KR960000553B1 - 에스트라디올 및 비-에스트라디올 에스트로겐성 스테로이드-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치 - Google Patents

에스트라디올 및 비-에스트라디올 에스트로겐성 스테로이드-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치 Download PDF

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쉰 리 치아-
에이치. 발리아 카르티
옌치엔 테-
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루트거스, 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴우저지
리챠드 모르스
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
에스트라디올 및 비-에스트라디올 에스트로겐성 스테로이드-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치
[발명의 상세한 설명]
본 출원의 관련 특허문헌
본 출원은 이에 더불유. 치엔(Yie W.Chien) 및 치아-쉰리(Chia-Shun Lee)에 의해 1985년 2월 25일 미합중국 특허원 제06/705,194호 및 이에 더블유. 치엔 및 치아-쉰 리에 의해 1985년 8월 30일 출원된 미합중국 특허원 제06/770,968호의 부분연속출원(CIP)이다.
[기술분야]
본 발명은 후면층, 에스트로겐성 활성을 갖는 에스트라디올 또는 스테로이드성 약제가 미세분산되어 있는 고형 중합체 매트릭스의 접착층 : 및 전달장치가 상기 에스트라디올 또는 다른 스테로이드성 약제가 투여될 환자의 피부에 접착되게끔 하고 상기 에스트라디올 또는 다른 스테로이드성 약제가 경피적으로 흡수되기에 적합한 생물학적으로 허용가능한 접착 수단으로 이루어진 신규한 경피성 흡수 전달장치에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 증진된 에스트라디올 또는 다른에스트로겐성 스테로이드 유지 치료법에 관한 것이다.
[배경기술]
이미 특정한 약제가 피부를 통해 어느 정도 흡수된다는 점이 발견되었다. 이는 경피성 약제 흡수로 언급된다. 경피 흡수를 수행하는 하나의 수단은 중합성 디스크 또는 겔의 용기 중에서 약제를 분포시키며, 이는 약제로 처리될 환자의 피부-부위에 접촉된다. 또한 원하는 약제를 함유하는 연고 또는 로션이 치료될 환자의 피부 부위에 적용되었다. 그러한 치료를 둘러싼 문제점들은 속도성의 부적절한 조절 및 경피 흡수의 지속기간을 들 수 있으며 또는 속도는 특정 투여 형태, 특히 약제-함유 디스크 또는 약제-함유 젤 용기 전달장치 또는 패드의 경우에 지나치게 느려질 수 있다. 특정 약제의 경피 흡수 속도는 중합성 디그크 또는 약제-함유 겔을 만들 경우에 흡수될 약제와 함께 흡수 촉진 화합물(또한 역시 피부 침투 항성제로서 언급된다)을 사용함으로써 증진될 수 있음이 판명되었다.
특히 이 수단에 의한 약제의 투여가 중요하다는 관점에서 약제를 경피 흡수시킴으로써 전달장치 형태 또는 장치를 증진시키는 것이 바람직하다. 약제의 원하는 경피 흡수는 약제로 인한 위장관리의 부적합 제거 및 위장관내에서의 대사 및 ＂1차 통과＂간의 대사에 의한 약제의 원치않는 파괴를 피할 수 있다. 경피 흡수는 그러한 부적합 및 대사에 관련된 외적-및 내적-환자의 변이를 최소화한다. 경피 흡수에 의해, 생체내에서의 더욱 지속적인 약제 농도를 제공하고 더 우수한 약제 효능을 얻을 수 있다고 생각된다. 적절한 경피 흡수에 의해, 빈번한 유효 투약을 감소시킬 수 있다. 경피 투여는 입원의 필요 및 불쾌와 불편함을 수반하지 않으면서 정맥내 투여의 대부분의 장점을 제공한다.
본 발명의 특정 약제와 관련하여, 에스트로겐성 스테로이드 에스트라디올은 경구적으로 투여된 에스트로겐의 크나큰 손실이 간을 통한 1차-통과(이는 거의 완전히 대사됨)에 의해 발생하는 약제의 실례로서 언급된다. 그러므로, 에스트라디올의 경구적 투여는 에스트라디올의 정상 농도를 대체하는 바람직한 수단은 아니다. 경피 투여에 의해, 에스트라디올은 단지 경구 투여에 필요한 양의 분획으로, 하나 이상의 이유로 인해 상체가 자연적으로 생성할 수 없는, 부적절한 농도에 의해 유발된 생체의 질환 및 증후를 예방하기 위해 여자에 있어서 적절한 농도를 제공하는 에스트라디올의 적절한 농도를 얻기 위해 제공될 수 있음이 발견되었다. 또한, 에스트라디올의 경피 투여에 의해, 이를 테면, 1차-통과 간의 대사에 의해 생성되는 원치않는 에스트라디올 대사물질이 크게 감소된다. 경피 투여가 또다른 장점은 에스트라디올 및 다른 에스트로겐성 스테로이드의 더욱 지속적인 농도를 유지시켜 준다는 점이다.
에스트라디올 대체 요법의 필요는 폐경기(난소 기능의 정지), 난소제거(수술에 의한 하나 또는 두개의 난소의 손실)에 의하거나 뇌하수체 질환에 의해 유발된다. 에스트로겐 대체 요법의 필요는 중요하다. 에스트로겐 스테로이드 결핍에 의해 유발되는 폐경기의 증상을 완화시키기 위한 필요 이외에, 골다공증(골 부피의 손실) 및 아테롬성경화증과 관련된 상기의 에스트로겐 대체요법의 또다른 기여가 있다. 에스트로겐성 스테로이드 요법을 위한 수단 및 방법에 있어서의 개선이 명확히 요구된다. 심지어 에스트라디올 자체 또는 모노-또는 디에스테르(예: 아세테이트 에스테르)와 같은 특정 유도체 형태의 에스트라디올이 경피 흡수될 수 있다고 하는 사실이 발견되었음에도 불구하고, 개선된 에스트라디올 및 다른 에스트로겐 스테로이드 경피 흡수용 전달장치 형태 및 경피 투여방법을 개발하는 것이 요구되어 있다. 수많은 장점을 제공할 것이다.
[발명의 개시]
본 발명은 a) 경피로 전달되는 약제에 대해 실질적으로 불침투성인 후면층; b) 상기 후면층과 접촉되어 있고 일정량의 경피 흡수가 가능한 에스트라디올 또는 다른 에스트로겐성 스테로이드 또는 경피 흡수가 가능한 약제학적으로 허용되는 이의 유도체가 그 안에서 미세분산되어 있으며, 경피적으로 전달되어 투여량의 약제를 제공하는 중합체 매트릭스 디스크층; 및 c) 약제가 경피적으로 흡수되도록 하기 위해 치료해야 할 환자의 피부와 밀접하게 접촉한 전달장치가 집착되도록 하는 접착수단을 함유하는 개선된 약제-함유 전달장치에 관한 것이다.
후면층은 경피 전달장치의 약제에 대해 실질적으로 불투과성인 물질로부터 제조한다. 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리에스테르(예: 폴리(에틸렌 프탈레이트))와 같은 중합체, 및 금속성 호일(예: 알루미늄 호일)과 중합체 필름과의 라미네이트(laminate)와 같은 호일로부터 제조할 수 있다.
중합체 매트릭스 디스크층은 생물학적으로 허용되는 친유성 중합체로부터 적절히 형성된다. 상기에서 분포된 약제를 함유하는 중합체 매트릭스 디스크층은 적절하게 폴리디메틸실옥산 중합체와 같은 약제용 실리콘 중합체로부터 제조할 수 있다. 실리콘 중합체는 또한 블럭, 그래프트 또는 다른 형태의 공중합체일 수 있다. 약제는 실리콘 중합체내에서 적절히 분산되며, 상기 혼합물에 경화체를 적절히 가한다. 그 다음에 중합체-약제 혼합물은 적절한 두께 및 적절한 표면적을 갖는 층으로 형성시켜 경우에 따라서, 경화시킨다. 매트릭스 층을 후면층에 접착시킨다. 중합체 매트릭스 디스크층의 형성시 사용될 수 있는 다른 적절한 중합체는 탄성중합체 또는 열가소성 수지이다. 선택된 중합체가 약제와 부합하며, 경피 흡수를 위해 그의 방출을 허용하고 어떤 생물학적으로 허용되지 않는 성분으로부터 유리되거나 충분히 유리되었는지에 대해 주의를 기울여야만 한다.
