikke utelukkende i form av den rene kjemiske forbindelse, med også i blanding med andre legemidler som kan til-føres gjennom huden, eller med andre bestanddeler som ikke er uforenlige med det ønskede formål med den transdermale legemid-deladministrering til en pasient. Således kan det anvendes enkle farmakologisk akseptable derivater av legemidlene såsom etere, estere, amider, acetaler, salter og lignende dersom det er hensiktsmessig. I enkelte tilfeller kan slike derivater virkelig foretrekkes. Ved den foreliggende oppfinnelse har biologisk akseptable estere vist seg å være egnet. Dersom en ester av østradiol eller andre østrogen-steroider anvendes, absorberes den utvalgte ester fortrinnsvis lettere gjennom huden og biokonverteres effektivt tilbake til den basiske forbindelse etter absorpsjon gjennom huden, såsom ved naturlig forekommende esterase-enzymer i huden.
Det foretrekkes ofte i østrogen steroidterapi såsom østra-diolterapi, å samtidig administrere en progestinmengde. Av og til er denne samtidige progestinadministrering nødvendig for å oppnå den fulle fordel av østradiol erstatningsterapien, f.eks. ved premenstrual spenning, dysfunksjonen livmorblødning eller mang-lende menstruasjon. Progesteron er en egnet progestinforbindelse for en slik samtidig terapi. Andre progestinforbindelser hvorfra en egnet forbindelse kan velges, er noretindron, etynodioldiace- tat, medroksyprogesteronacetat og lignende. Mengden av den daglig administrerte progestinforbindelse og terapiterminen avhenger av forbindelsen, den spesielle pasient og behandlingsbetingelsene. En daglig dose for en voksen person er ofte i området 1-30 mg.
(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. utgave, 1980, Arthur Osol et al., Eds., Mack Publishing Company, sider 933-936).
Progestinforbindelsen og østrogensteroiden kan vanligvis blandes sammen under fremstillingen av den farmasøytiske dos-eringssjiktplate ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Det anvendte middel til fremming av hudgjennomtrengningen under utøvelse av den foreliggende oppfinnelse, kan variere. Hvilke som gir et foretrukket resultat med en utforming av doseringsenhetens polymermasse med et spesifikt legemiddel, kan variere. I noen tilfelle kan anvendelse av middel som øker hudgjennomtrengningen under fremstilling av polymermasse-doserings-form, resultere i god eller til og med utmerket absorpsjon for et legemiddel, mens det fører til ingen eller en forholdsvis lav forøkelse når det anvendes et annet legemiddel. Anvendelse av kombinasjoner av to eller flere forbindelser som øker hudgjennomtrengningen fører ofte til utmerkete resultater, såsom en høyere transdermal absorpsjon.
Særlig forbindelser som øker hudgjennomtrengningen og som kan anvendes under fremstilling av doseringsformene av polymermassen ifølge den foreliggende oppfinnelse, omfatter mettede og umettede fettsyrer og estere av disse, alkoholer, monoglycerider, acetat, dietanolamider ogN,N-dimetylamider, såsom oleinsyre, propyloleat, oleylacetat, propylmyristat, myristylalkohol, myri-styl N,N-dimetylamid, stearinsyre og stearylalkohol, stearyl-propylester, monostearin, og kombinasjoner av disse med f.eks., l-dodecylazacykloheptan-2-one som selges under handelsnavnet Azone av Nelson Research and Development, decylmetylsulfoksid, dimetylsulfoksid, salicylsyre og derivater, N,N-dietyl-m-tolu-amid, krotamiton, 1-substituert azacykloalkan-2-ones som er omtalt i US-patentskrift 4.316.893 (idet 1-substituenten har 0-17 karbonatomer, fortrinnsvis 1-11 karbonatomer), og ulike andre forbindelser som er biologisk forenlige og har en transdermal absorpsjonsvirkning. Etylalkohol og andre kortkjede alkanoler (med 1-4 karbonatomer) som stort sett har de samme egenskaper og virkninger som etylalkohol, faller ikke innenfor definisjonen av forbindelsen som øker hudgjennomtrengningen slik den er anvendt her.