중합체 매트릭스 디스크층을 제형화하는데 사용된 에스트라디올 또는 다른 에스트로겐성 스테로이드의 적당한 유도체는 통상적으로, 생물학적으로 부합하고 효율적으로 경피 흡수될 수 있는 에스테르이다. 또한 이러한 에스테르는 가수분해 효소(예, 에스테라제)와 같은 신체의 피부 또는 다른 부위의 성분에 의해 에스트라디올 또는 다른 목적하는 에스트로겐성 스테로이드로 생체전환되는 것이 보통이다. 유도체가 에스테르인경우, 유도체는 모노-또는 디-에스테르일 수 있으나 에스트로겐성 스테로이드는 에스테르화될 수 있는 두개의 그룹을 가진다. 에스트라디올의 경우 3-및 17-위치에 하이드록시 그룹을 가지므로 3,17-디-에스테르뿐 아니라 3-모노 및 17-모노 에스테르가 일반적으로 공지된 에스테르화 방법에 의해 생성될 수 있다. 몇몇 에스테르 유도체는 염기성 화합물인 염기성 에스트라디올 또는 다른 에스트로겐성 스테로이드 보다 더 쉽게 흡수될 것이다. 에스테르 유도체의 선택에 있어서, 통상적으로 에스테르 유도체가 염기성 화합물 보다 더 효율적으로 흡수되고 흡수된 후 사용된 에스트라디올 또는 다른 염기성 에스트로겐성 스테로이드로 효율적으로 생체전환되는 것이 바람직하다. 에스트라디올의 발레레이트 모노-및 디-에스테르는 최근 바람직한 에스테르로 간주되고 있다. 중합체 디스크층을 제형화하는데 있어서, 때때로 에스트라디올과 함께 2개 이상의 약제, 예를 들어 에스트라디올 발레레이트와 같은 에스트라디올 에스테르의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 생체전환될 수 있는 에스테르와 같은 유도체 또는 염기성 화합물 형태 또는 그의 혼합물 형태인 에스트로겐성 스테로이드 하나가 프로게스틴과 같이 다른 효능을 가진 또 하나의 스테로이드와 에스트로겐성 치료에 적당한 양으로 혼합될 수 있다.
마지막으로, 전달장치의 접착 수단은 다른 층 성분들과 합하여 전달장치를 형성하는 것이다. 선택된 접착수단은 매우 쉽게 이용할 수 있는 제조용 장치의 형태, 목적하는 흡수의 신속도 또는 다른 요인들과 같은 경제적 요인을 포함하는 여러 요인들에 좌우되어 변동될 수 있다. 예를 들어, 접착층은 직접 중합체 매트릭스 디스크층에 적용시킬 수 있다. 피부 침투 증강제 화합물은 매트릭스 경피 전달장치가 적용될 피부 위치에 적합한 접착성 중합체와 완전하게 혼합될 수 있다. 접착성 중합체-피부 침투 증강제층은 분무하거나 또는 용매 주조 및 적층에 의해 중합체 매트릭스 디스크층에 적용시킬 수 있다. 사용한 경우에 피부 침투 증강제 화합물의 농도는 접착 층 수단의 분율에 따라 감소될 수 있으며, 특히 접착층에 접착력이 목적하는 것 미만으로 이루어진 경우 접착 조성물이 더 낮은 농도의 피부 침투 증강제 화합물을 갖는 접착층의 표면 분율을 적용시킴에 의해 감소될 수 있다. 접착층은 바람직하게는 마이크론 범위의 두께로, 적당하게는 10 내지 200마이크론, 바람직하게는 약 20내지 100마이크론, 더욱 바람직하게는 약 30내지 150마이크론 두께로 얇아야 한다. 또한 피부 침투 증강제 화합물의 유효량을 약제가 함유된 디스크층에 혼입할 수도 있다. 원하는 경우, 접착 수단은 디스크층의 주변 이외에 적용된 후면층에 접착된 링 형태일 수 있다. 이러한 중심링 접착 수단이 사용된 경우, 약제가 함유된 디스크층의 노출된 표면은 치료할 환자 피부와 밀접하게 접촉되야 한다.
본 발명의 경피적으로 약제학적 흡수 전달장치의 흡수율은 적어도 1.2, 바람직하게는 1.3, 및 더 바람직하게는 적어도 약 1.5의 증강 인자를 함유함으로써 증가될 수 있다. 증강 인자는 피부 침투 증강제를 함유하는 본 발명의 전달장치의 정상화된 침투율[mcg/cm2/hr]/증강제를 함유하지 않고 상응하는 전달장치의 정상화된 침투율의 비로서 정의된다.
본 발명은 또한 상기 언급한 약제를 약제학적 투여량이 분산되어 있고 매트릭스 디스크가 후면의 층에 접착된 중합체 매트릭스 디스크층을 갖는 약제-함유한 중합체 매트릭스 디스크 전달장치(여기서, 전달장치는 약제가 경피로 흡수되도록 환자의 피부와 밀접하게 접촉한 전달장치를 유지하는 접착 수단과 함께 이루어진다)를 형성하며 접착 수단을 사용하여 치료할 환자의 피부에 적용시키므로서, 약제가 환자에게 경피적으로 투여되어 전신적 효과를 달성하는, 약제의 경피적 투여 방법에 관한 것이다.
[발명의 바람직한 태양의 상세한 설명]
후면층은 붕합체 매트릭스층의 약제에 불침투성인 임의의 적당한 물질로 제조될 수 있다. 후면층은 매트릭스층에 대해 보호 덮개로 적용되고 또한 지지 기능을 제공한다. 후면은 약제-함유 매트릭스 디스크 층과 필수적으로 동일한 크기의 층일 수 있거나, 또는 매트릭스 디스크 층 또는 중복층 또는 약제-함유 디스크층의 측면 이상으로 확장할 수 있게 하기 위해 크기가 더 클 수 있고, 이런 방법으로의 확장은 후면층의 확장표면이 접착 수단의 기본이 될 수 있다. 접착 수단은 치료할 환자의 피부와의 직접 접촉하는 전달장치를 함유한다. 후면층을 제조하는데 적합한 물질의 예는 고 및 저 밀도의 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리(에틸렌 프탈레이트)와 같은 폴리에스테르, 금속 호일, 그러한 적당한 중합체 필름의 금속 호일 라미네이트 등의 필름이다. 바람직하게는, 후면층에 사용되는 물질은 알루미늄 호일과 같은 금속 호일을 함유하는, 그런 중합체 필름의 라미네이트이다. 이런 라미네이트에 있어서, 라미네이트의 중합체 필름은 일반적으로 중합체 매트릭스층과 접촉되어 있을 것이다. 후면층은 목적하는 보호 및 지지 기능을 제공할 적당한 두께를 가질 수 있다. 적당한 두께는 약 10 내지 약 200마이크론이다. 경우에 따라, 두께는 약 20내지 약 150마이크론일 수 있고, 바람직하게는 약 30내지 약 100마이크론이다.
중합체 매트릭스층은 일반적인 폴리디메틸신옥산 구조의 실리콘 탄성체로부터 제조될 수 있고 그러한 실리콘 중합체의 일반식은 하기와 같다:
Figure kpo00001
상기식에서, R은 탄소수 1내지 7의 알킬 또는 알콕시, 비닐 또는 페닐이고, n은 약 100내지 약 500이다.