Den ovennevnte beskrivelse av østradiol er primært rettet mot østradiol-17-beta, som har østrogenaktivitet. Østradiol-17-alfa som i kontrast til dette også har en østrogen- antagonist-virkning, faller også innen rammen for den foreliggende oppfinnelse. Den ovennevnte formuleringsbeskrivelse, beskrivelsen av esterne eller andre kvaliteter vedrører også østradiol-17-alfa. Doseringsmengden av østradiol-17-alfa eller derivater derav avhenger av pasientens behov og behandlingsbetingelsene. Den daglig administrerte dose kan ofte velges på basis,av østradiol-17-alfa i området 0,1-1 mg pr. dag.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og skal ikke regnes som begrensende.
Eksempel 1
De følgende ingredienser anvendes under fremstillingen av -de farmasøytikaholdige polymermasseplater: 10 deler østradiol, 10 deler DC-360 polysiloksan medisinsk væske (20 eps), 80 deler silikon (medisinsk kvalitet) 382 elastomer, 20 dråper pr. 100 g blanding av katalysator M.
Østradiolkrystallene dispergeres omhyggelig i 80 deler Silastic 382 elastomer av medisinsk kvalitet under anvendelse av høytorsjons-omrører (solgt av Cole-Parmer Company) ved ca. 1000 opm.
Med kontinuerlig omrøring tilsettes 20 deler DC-360 (silikon medisinsk væske) og 20 dråper (for hver 100 g av blandingen) av et fornetningsmiddel, betegnet som katalysator M, som er tinnoktanoat, til den mikrodispergerte østradiol elastomerblanding. Etter hver tilsetning av blandingen, omrøres materialet omhyggelig, og den dispergerte blanding settes under vakuum for å fjerne innfanget luft.
Dispersjonen av østradiol-polydimetylsiloksan anbringes i en anordningen (device maker) og fornettes ved en forhøyet temperatur (25-100°C) slik at det dannes et fornettet preparert polymerflak som har en tykkelse på 0,2-3 mm.
Det preparerte polymerflak fjernes fra anordningen (device maker) og kuttes til sirkelformige skiver på ca. 3-20 cm<2>. Skivene festes til et underlagsjikt på varmeforseglet polyesterfilm som er laminert til en aluminiumfolie. Dette laminat selges av 3M Company som Scotchpak 1006. De preparerte skiver festes ved hjelp av en klebende polymerløsning, som er en silikonklebende polymer som selges av Dow Corning som DC-355. Eventuelt kan skivene utformes direkte på underlagsjiktet noe som også gjøres i praksis.
Silikonklebemidlet antas å ha følgende struktur:
Den klebende film med forbindelsen som øker hudgjennomtrengningen fremstilles under anvendelse av de følgende bestanddeler: 6,5 deler av forbindelsen som øker hudgjennomtrengningen , 30 deler aceton og 100 deler klebende polymerløsning. Det klebende sjikt med forbindelsen som øker hudgjennomtrengningen fremstilles ved å oppløse 6,5 vektdeler av en forbindelse som øker hudgjennomtrengningen i 3 0 deler aceton. Acetonløsningen tilsettes deretter til 100 deler av en silikonklebemiddelløsning som selges av Dow Corning med betegnelsen DC 355.
Blandingen omrøres omhyggelig for å danne en homogen blanding av forbindelsen som øker hudgjennomtrengningen og den klebende polymer, som påføres på en strimmel av et slippbånd som er en silikonisert eller teflonbelagt polyesterfilm som gjør at slippbåndet enkelt kan fjernes like før påføringen av den ferdige doseringsenhet av polymermasse-platen til pasienten som skal behandles transdermalt. Den klebende blanding påføres med en kon trollert tykkelse. Det utformede sjikt har en tykkelse på ca. 50-200 um. Sjiktet tørkes fullstendig under vakuum for å fjerne flyktig materiale.
Polymersjiktet med forbindelsen som øker hudgjennomtrengningen, det klebende polymersjikt og avrivingsbåndet, påføres den legemiddelholdige polymermasseskive med det påfestede under-lags j ikt ved et konstant trykk for å danne en fast påklebet strimmel av en firesjikts struktur som omfatter:
1. Underlagsjiktet
2. Østradiolholdig polymermassesjikt
3. forbindelsen som øker hudgjennomtrengningen - det klebende sjikt. 4. Sjiktet med avrivingsfilmen som enkelt kan fjernes for påføring på huden til den pasient som skal østradiol-behandles transdermalt.