바람직하게는 선택된 실리콘 중합체는, 최종 중합체 매트릭스에서 생물학적으로 허용되며 중합체 매트릭스 투여 형태를 제조하는데 사용될 약제학적 성분과 혼화성인 가교-결합 촉매를 사용하여 실온과 같은 온화한 온도에서 가교결합시킬 수 있다. 여러가지 가교결합제가 상기 중합체를 가교결합시키는데 사용될 수 있는데, 예를 들면, 실리콘 중합체가 말단 하이드록시 그룹과 같은 유리 하이드록시 그룹을 함유할 경우 테트라프로폭시 실란[Si(OCH2CH2(CH3)4]을 사용할 수 있다. 상기 같은 가교결합 반응에는 주석 촉매도 사용할 수 있다. 실리콘 중합체 성분이 비닐 그룹을 함유할 경우, 이 중합체를 백금 촉매를 사용하여 디메틸실리콘 중합체와 가교결합시킬 수 있다. 약간의 적합한 실리콘 중합체는 적합한 과산화물 촉매를 사용하여 가교결합시킬 수 있으며 디메틸 및 메틸비닐실옥산 단위를 함유하는 가교결합가능 공중합체이다. 사용된 폴리실옥산 탄성체내에 다른 가교결합 부위가 존재할 수 있다. 적합한 약제용 실리콘 중합체는 Silastic 382, Q7-4635, Q7-4650, Q7-4655, Q7-4735, Q7-4750, Q7-4765 및 MDX-4-4210이란 상품명으로 시판되고 있다.
또한, 선택된 실리콘 중합체는 ＂블록＂ 또는 ＂그래프트＂구조 또는 이들 구조 둘 다를 가질 수 있다. ＂블록＂구조란 중합체가 한 형태의 반복 단위(예: 디메틸실옥산)를 가질 수 있는 중합체의 중합체 쇄 구조의 섹션 또는 블록을 갖고, 또한 다른 형태의 반복 단위(예: 메틸비닐실옥산, 디페닐실옥산, 디이소프로필실옥산단위, 또는 다른 실옥산 또는 실란 단위, 또는 혼화성 비-실옥산 또는 비-실란형 단량체)로 보충된 연속블록을 가질 수 있는 것을 의미한다. 블록은 그 길이가 다양하며 필요에 따라 반복될 수 있다. 예를 들어, 블록을 ＂A＂및 ＂B＂로 각각 나타낼 경우, 블록 공중합체는 A-B 또는 A-B-A 또는 A-B-A-B 등으로 나타낼 수 있다. ＂그래프트＂ 구조란 중합체 주쇄에 하나 이상의 중합체 쇄가 결합되어 있는 것을 의미한다. 그래프트된 쇄는 ＂블록＂ 공중합체와 연관되어 기술한 바와 같이, 주쇄와 동일하거나 상이한 중합체 단위를 함유할 수 있다. 또한, 사용된 중합체는 다른 형을 함유할 수 있는데, 이는 공중합가능한 단량체들을 함께 중합반응기에 넣어 주쇄가 단량체 단위 각각을 특정수로 가질 수 있도록 만든 것이다.
하기의 중합체는 본 발명에 사용할 수 있는 형태의 블록 공중합체이다.
＂A＂ 블록
Figure kpo00002
＂B＂블록
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
상기식에서, y및 z는 중합체중에 목적하는 특성을 제공하는데 충분한 다수(예를 들면, 약 10내지 약 5000)의 반복 단위를 나타낸다.
통상, 생물학적으로 허용되는 중합체 매트릭스를 형성하기 위해 사용되는 이들 중합체는 약제들이 조절된 속도로 통과할 수 있는 얇은 벽 또는 피복물을 형성할 수 있는 것들이다. 적합한 중합체는 기구와 접촉하는 유체 또는 조직과 생물학적 및 약학적으로 적합하고, 비-알레르기성이며 불용성이다. 매트릭스의 용해 또는 부식이 약제의 방출 속도는 물론 용량 단위의 효능에 영향을 주기 때문에, 제거의 편의성은 있으나 가용성 중합체의 사용은 피해야 한다.
생물학적으로 허용되는 중합체 매트릭스를 제조하기 위한 물질의 예는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/ 프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 탄성체, 특히 의학용 폴리디메틸실옥산, 네오프렌 고무, 폴리이소부틸렌, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리메타크릴레이트 중합체(하이드로겔), 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 부틸 고무, 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌-비닐 알콜 공중합체, 에틸렌-비닐옥시에탄올 공중합체; 실리콘 공중합체[예: 폴리실옥산-폴리카보네이트 공중합체, 폴리실옥산-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리실옥산-폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리실옥산-알킬렌 공중합체(예: 폴리실옥산-에틸렌 공중합체), 폴리실옥산-알킬렌 실란 공중합체(예: 폴리실옥산-에틸렌 실란 공중합체)등]; 셀룰로오즈 중합체(예: 메틸 또는 에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 및 셀룰로오즈 에스테르); 폴리카보네이트; 폴리테트라플루오로 에틸렌 등이 있다. 최상의 결과를 얻기 위해 생물학적으로 허용가능한 중합체 매트릭스는 유리 전이온도가 실온 이하인 중합체 중에서 선택해야 한다. 필수적인 것은 아니나 중합체는 실온에서 결정화도를 지녀야 한다. 가교 결합 단량체성 유니트 또는 부위를 그러한 중합체중에 도입시킬 수 있다. 예를 들면, 가교 결합 단량체는 약제를 중합체중에 미세분산시킨 후 매트릭스를 가교결합시키기 위한 부위를 제공하는 폴리아크릴레이트 중합체중에 도입시킬 수 있다. 폴리아크리레이트 중합체에 대한 공지된 가교결합 단량체는 부틸렌 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트 등과 같은 폴리올의 폴리메타크릴계 에스테르를 포함한다. 그러한 부위를 제공하는 다른 단량체에는 알릴 아크릴레이트, 알릴메타크릴레이트, 디아릴말리에이트 등이 있다.
집착 수단은 약제=함유 디스크를 커버하고 하기 일반식의 폴리디메틸옥산 접착제와 같은 실리콘 접착제를 사용하는 층의 형태로 적합하게 제조된다.
Figure kpo00005
상기식에서, Me는 메틸리고, R은 Si(CH3)3)이다.
예를들면, DC-335라는 상표로 다우 코닝에서 시판하는 접착 제품 또는 아민-내성 접착 제품이 접착층을 제조하는 데에 적합하게 사용된다. 접착성 중합체는 생물학적으로 허용가능해야 하며, 약제 및 피부 침투 증강제가 사용되는 경우 이들과 병용 가능해야 한다. 특정 폴리아크릴계 접착성 중합체(알킬 에스테르, 아미드, 유리산 등의 형태)또는 폴리이소부틸렌 접착성 중합체를 몇몇 약제와 함께 사용할 수도 있다. 기타의 적합한 저알레르기성 압력-감응성 접촉 접착제 조성물을 사용할 수 있다. 바람직한 접착층은 압력 감응성층이다.
그러나, 필요할 경우, 경제적 요인 및 다른 요인에 따라, 접착 수단은 예를 들면 접착층이 약제-함유 디스크 층의 측벽에 인접하도록 후면층의 연장 부분에 접착된 링 형태로 될 수 있다. 이러한 인점 접착 환의너비는 전달장치를 치료할 환자에게 안전하게 유지시키기에 적합해야 한다. 통상적으로, 이러한 접착 환의 적합한 너비는 약0.2 내지 약 1.2cm, 바람직하게는 약 0.3 내지 1.0cm일 수 있다.