Ved å anvende en passende tilskjærer kan strimmelen kuttes for å frembringe doseringsenhetene av den transdermale 17-beta-østradiol-polymermasse som har en sirkelform og et areal på ca.
10 cmJ .
Den ovennevnte plateformete polymermasse-doseringsenhet fremstilles under anvendelse av de følgende forbindelser for for-økning av hudgjennomtrengningen: 1-dodecylazacykloftan-2-one, propylmyristat og propyloleat.
Den transdermale absorpsjon av legemidlet fra den legemiddelholdige polymermasse-doseringsenhet ifølge foreliggende oppfinnelse evalueres under anvendelse av en hudprøve fra en hårløs mus eller et menneskelik ved å følge de prosedyrer som beskrevet av P.R. Keshary og Y.W. Chien, i Drug Develop.&Ind. Pharm., 10 (6) 883-913 (1984).
Transdermale polymermasse-doseringsenheter oppnås og evalueres som vist på tabell I.
Eksempel 2
Doseringsenheter fremstilles i samsvar med eksempel 1 under anvendelse av de følgende estere av både 17-beta-østradiol og 17-alfa-østradiol: østradiol-3-acetat, østradiol-3-valerianat, østradiol-17-valerianat, østradiol-3-17-divalerianat, østradiol-3-heptanoat, østradiol-17-propionat, østradiol-17-isopropionat, østradiol-3-propionat, østradiol-3,17-dipropionat, østradiol-3-butyrat, østradiol-17-butyrat, østradiol-3,17-dibutyrat, østradiol-17-kaprat, østradiol-17-acetat, østradiol-3,17-diacetat, østradiol-17-heptanoat, østradiol-17-cypionat, østradiol-3-acetat-17-valerianat.
Doseringsenhetene evalueres.
Eksempel 3
De følgende prosedyrer og materialer anvendes sammen med det prosessutstyret som er skissert i det følgende for å fremstille transdermale polymermasse-doseringsplater som er opplistet i dette eksempel.
(1) I et engangs-begerglass av polyetylen blandes mengder av
legemiddel omhyggelig med en vandig løsning inneholdende en gitt volumfraksjon av polyetylenglykol (PEG) 400, under anvendelse av en høytorsjons-laboratorierører med høy omrøringshastighet, slik at det dannes en pasta.
(2) Pastaen av legemiddel/PEG tilsettes til en silikonelastomer av medisinsk kvalitet (Silastic 382 elastomer, Dow Corning Corporation) og blandes igjen omhyggelig, under anvendelse av en høy-torsjons-laboratorierører, slik at det dannes en homogen disper-sjon av legemiddel/ PEG/polymer. (3) En passende mengde silikon-medisinsk væske (DC-360, Dow Corning Corporation) tilsettes og blandes igjen omhyggelig. (4) Deretter avluftes løsningen under vakuum ved 20 psi inntil innfanget luft er fjernet. (5) Katalysatoren M (tinnoktanat) tilsettes dråpevis og blandes godt. (6) Igjen avluftes blandingen under vakuum ved 20 psi inntil innfanget luft er fjernet. (7) Blandingen helles i en spesialkonstruert anordning (device maker) og spredes ut på et flak av et underlagslaminat, som deretter dekkes med et flak av et like stort avrivingsbånd. (8) Kombinasjonen anbringes mellom to trykkplater i en termo-presse som holdes ved 60°C og 1000 psi i 30 minutter. Det inn-settes avstandsstykker av forskjellig tykkelse mellom platene for å kontrollere tykkelsen på flakene hvor den farmasøytiske komponent er mikrodispergert. (9) Platesjiktet inneholdende den polymere trandermale masse fjernes og kuttes til skiver av ønsket størrelse og form for videre bruk. De følgende plater fremstilles:
De ovennevnte platefremstillinger repeteres idet det i steden anvendes østradiol-17-beta, de følgende derivater av dette og andre opplistede steroider: østradiol-17-acetat, østradiol-3,17-diacetat, østradiol-17-valerianat, østradiol-17-heptanoat, østradiol-17-cypionat, østradiol-3-valerianat, østradiol-3,17-divalerianatføstradiol-3 -acetat- 17-valer ianat , østradiol,17-benzoat, østradiol-17-alfa (og estere som motsvarer de ovennevnte estere av østradiol-17-beta).