그런 다음, 접착 수단은 통상적 치료 실행에서 실질적으로 약제, 사용될 경우 피부 침투 증강제 및 중합체 매트릭스 전달장치의 다른 임의의 성분에 불투과성인 물질로 만들어진 방출가능한 보호용 필름 층으로 덮혀진다. 후면층용으로 사용되는 중합체 물질 및 금속 호일은 라미네이트를 사용하여, 보호용 층을 만들 수 있지만, 단 이층은 통상적인 실리콘화를 적용시키는 것과 같이 제거가능하거나 방출가능하게 만들어진다. 실리콘 중합 접착제 DC-355와 사용하기 위한 적절한 방출 가능한 물질은 Scotchpak 1022(3M Company 제품)이다.
약제-함유 중합 매트릭스 디스크층을 제조할 경우, 상기 일반식의 실리콘 탄성중합체(예를 들면 폴리디메틸실옥산)를 적절하게 사용할 수 있다. 에스트라디올-분산 중합 매트릭스 디스크 전달장치를 제조할 경우, 폴리올(예를 들면 폴리에틸렌글리콜)을 분산제로서 사용하는 것이 적절하다. 다른 적절한 분산제도 이들이 유효한 한, 대신 사용할 수 있다. 수-용성 폴리올이 일반적으로 적절하다. 예를 들면 폴리에틸렌글리콜(예를 들면 분자량 약400인)을 사용할 수 있는데, 분자량은 300내지 500에서 적절하게 변화시킬 수 있다. 제형 분야에 공지된 다른 적절한 분산제도 사용할 수 있다, 스테로이드성 약제 및 추가로 적용될 바람직한 약물에 따라, 적절량의 분산제를 중합 매트릭스 디스크의 중량을 기준으로 하여 0내지 약 50중량%로 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 폴리올은 최종 중합 매트릭스의 총량을 기준으로 하여 10내지 약 50중량%로 폴리올 함량을 변화시키면서 수용액으로서 가한다. 일반적으로 약 40%의 폴리올을 함유하는 수용액이 적절한데, 바람직한 침투 속도, 사용하는 특정한 스테로이드성 약물 및, 때로는 다른 요인에 따라 약간 변화시킨다. 그후 약제를 사용하는 중합체에 가하여 매트릭스 디스크 층을 제조한다. 가하는 약제의 양은 각각의 전달장치중 바람직한 약제 용량 및, 최종 매트릭스 디스크중 적절한 구조적 특성, 확산성 및 다른 특성을 보유하기 위해 중합 매트릭스 디스크에 혼입시킬 수 있는 양에 따른다. 예를 들면 약제를 매트릭스 디스크(예를 들면 실리콘 탄성 중합체) 제조에 사용하는 70부의 중합체에 만족스럽게 가할 수 있다. 다량의 선택된 폴리올 수용액(예를 들면 PEG 400)중에 사용되는 스테로이드성 약제를 용해시키고 분산시키는 것이 바람직하다. 그후 중합체 및 약제 또는 약제학적 분산 폴리올 수용액의 혼합물을 고-토크(hight-torque) 혼합기를 사용하여 충분히 혼합하여 중합체중 약제의 균질한 미세 분산액을 형성한다.
계속 교반하면서, 다량의 가교결합 촉매를 혼화성 화학적 구조를 갖는 비교적 저분자량 중합체와 함께 가하는 것이 바람직하다. 예를 들면 폴리디메틸실옥산계 중합체를 사용할 경우, 비교적 저분자량 폴리디메틸실옥산 및 가교 결합촉매를 20부의 약제학적 분산액 및 70부의 폴리메틸실옥산 중합체의 상기 대표적인 조성물에 가한다.(예를 들면 최종 폴리디메틸실옥산-약제 혼합물 100g당 10중량부의 저분량 폴리디메틸실옥산 및 30방울의 옥탄산 제1주석). 또한 혼합물을 고-토크 혼합기로 교반하여 균일한 혼합물을 형성한다. 각각의 혼합 단계후, 조성물을 진공으로 만들어 갇힌 공기를 제거한다.
그후 탈기된 혼합물을 장치 제조기에 넣고 적절한 승온으로 가열하여 가교결합을 촉진시킨다. 사용하는 중합체가 상기 식의 폴리디메틸실옥산이고 가교결합 촉매가 옥탄산 제1주석일 경우, 가교결합에 적절한 온도는 약 10℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 100℃이다. 사용하는 온도는 약제를 현저하게 분해시키지 않아야 한다. 중합 매트릭스 시트의 두께는 바람직하게는 약 0.05 내지 5㎜, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3㎜이다. 생성된 가교결합 중합 매트릭스 시트를 장치 제조기로부터 분리되고, 절단하여 목적하는 형태 및 크기의 디스크로 성형할 수 있다. 그후 디스크를 접착제를 사용하여 상술한 바와 같이 후면 시트에 접착시킨다. 이와는 달리, 디스크를 사용하는 후면 시트에 직접 제조할 수도 있다. 디스크 면적은 일반적으로 약 100㎠을 초과하지 않아야 하며, 적절하게는 약 5 내지 100㎠, 바람직하게는 약 8내지 80㎠인데, 일반적으로 약 10내지 60㎠이 더 바람직하다. 디스크의 형태는 변화시킬 수 있는데, 원형, 정사각형, 직사각형 또는 다른 목적하는 형태로 될 수 있다.
약제-함유 중합 매트릭스 디스크층은 일반적으로 치료할 환자에게 경피적으로 흡수시키는데 필요한 용량보다 약간 과량의 분산 약제를 함유해야 한다. 일반적으로 이 과량은 2배 미만의 과량인 소량이다. 일반적으로, 사용하는 약제의 충분량은 약제의 물리화학적 특성, 매트릭스 디스크층의 중합 특성 및 다른 요인에 따라 적절하게 경피흡수되는 바람직한 용량의 2 내지 약 10배 미만, 바람직하게는 약 2내지 5배 미만이다.
접착 장치가 피부 침투 중강제를 함유할 경우, 접착 장치는 증강제(여기에서 증강제는 피부 침투 증강제-함유 접착층 제조에 사용하는 접착성 중합체 용액과 혼화성이다)용 용매에서 증강제 화합물을 용해시켜 제조한다. 용매의 적절량을 필요할 경우 사용하여 사용하는 접착성 중합체 용액과 혼합시킬 양의 증강제를 용해시킬 수 있다. 예를 들면, 3내지 10부의 용매를 사용하여 증강제의 용해도에 따라서 달라지는 피부 침투 증강제를 1부 용해시킬 수 있다. 폴리디메틸실옥산 접착제 용액을 사용하는 경우, 20내지 50부의 용매(예 :아세톤, 메틸 에틸 케톤, 트리플루오로트리클로로에탄 또는 기타의 적합한 용매)중의 피부 침투 증강제를 2내지 20부 사용하고 용액을 100부의 접착제 용액에 가하는 것을 적합한 것으로 밝혀지고 있다. 증강제-접착제 혼합물을 완전히 혼합하고 이의 피복물은, 전술한 바와 같이, 필름 피복 기계를 사용하여 직접중합체 매트릭스에 도포하거나 중합체 매트릭스에 적층하기 전에 박피 가능한 이형 라이너(strippable release liner)에 도포한다. 적합한 이형 라이너는 알루미늄 호일을 사용하여 적층시킨 폴리(에틸렌프탈레이트)또는 테플론-피복된 폴리에스테르 필름[예 : 시판명, 스카치팩 1022(Scotchpak 1022]이다. 접착제-증강제 피복물이 도포된 폴리(에틸렌 프탈레이트)면은 통상적인 실리콘 처리 또는 기타의 적합한 수단에 의해 박피가능하게 제조된다. 접착제-증강제 층의 두께는 일반적으로 약 10내지 약 200μ, 바람직하게는 약 30내지 150μ이 적합하다. 접착제 층중의 증강제의 양은 약제의 흡수가 바람직한 속도에 따라서 부분적으로 변한다.
일반적으로, 접착제의 중량을 기준으로 하여 약 1내지 약 30%의 피부 침투 증강제는 증강제, 접착 중합체, 목적한 접착제 및 기타의 인자에 따라 변화하면서 적합하다. 바람직하게는, 약 5 내지 약 20%의 피부침투 증강제를 전술한 인자에 따라 변화시키면서 사용한다. 피부 침투 증강제를 함유하는 접착제 층은 항압하에 적층 기술을 사용하여 중합체 매트릭스 디스크 표면으로 이동시킨다. 바람직하게는, 접착제 중합체 층이 환자의 피부에 적절하게 확실히 접착시키기 위해서, 증강제의 농도가 비교적 낮은, 예를들면, 접착제 중합체의 중량을 기준으로 하여 1내지 2%의 증강제-접착제 중합체 용액을 사용하여 이형 라이너에 피복시킨다. 이러한 피복물의 두께는 일반적으로 최종의 접착제층의 최소 퍼센트의 두께(예 : 총 접착제 중합체층의 20 내지 40%)이다. 증강제의 농도가 적합하게 높은 접착제 중합체층의 잔류물을 사용하여 매트릭스 디스크층을 피복시킨다. 적합하게 높은 증강제의 농도는 일반적으로 접착제 중합체 중량, 피부 증강제 성분의 용해도 및 목적하는 최종의 양, 및 기타의 인자를 기준으로 하여 10내지 약 30%이다. 각각의 피복물의 용매는 증발에 의해 제거한다. 각각의 피복물을 혼합하여 항압하에 최종의 접착제 중합체-증강제 성분층을 제조한다.
4개 층인 약제학적 중합체 매트릭스의 경피 전달장치를 절단한다. 기술한 바와 같은 후면층은 보호층이 요구되는 경우에 중합체 매트릭스층을 포함하여 전달장치의 면을 둘러싸는 형태로 할 수 있다. 이어서, 생성된 약제학적 중합체 매트릭스 전달장치 형태는 경피 처리에 사용될 때까지 보관하기 위한 적절한 포장 상태로 된다.
최소한 하나의 약제가 중합체 매트릭스 디스크층에 분산된다. 중합체 매트릭스 디스크층에 분산될 수 있는 약제의 유형은 치료될 환자에게 경피적으로 또는 국소적으로 투여할 수 있는 어떠한 약제도 포함한다. 비교적 안정한 속도에서 통상적으로 24시간 이상의 오랜 시간에 걸쳐 약제의 방출을 제어하면, 오랜 시간에 걸쳐지는 안정한 약제의 주입이라는 잇점이 환자에게 제공된다. 본 발명의 중합체 매트릭스 디스크층에 포함할 수 있는 약제의 예는 다음과 같다 :
에스트라디올 및 생체화합할 수 있고, 경피적으로 흡수될 수 있으며 바람직하게 에스트라디올로 생체 전환할 수 있는 이의 유도체, 에스트라디올의 이러한 유도체는 에스테르, 모노-또는 디-에스테르를 포함한다. 모노에스테르는 3- 또는 17-에스테르일 수 있다. 예증을 하자면, 에스트라디올 에스테르는 에스트라디올-3, 17-디아세테이트 ; 에스트라디올-3-아세테이트; 에스트라디올-17-아세테이트; 에스트라디올-3, 17-디발레레이트; 에스트라디올-3-발레레이트; 에스트라디올-17-발레레이트; 3-모노, 17-모노 및 3, 17-디피빌레이트 에스테르; 3-모노, 17-모노 및 3, 17-디프로피오네이트 에스테르; 상응하는 시피오네이트, 헵타노에이트, 벤조에이트 등의 에스테르; 에티닐 에스트라디올; 에스트론; 및 경피적으로 흡수될 수 있는 다른 에스트로겐 스테로이드 및 이의 유도체일 수 있다.
에스트라디올과 에스트라디올-17-발레레이트의 배합 또는 추가로 에스트라디올, 에스트라디올-17-발레레이트와 에스트라디올-3, 17-디발레레이트의 배합 등의 기본 에스트라디올 약제를 포함한 상기의 또는 다른 에스트라디올 약제의 배합은 유리한 결과로 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스트로겐 스테로이드 성분의 총량을 기준으로 하여 각각의 화합물 15 내지 80%를 사용하여서 목적한 결과를 수득할 수 있다. 다른 배합도 또한 사용하여 치료될 환자의 체내에서 목적하는 에스트라디올의 흡수 및 함량을 수득할 수 있다.
약제가 순사한 화학적 화합물의 형태에서 뿐만 아니라, 경피 적용되는 다른 약제 또는 환자에게 약제를 경피투여하는 바람직한 목적에 부적합하지 않은 다른 성분들과의 혼합물로 상기한 혼합물에 참가됨을 알 수 있을 것이다. 그래서, 경우에 따라 에테르, 에스테르, 아미드, 아세탈, 염 등의 단순하게 약리학적으로 허용가능한 약제의 유도체가 사용될 수 있다. 어떤 경우에서는, 그러한 유도체가 실제적으로 바람직하다. 본 발명의 예에서, 생물학적으로 허용가능한 에스테르가 적합하다고 알려졌다. 사용된 에스트라디올 또는 다른 에스트로겐 스테로이드의 에스테르가 사용되면, 선택된 에스테르는 바람직하게는 더욱 용이하게 경피흡수되고, 피부에 에스테라제 효소가 자연스럽게 발생함으로써 경피흡수 후에 기본 화합물로 효과적인 생체전환이 일어난다.
종종, 에스트라디올 요법과 같이, 에스트로겐 스테로이드 요법에 있어서 다량의 프로게스틴을 동시에 투여하는 것이 바람직하다. 때때로, 이러한 프로게스틴의 동시투여는 예를 들어 월경전 긴장, 기능장애성 자궁출혈, 또는 무월경증의 에스트라디올 대체요법의 잇점을 충분히 수득하기 위해서 필요하다. 이러한 동시요법에 적합한 것으로 밝혀진 프로게스틴 화합물은 프로게스테론이다. 적합한 화합물을 선택할 수 있는 다른 프로게스틴 화합물은 노르에틴드론, 에티노디올 디아세테이트, 메드록시-프로게스테론 아세테이트 등이다. 프로게스틴 화합물의 1일 투여량과 치료 기간은 화합물, 특정의 환자 및 치료할 상태에 따라 다르다. 성인 환자에 대한 1일 투여량은 종종 약 1내지 30㎎의 범위이다[참조 Remintons's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980, Arthur Osol et al., Eds., Mack Publishing Company, pages 933-936].
프로게스틴 화합물과 에스트로겐 스테로이드는 일반적으로 본 발명의 약제학적 투여층 디스크를 제조하는데 함께 혼합시킬 수 있다.
본 발명을 수행하는데 사용할 수 있는 피부 침투 증강제는 다양하다. 특정의 약품을 함유한 중합체 매트릭스 전달장치 형에 의해서 바람직한 결과를 제공하는 증강제도 다양하다. 몇몇 경우에 있어서, 중합체 매트릭스 투여형을 제조하는데 있어서 어떤 약품에 대한 흡수가 우수하거나 심지어 탁월한 침투 증강제를 다른 약품이 사용된 경우에 사용하는 경우, 증진 효과가 없거나 비교적 낮은 결과가 나타날 수 있다. 때때로, 두가지 또는 그 이상의 피부 침투 증강제 화합물을 혼합하여 사용함으로써 보다 큰 경피 흡수성과 같은 월등한 결과가 나타날 수 있다.