De følgende doseringsenheter av de som er opplistet i tabell
II, evalueres under anvendelse av et hydrodynamisk og godt kalibrert hudgjennomtrengningssystem med en friskt uttatt hudprøve ved å følge fremgangsmåten som beskrives av Y.W. Chien og K.H. Valia, i Drug Develop. Ind. Pharm., 10(4) 575-599 (1984). Resultatene er vist i tabell II hvori X+ S.D. betyr den midlere av permeasjonshastighetene som er opplistet i kolonne 2 med standardavvik:
Eksempel 4
De følgende doseringsenheter fremstilles og evalueres ved å følge prosedyren ifølge eksempel 3. Resultatene er opplistet i tabell IV:
I de følgende referanser omtales det fremgangsmåter som kan anvendes til fremstilling av estere av hydroksy-substituerte steroider såsom østradiol og andre østrogen-steroider. Chem. Pharm. Bull., 29(11), 3202-7 (1981), Tetrahedron Lett., (26), 2431-2
(1979), J. Org. Chem., 44(4), 654-6 (1979), Invest. Uroi., 17(6), 506-9 (1980), US-patent nr. 3.478.070, utgitt 11. november 1969 av Stein, Reinhardt Peter, et al., Yao Hsueh Hsueh Pao, (14(6), 343-8
(1978), Aust. J. Biol. Sei., 24(6), 1263-75, US-patent nr. 3.496.272, utgitt 17. februar 1980 av Kruger, Gunther, Farmaco, Ed. Sei., 28(3), 186-202 (1973), Am. J. Anim. Sei., 48(3), 449-53
(1968) .
Eksempel 5
Prosedyren fra eksempel 3 repeteres for å fremstille transdermale polymermasse-doseringsenheter hvor det er innkorporert en effektiv mengde progestin ved mikrodispergering sammen med en effektiv mengde etinyl-østradiol, østradiol-17-beta eller én eller flere esterderivater angitt ovenfor enten med eller uten den basiske forbindelsen østradiol-17-beta. De følgende kombinasjoner er illu-strerende for de fremstilte legemiddelkombinasjoner:
a) Etynodioldiacetat/etinyløstradiol, 1 mg/50 ug,
b) Etynodioldiacetat/mestranol, 1 mg/100 ug,
c) Noretindron/mestranol, 1/20, 1/50, 1/80, 1,5/30, 2/100, og 10/60 (mg/ug), d) Noretindronacetat/etinyløstradiol, 2,5/50, 1,5/30, 1/50 ug, og 1/20 (mg/ug), e) Noretynodremestranol, 2,5/100, 5/75, og 9,85/150 (mg/ug), d) Norgestrel/mestranol, 500/50 og 300/30 (ug/ug).
Hydroksyprogesteronkaproat eller en annen egnet ester,
medroksyprogesteronacetat eller en annen egnet ester, dydrogesteron, eller progesteron kan også anvendes som progestinet i en hensiktsmessig mengde.
Eksempel 6
Det ovennevnte eksempel 3 repeteres bortsett fra at en klebende polyuretanskumskive påføres på den eksponerte overflate av underlagsjiktet som så formes rundt kanten av den farmasøytika-holdige polymermasse i platesjiktet for å beskytte denne side. Et klebende sjikt kan påføres overflaten til den legemiddelholdige •skive. Det anvendte klebemidlet er et silikon- klebemiddel, poly-akrylisk klebemiddel eller et polyisobutylen- klebemiddel, som er bioforenlig og muliggjør at den farmasøytiske komponent i poly-mermasseplaten kan absorberes gjennom huden. Dersom det er ønskelig kan ett eller flere forbindelser som øker hudgjennomtrengningen, innkorporeres i det klebende sjikt i en effektiv mengde. Eventuelt eller i tillegg kan det innkorporeres ett eller flere forbindelser som øker hudgjennomtrengningen, i det legemiddelholdige polymermasse-platesjikt.
Eksempel 7
Prosedyren ifølge eksemplene 3 og 6 repeteres under anvendelse av henholdsvis polyisobutylen, polydimetylsiloksan-polyvinylmetyl-siloksanblokk og podete kopolymerer, polydimetylsiloksan-polymetyl-vinylsiloksan kopolymerer, polymetylsiloksan-polyetylensilanblokk og podete kopolymerer, polydimetylsiloksan-polymetakrylatblokk og podete kopolymerer, polydimetylsiloksan-polyetylenoksidblokk og podete kopolymerer, polymetylpropylsiloksan-polydimetylsiloksan-polyvinylacetatblokk og podete kopolymerer, polydimetylsiloksan- polyetylenkopolymerer, polydimetylsiloksan-polykarbonat og podete kopolymerer under utforming av de transdermale legemiddelholdige polymermasseplater.