본 발명의 중합체 매트릭스 투여형을 제조하는데 사용할 수 있는 특정한 피부 침투 증강제로는 포화 및 불포화 지방산 및 이의 에스테르, 알코올, 모노글리세리드, 아세테이트, 디에탄올아미드 및 N, N-디메틸 아미드가 있으며, 예를 들면 올레산, 프로필 올레이트, 올레일 아세테이트, 프로필 미리스테이트, 미리스틸알콜, 미리스틸 N, N-디메틸아미드, 스테아르산 및 스테아릴 알콜, 스테아릴 프로필 에스테르, 모노스테아린, 및 이들과 예를 들어 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온[상품명 아존(Azone), Nelson Research and Development 제품], 데실 메틸 설폭사이드, 디메틸 설폭사이드, 살리실산 및 유도체, N, N-디에틸-m-톨루아미드, 크로타미톤, 1-치환된 아자사이클로알칸-2-온[참조 : 미합중국 특허 제4,316,893호](탄소수가 0 내지 17, 바람직하게는 1 내지 11인 1-치환제), 및 생물학적으로 양립할 수 있으며 경피 투과활성이 있는 여러가지 다른 화합물과의 혼합물이 있다. 에틸 알코올 및 성질화 활성이 에틸 알코올과 거의 동일한 다른 단쇄 알칸올(탄소수 1내지 4)은 본 명세서에서 사용한 피부 침투 증강제의 정의내에 속하지 않는다.
에스트라디올에 대한 상기의 설명은 주로 에스트로겐 활성을 갖는, 에스트라디올-17-베타에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 범위내에서 에스트라디올-17-알파는 정반대의 에스트로겐 길항 활성을 갖는다. 상기의 제조 설명, 에스테르에 관한 설명 및 다른 설명은 또한 에스트라디올-17-알파에도 적용된다. 에스트라디올-17-알파 또는 이의 유도체의 투여량은 치료하고자 하는 주체 및 조건의 필요에 따라 다르다. 1일 투여량은 에스트라디올-17-알파를 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 1㎎/일의 범위중에서 선택할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며 제한하고자 하는 것이 아니다.
[실시예 1]
에스트라디올 10부, DC-360 폴리실옥산 약제용 유체(20cps) 10부 ; 실리콘(약제용 등급) 382 탄성체 80부; 및 촉매 M 20적(drop)/100g의 혼합물을 사용하여 약제-함유 중합체 매트릭스 디스크를 제조한다.
에스트라디올 결정을 약 1000RPM에서 고 토오크 혼합기[콜레-파머 캄파니(Cole-Parmet Company)에 의해 판매됨]를 사용하여 실라스틱 약제용-등급 382 탄성체 80부 중에 분산시킨다.
계속해 교반하면서, DC-360(실리콘 약용 유체) 20부 및 촉매로 지정된, 가교결합체(이는 제1주석 옥타노에이트이다) 20적을 미세분산된 에스트라디올 탄성체 혼합물에 가한다. 혼합물에 대한 각각의 첨가 후에, 재료를 충분히 혼합한 후, 분산된 혼합물을 진공하에 놓고 포집된 공기를 제거한다.
에스트라디올-폴리디메틸실옥산 분산액을 장치 메이커에 놓고 상승된 온도(25' 내지 100℃)에서 가교결합하여 두께가 0.2내지 3㎜인, 가교결합된, 약제 중합체 시트를 제조한다.
약제 중합체 시트를 장치 메이커로부터 제거한 후 약 3 내지 20㎠의 원형 디스크로 절단한다. 이 디스크를 알루미늄 호일에 적층된 열 밀봉가능한 폴리에스테르 필름의 후면층에 붙인다. 이 적층물은 3M 캄파니에 의해 스코치팩(Scotchpark) 1006으로 판매된다. 다운 코닝(Down Corning) 에 의해 DC-355로 시판되는 실리콘 접착제 중합체인, 접착제 중합체 용액을 사용하여 적층 디스크를 붙인다. 또한, 실제로는 디스크를 후면층에 직접 형성시킬 수도 있다.
실리콘 접착제는 하기 구조식을 갖는 것으로 믿어진다.
[화학식 5]
Figure kpo00006
피부 침투 증강 접착제 필름은 하기 성분들(즉, 피부 침투 증강제 6.5부, 아세톤 30부, 접착제 중합체 용액 100부)을 사용하여 제조한다. 피부 침투 증강 접착제 층은 아세톤 30부 중에서 피부 침투 증강제의 6.5중량부를 용해시켜 제조한다. 그 후 아세톤 용액을 실리콘 접착제 용액(예 : 시판명 DC-355, 다우 코닝사 제품)100부에 가한다.
그 혼합물을 충분히 혼합하여 피부 침투 증강제 및 접착제 중합체의 균질한 혼합물을 형성하고, 그것을 실리콘화 시킨 이형 라이너의 박편의 사용하거나, 바로 앞의 이형 라이너의 이동을 쉽게 하는 테플론-피복시킨 플로에스레르 필름을 경피적으로 처리한 대상에 최종 중합체 매트릭스 디스크 전달장치로 사용한다. 접착제 혼합물은 조절된 두께로 사용한다. 형성된 층은 약 50 내지 200마이크론의 두께를 갖는다. 층을 진공중에서 완전히 건조시켜 휘발성 물질을 제거한다.
이형 라이너를 사용한 피부 침투 접착-증강제 중합체층은 일정 압력하에 후면층과 접착된 약제-함유 중합체 매트릭스 디스크에 사용하여 하기와 같은 4개-층 구조의 견고하게 접착된 박편을 제공한다 :
1. 후면층
2. 에스트라디올-함유 중합체 매트릭스 층
3. 피부 침투 증강-접착제 층
4. 에스트라디올을 경피적으로 수용할 치료 대상의 피부에 침투 되도록 허용한 후 용이하게 제거할 수 있는 이형 필름 층
약 10㎠의 면적을 가지며 원형 형태인 17-베타-에스트라디올 중합체 매트릭스 전달장치를 제공하기 위해 적당한 절단기를 사용하여 박편을 절단한다.
상기 중합체 매트릭스 디스크 전달장치는 피부 침투 증강제(예 : 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 프로필 마이리스 테이트 및 프로필 올레에이트)을 사용하여 제조한다.
본 발명의 약학적으로 중합체 매트릭스 전달장치로부터 약제학적 경피적 흡수는 다음에 기술된 방법[참조 : P. R. Keshary 및 Y. W. Chein. in Drug Develop. & Ind. Pharm.. 10(6)883-913(1984)]으로 누드 마우스 또는 인간 사체로부터의 피부 견본을 사용하여 평가한다.
경피적 중합체 매트릭스 전달장치는 표1에 나타낸 바와 같이 수득하고 평가한다.
[표 1]
Figure kpo00007
[실시예 2]
하기의 17-베타-에스트라디올 및 17-알파-에스트라디올 에스테르 : 에스트라디올-3-아세테이트 ; 에스트라디올-3-발레레이트 ; 에스트라디올-17-발레레이트; 에스트라디올-3-17-디발레레이트; 에스트라디올-3-헵타노에이트; 에스트라디올-17-프로피오네이트; 에스트라디올-17-이소프로피오네이트; 에스트라디올-3-프로피오네이트; 에스트라디올-3, 17-디프로피오네이트; 에스트라디올-3-부티레이트; 에스트라디올-17-부티레이트; 에스트라디올-3, 17-디부티레이트; 에스트라디올-17-카프레이트; 에스트라디올-17-아세테이트; 에스트라디올-3, 17-디아세테이트; 에스트라디올-17-헵타노에이트; 에스트라디올-17-시피오네이트; 에스트라디올-3-아세테이트-17-발레레이트 사용하여 실시예 1에 따라 전달장치를 제조한다 : 전달장치를 측정 평가한다.
[실시예 3]
다음이 공정 및 재료, 그리고 하기에 개요된 바와 같은 가공 장치를 사용하여 이 실시예에 기재된 경피투여용 중합체 매트릭스 용량 디스크를 제조한다.
(1) 일회용 폴리에틸렌 비이커에서, 일정량의 약제를 고-토오크를 실험실용 교반기를 사용하여 고속의 교반속도로 특정 용량 분획의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400을 함유하는 수용액과 잘 혼합하여 페이스트를 형성시킨다.