Claims (20)
1. Doseringsenhet for en transdermal farmasøytikaholdig polymermasse omfattende,
a) et underlagsjikt som stort sett er ugjennomtrengelig overfor det farmasøytika som transdermalt skal avleveres,
b) et platesjikt av en polymermasse som er klebet til det nevnte underlagsjikt og hvori det er mikrodispergert en mengde av et farmasøytika valgt fra en østradiol, en annen østrogensteroid med evne til å kunne absorberes transdermalt og som frembringer en doseringsmengde av det nevnte farmasøytika som skal avleveres gjennom huden, estere derav som kan absorberes av huden på den pasient som skal behandles, og som etter den transdermale absorpsjon er biokonvertibel til østradiol eller det nevnte andre østrogensteroid, samt farmasøytisk effektive kombinasjoner derav,
c) en klebeanordning for å feste doseringsenheten til pasienten som behandles ved transdermal absorpsjon, og hvor det eventuelt er fordelt en effektiv mengde av en eller flere forbindelser som øker hudgjennomtrengningen for å frembringe en betydelig økning av farmasøytikaets absorpsjon av huden.
2. Transdermal farmasøytikaholdig polymer doseringsenhet i samsvar med krav 1, karakterisert ved at platesjiktet av polymermassen er fremstilt av en silikonpolymer eller kopolymer.
3. Transdermal farmasøytikaholdig polymer doseringsenhet i samsvar med krav 2, karakterisert ved at silikonpolymeren eller kopolymeren er en metylsilikonpolymer eller kopolymer.
4. Transdermal farmasøytikaholdig polymermasse doseringsenhet i samsvar med krav 1, karakterisert ved at platesjiktet av polymermassen er en fornettet polysiloksanpolymer med den følgende formel:
hvori R er alkyl eller alkoksy med 1-7 karbonatomer, vinyl, fenyl eller kombinasjoner derav, og hvor n er ca. 100-5000.
5. Transdermal farmasøytikaholdig polymermasse doseringsenhet i samsvar med krav 2, karakterisert ved at massen
er oppbygd av mikrodispergerte seksjoner som har en tverrsnittdimensjon på 10-200 um.
6. Transdermal doseringsenhet i samsvar med krav 1, karakterisert ved at farmasøytikaet velges fra østradiol-17-beta, østradiol-17-alfa, transdermalt absorberbare, biokonvertibel mono- eller diestere derav, eller farmasøytisk effektive kombinasjoner derav.
7. Transdermal doseringsenhet i samsvar med krav 2, karakterisert ved at farmasøytikaet velges fra østradiol-17-beta, østradiol-17-alfa, transdermalt absorberbare, biokonvertibel mono- eller diester derav, eller farmasøytisk effektive kobinasjoner derav.
8. Transdermal doseringsenhet i samsvar med krav 3, kar
akterisert ved at farmasøytikaet velges fra østradiol-17-beta, østradiol-17-alfa, transdermalt absorberbare bio
konvertible mono- eller diestere derav, eller famastøytisk effektive kombinasjoner derav.
r
9. Transdermal doseringsenhet i samsvar med krav 4, karakterisert ved at farmasøytikaet velges fra østradiol-17-beta, østradiol-17-alfa, transdermalt absorberbare, biokonvertible mono- eller diestere derav, eller farmasøytisk effektive kombinasjoner derav.
10. Transdermal doseringsenhet i samsvar med krav 6, karakterisert ved at massen omfatter mikrodispersjon av farmasøytikaseksjoner som har en tverrsnittdimensjon på 10-200 (im.
11. Transdermal doseringsenhet i samsvar med krav 10, karakterisert ved at et polyetylenglykolisk dispergeringsmiddel er tilstede i de mikrodispergerte farmasøytiske seksjoner.
12. Transdermal doseringsenhet i samsvar med krav 6, karakterisert ved at farmasøytikaet er østradiol-17-beta.
13. Transdermal doseringsenhet i samsvar med krav 7, karakterisert ved at farmasøytikaet er en kombinasjon av østradiol-17-beta og én eller flere av de nevnte estere av østradiol-17-beta.