(2) 약제/PEG 페이스트를 약제용 실리콘 탄성체(Silastc
Figure kpo00008
382 elastome, Dow Corning Corporation)에 가하고 고-토오크 실험실용 교반기를 사용하여 다시 잘 혼합하여 균질한 약제/PEG/중합체 분산액을 형성시킨다.
(3) 적당량의 약제용 실리콘 유체(DC-360, Dow Corning Corporation)를 가하여 다시 잘 혼합한다.
(4) 그 다음, 포집된 공기가 제거될 때까지, 혼합물을 20psi에서 진공하에서 탈기시킨다.
(5) 촉매 M(옥타노에이트 제1주석) 몇 방울을 가하여 잘 혼합한다.
(6) 포집된 공기가 제거될 때까지, 혼합물을 20psi에서 진공하에 다시 탈기시킨다.
(7) 특수하게 고안된 장치의 제조기에 혼합물을 부어 후면 라미네이트의 시이트상에 전개시킨 다음, 동일한 크기의 이형 라이너의 시이트로 덮는다.
(8) 배합물을 열가소성 압착기의 두개의 압착된 사이에 놓고, 60℃ 및 1000psi에서 30분 동안 유지시킨다. 상이한 두께의 스페이서를 판 사이에 삽입시켜 약제학적 성분이 미세분산되는 시팅의 두꼐를 조정한다.
(9) 경피투여용 중합체 매트릭스 디스크중 시팅을 제거하여 추가의 사용을 위해 목적하는 크기 및 형태의 디스크로 절단한다.
[표 2]
Figure kpo00009
상기 디스크 제제는 에스트라디올-17-베타 대신에, 다음에 기술한 이의 유도체 및 다른 스테로이드를 사용하여 반복한다. 에스트라디올-17-아세테이트, 에스트라디올-3, 17-디아세테이트, 에스트라디올-17-발레레이트, 에스트라디올-17-헵타노에이트, 에스트라디올-17-시피오네이트, 에스트라디올-3-발레레이트, 에스트라디올-3, 17-디발레이트 에스트라디올-3-아세테이트-17-발레레이트, 에스트라디올-17-벤조에이트, 에스트라디올-17-알파(및 상기 언급한 에스트라디올-17-베타의 에스테르에 상응하는 에스테르).
표 II에 나타낸 다음과 같은 이들의 전달장치는 유체 역학적으로 잘 측정된 피부 침투계를 사용하여 신선하게 척출한 피부 표본으로 문헌[Y. W. Chien and K. H. Valia, in Drug Develop. Ind. Pharm., 10(4)575-599(1984)]에 기술된 방법에 따라 평가한다. 결과를 표 III에 나타내었는데, 표 III에서 X±S. D는 2란에 나타낸 침투율의 평균과 표준 오차를 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00010
[실시예 4]
하기의 전달장치를 실시예 3의 방법에 따라 제조하고 평가한다. 그 결과는 표 IV에 기록되어 있다.
[표 4]
Figure kpo00011
하기의 참고문헌에 에스트라디올 및 다른 에스트로겐성 스테로이드와 같은 하이드록시-치환된 스테로이드의 에스테르의 유효한 제조방법이 기술되어 있다. 문헌[Chem. Pharm. Bull, 29(11), 3202-7(1981); Thetrahedron Lett., (26), 2431-2(1979); J. Org. Chem., 44(4), 654-6(1979); Invest, Urol, 17(6), 506-9(1980); Stein, Reinnardt Peter 등에게 1969년 11월 11일자 허여된 미합중국 특허 제3,487,070호; Yao Hsueh Hsueh Pao, (14(6), 343-8(1978); Aust. J. Biol. Sci. 24(6), 1263-75 : Gunther Kruger에게 1980년 2월 17일자로 허여된 미합중국 특허 제3,496,272호 ; Farmaco, Ed. Sci. 28(3), 186-202(1973); 및 Am. J. Anim. Soi. 48(3), 449-53(1968)].
[실시예 5]
실시예 3의 절차를 반복하여, 유효량의 프로게스틴을 기본 화합물 에스트라디올-17-베타의 존재 또는 부재하에 유효량의 에티닐 에스트라디올, 에스트라디올-17-베타 또는 이들의 하나 이상의 에스테르 유도체와 함께 미소분산액에 혼합시킴으로써 경피 투여 중합체 매트릭스 전달장치를 제조한다. 하기 배합물은 약제학적 배합물의 실례이다 :
a) 에티노디올 디아세테이트/에티닐 에스트라디올, 1㎎/50mcg.
b) 에티노디올 디아세테이트/메스트라놀, 1㎎/100mcg.
c) 노레틴드톤/메스트라놀, 1/20, 1/50, 1/80, 1.5/30, 2/100, 및 10/60(㎎/mcg).
d) 노레틴드톤 아세테이트/에티닐 에스트라디올, 2.5/50, 1.5/30, 1/50mcg 및 1/20(㎎/mcg).
e) 노레티노드렐/메스트라놀, 2.5/100, 5/75, 및 9.85/150(㎎/mcg).
f) 노르게스트랠/메스트라놀, 500/50 및 300/30(㎎/mcg).
하이드록시프로게스테톤 카프로에이트 또는 다른 적합한 에스테르, 메드록시프로게스테론 아세테이트 또는 다른 적합한 에스테르, 다이드로게스테톤, 또는 프로게스테론은 또한 적당한 양을 프로게스틴으로서 사용할 수 있다.
[실시예 6]
접착성 폴리우레탄 포음 디스크를 후면층의 노출 표면에 적용하는 것을 제외하고 상기 실시예 3를 반복하며, 후면층의 측면을 보호하기 위해 약제학적 중합체 매트릭스 디스크층의 가장 자리 주위에 보강층을 형성한다. 접착층을 약제 함유 디스크의 표면에 적용시킬 수도 있다. 사용된 접착물은 실리콘 접착물, 폴리아크릴 접착물 또는 폴리이소부틸렌 접착물로, 이것은 생체 혼화성이 있으며 약제학적 중합체 매트릭스 디스크의 약제 성분이 피부를 통해 흡수되도록 한다. 필요할 경우, 하나 이상의 피부 침투 증강제의 유효량을 접착물층에 혼화시킨다. 다른 방법으로는 또는 부가적으로, 하나 이상의 피부 침투 증강제를 약제학적 중합체 매트릭스 디스크중에 혼화시킨다.
[실시예 7]
각각 폴리아소부틸렌, 폴리디메틸실옥산-폴리비닐메틸실옥산 블록 및 그래프트 공중합체, 폴리디메틸실 옥산-폴리메틸비닐실옥산 공중합체, 폴리메틸실옥산-폴리에틸렌실란 블록 및 그래프트 공중합체, 폴리디메틸실옥산-폴리메타크릴레이트 블록 및 그래프트 공중합체, 폴리디메틸실옥산-폴리에틸렌 산화물 블록및 그래프트 공중합체, 폴리메틸프로필실옥산, 폴리디메틸옥산-폴리비닐아세테이트 블록 및 그래프트 공중합체, 폴리디메틸실옥산-폴리에틸렌 공중합체, 폴리디메틸실옥산-폴리카보네이트 블록 및 그래프트 공중합체를 사용하여 경피용 약제학적 중합체 매트릭스 디스크를 형성하도록 실시예 3 및 6의 방법을 반복한다.