14. Transdermal doseringsenhet i samsvar med krav 7, karakterisert ved at farmasøytikaet er en kombinasjon av to eller flere estere av østradiol-17-beta.
15. Transdermal doseringsenhet i samsvar med krav 7, karakterisert ved at farmasøytikaet er en kombinasjon av to eller flere estere av østradiol-17-beta eller en kombinasjon av østradiol-17-beta og én eller flere av de nevnte estere av østradiol-17-beta, og minst én av de nevnte estere i hver kombinasjon er østradiolvalerianat.
16. Transdermal doseringsenhet i samsvar med krav 6, karakterisert ved at farmasøytikaet er østradiol-17-alfa.
17. Transdermal østrogen-farmasøytika-holdig polymermassedose omfattende
a) et underlagsjikt som stort sett er ugjennomtrengelig overfor farmasøytikaet som transdermalt skal avleveres,
b) et platesjikt av polymermasse som er klebet til det nevnte underlagsjikt og hvor det er mikrodispergert en mengde av et farma-søytika som velges fra østradiol-17-beta, en annen østrogen steroid med evne til transdermal absorpsjon og som vil fremskaffe en doseringsmengde av det nevnte farmasøytika som transdermalt skal avleveres, estere derav som kan abosorberes av huden på den behandlede pasient, og som etter transdermal absorpsjon er biokonvertibel til østradiol eller den nevnte andre østrogensteroid, og kombinasjoner derav, idet det nevnte mikrodispergerte farmasøytika også omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av et progestin,
c) et klebemiddel for festing av doseringsenheten til den pasient som behandles ved transdermal absorpsjon og hvor det eventuelt er fordelt en effektiv mengde av ett eller flere forbindelser som øker hudgjennomtrengningen slik at det frembringes en betydelig økning i hudabsorpsjon av det nevnte farmasøytika.
18. Transdermal doseringsenhet av østrogen-farmasøytikaholdig polymermasse i samsvar med krav 17, karakterisert v e d at farmasøytikaet velges fra østradiol-17-beta, estere av østradiol-17-beta, eller kombinasjoner av to eller flere estere derav eller østradiol-17-beta og én eller flere estere derav.
19. Fremgangsmåte til østradiol-17-beta-erstatningsterapi ved at det på huden til en pasient som har behov for den nevnte terapi, anbringes en doseringsenhet som beskrevet i krav 1.
20. Fremgangsmåte i samsvar med krav 19, karakterisert ved at farmasøytikaet er østradiol-17-beta, estere av østradiol-17-beta, eller kombinasjoner av to eller flere estere derav eller østradiol-17-beta og én eller flere estere derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/868,709 US4883669A (en) | 1985-02-25 | 1986-05-30 | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
PCT/US1987/001202 WO1987007138A1 (en) | 1986-05-30 | 1987-05-29 | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO880356D0 NO880356D0 (no) | 1988-01-28 |
NO880356L true NO880356L (no) | 1988-03-23 |
Family
ID=26775834
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO880356A NO880356L (no) | 1986-05-30 | 1988-01-28 | Doseringsenhet for absorpsjon av oestradiol og andre oestrogene stereoider gjennom huden, samt fremgangsmaate til administrering av stereoidene. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO880356L (no) |
-
1988
- 1988-01-28 NO NO880356A patent/NO880356L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO880356D0 (no) | 1988-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4883669A (en) | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration | |
CA2005714C (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process | |
EP0275716B1 (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, and fertility control kit comprising said dosage unit. | |
US4906169A (en) | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process | |
US4818540A (en) | Transdermal fertility control system and process | |
AU652121B2 (en) | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration | |
JP2011231125A (ja) | 改良された経皮的避妊薬送達系および方法 | |
US5296230A (en) | Transdermal fertility control system and process | |
WO2005060540A2 (en) | Norethindrone sustained release transdermal formulation | |
NO880356L (no) | Doseringsenhet for absorpsjon av oestradiol og andre oestrogene stereoider gjennom huden, samt fremgangsmaate til administrering av stereoidene. | |
KR960013236B1 (ko) | 에스트로겐/프로게스틴 경피 전달 장치 및 이를 포함하는 키트 | |
JP2005528432A (ja) | ノルエチンドロン徐放処方物およびそれに関連する方法 |