Claims (18)

  1. 경피적으로 전달되는 약제에 대해 거의 불침투성인 후면층(backing layer) a); 상기 후면층에 접착되어 있으며, 에스트라디올; 경피 흡수가 가능하며 경피적으로 전달되는 투여량의 상기 약제를 제공하는 바-에스트라디올 에스트로겐성 스테로이드; 치료 대상의 피부에 의해 흡수가능하며 경피 흡수된 후 에스트라디올 또는 상기의 비-에스트라디올 에스트로갠성 스테로이드로 생전환 가능한 이의 에스테르; 및 이의 약제학적으로 유효한 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 일정 양의 약제가 미세분산되어 있는 중합체 매트릭스 디스크층 b); 내부에 0 내지 유효량 범위의 피부침투 증강제가 하나 이상 분포되어 상기 약제에 대해 실질적인 피부 흡수 증진을 제공하는, 경피 흡수를 위해 치료 대상에게 전달장치를 고정시키기 위한 접착 수단 c)을 포함하며, 상기 중합체 메트릭스 디스크층 b)이 상기 접착 수단 c)에 의해 덮혀지고 이에 접착되거나 또는 치료대상의 피부에 직접 접촉하는, 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  2. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스 디스크층이 실리콘 중합체 또는 공중합체로 제조된 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  3. 제2항에 있어서, 실리콘 중합체 또는 공중합체가 메틸 실리콘 중합체 또는 공중합체인 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  4. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스 디스크층이 하기 일반식의 교차-결합된 폴리실옥산 중합체인 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R은 탄소원자 1내지 7의 알킬 또는 알콕시, 비닐 또는 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고 ; n은 100 내지 약 5,000이다.
  5. 제2항에 있어서, 매트릭스가 약 10내지 약200마이크로론의 횡단 크기를 갖는 미세분산된 구획으로 구성되는 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  6. 제1항에 있어서, 약제가 에스트라디올-17-베타; 에스트라디올-17-알파; 경피 흡수 가능하고 피부에 의해 흡수될 때 생전환되어 에스테르그룹이 제거되는 이의 모노-또는 디-에스테르; 또는 약제학적으로 유효한 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  7. 제2항에 있어서, 약제가 에스트라디올-17-베타; 에스트라디올-17-알파; 경피 흡수 가능하고 피부에 의해 흡수될 때 피부에 의해 생전환되어 에스테르그룹이 제거되는 이의 모노-또는 디-에스테르; 또는 약제학적으로 유효한 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  8. 제3항에 있어서, 약제가 에스트라디올-17-베타; 에스트라디올-17-알파; 경피 흡수 가능하고 피부에 의해 흡수될 때 피부에 의해 생전환되어 에스테르그룹이 제거되는 이의 모노-또는 디-에스테르; 또는 약제학적으로 유효한 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  9. 제4항에 있어서, 약제가 에스트라디올-17-베타; 에스트라디올-17-알파; 경피 흡수 가능하고 피부에 의해 흡수될 때 피부에 의해 생전환되어 에스테르그룹이 제거되는 이의 모노-또는 디-에스테르; 또는 약제학적으로 유효한 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  10. 제6항에 있어서, 매트릭스가 약 10내지 약200마이크로론의 횡단 크기를 갖는 미세분산된 약제 구획을 갖는 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  11. 제10항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 분산제가 미세분산된 약제 구획 중에 존재하는 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  12. 제6항에 있어서, 약제가 에스트라디올-17-베타인 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  13. 제7항에 있어서, 약제가 에스트라디올-17-베타 및 하나 이상의 에스트라디올-17-베타의 에스테르의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  14. 제7항에 있어서, 약제가 에스트라디올-17-베타의 에스테르 둘 이상의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  15. 제7항에 있어서, 약제가 에스트라디올-17-베타의 에스테르 둘 이상의 혼합물이거나, 또는 에스트라디올-17-베타 및 하나 이상의 에스트라디올-17-베타의 에스테르의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 각 혼합물의 상기 에스테르 하나 이상의 에스트라디올 발레레이트인 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  16. 제6항에 있어서, 약제가 에스트라디올-17-알파인 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  17. 경피적으로 전달되는 약제에 대해 거의 불침투성인 후면층 a) 상기 후면층에 접착되어 있으며, 에스트라디올-17-베타; 경피 흡수가 가능하며 경피적으로 전달되는 투여량의 상기 약제를 제공하는 비-에스트라디올 에스트로겐성 스테로이드; 치료 대상의 피부에 의해 흡수가능하며 경피 흡수된 후 에스트라디올 또는 상기의 비-에스트라디올 에스트로겐성 스테로이드로 생전환 가능한 이의 에스테르; 및 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 일정 양의 약제가 미세 분산되어 있으며, 이때 상기 미세분산된 약제는 또한 약제학적으로 유효한 양의 프로게스틴을 함유하는 중합체 매트릭스 디스크층 b); 내부에 0 내지 유효량 범위의 피부침투 증강제가 하나 이상 분포되어 상기 약제에 대해 실질적인 피부 흡수 증진을 제공하는, 경피 흡수를 위해 치료 대상에게 전달장치를 고정시키기 위한 접촉 수단 c)을 포함하며, 상기 중합체 메트릭스 디스크층 b)이 상기 접착 수단 c)에 의해 덮혀지고 이에 접착되거나 또는 치료대상의 피부에 직접 접촉하는, 에스트로겐성약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
  18. 제17항에 있어서, 약제가 에스트라디올-17-베타; 에스트라디올-17-베타 의스테르; 에스트라디올-17-베타의 둘 이상의 혼합물; 및 에스트라디올-17-베타 와 하나 이상의 이의에스테르의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에스트로겐성 약제-함유 중합체 매트릭스 경피 전달장치.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145682A (en) * 1986-05-30 1992-09-08 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration
US5560922A (en) * 1986-05-30 1996-10-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
CH674618A5 (ko) * 1987-04-02 1990-06-29 Ciba Geigy Ag
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5019395A (en) * 1988-03-08 1991-05-28 Warner-Lambert Company Compositions with enhanced penetration
US4865920A (en) * 1988-09-20 1989-09-12 Dow Corning Corporation Hot-melt pressure sensitive adhesive article and method of making
WO1990006120A1 (en) * 1988-12-01 1990-06-14 Schering Corporation Compositions for transdermal delivery of estradiol
US4978532A (en) * 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
WO1991018572A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 Robertson, Dale, N. Device for transdermal administration of drugs
WO1992011844A1 (en) * 1991-01-03 1992-07-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Stabilization of proteins by cationic biopolymers
DE4116912A1 (de) * 1991-05-18 1992-11-26 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ergolin-derivate
US5300299A (en) * 1991-07-22 1994-04-05 Dow Corning Corporation Silicone pressure sensitive adhesive containing alkylmethylsiloxane wax and related methods and devices
DE4336557C2 (de) 1993-05-06 1997-07-17 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US5505948A (en) * 1993-06-01 1996-04-09 Dermatology Home Products, Inc. Home skin peel composition for producing healthy and attractive skin
WO1995017896A1 (fr) * 1993-12-27 1995-07-06 Akzo Nobel N.V. Preparation pour absorption par voie percutanee
DE4400770C1 (de) * 1994-01-13 1995-02-02 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
EP0741572A1 (de) * 1994-01-27 1996-11-13 Schering Aktiengesellschaft MITTEL ZUR TRANSDERMALEN APPLIKATION ENTHALTEND 14$g(a),17$g(a)-ETHANOESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3,17$g(b)-DIOL
JP4102901B2 (ja) 1994-09-14 2008-06-18 スリーエム カンパニー 経皮薬剤導入用マトリックス
DE19500662C2 (de) * 1995-01-12 2001-04-26 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges Pflaster und seine Verwendung
PL181582B1 (pl) * 1995-06-07 2001-08-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Plaster na skóre do zapobiegania owulacji u kobiety oraz plaster na skóre do przeprowadzania hormonalnej terapii substytucyjnej PL PL PL PL PL PL PL PL
US5861431A (en) * 1995-06-07 1999-01-19 Iotek, Inc. Incontinence treatment
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
FR2749586B1 (fr) * 1996-06-11 1998-08-07 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux dispositifs destines a l'administration transdermique de la trimegestone, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments
DE19643959A1 (de) * 1996-10-31 1998-05-07 Lohmann Therapie Syst Lts Kleber, enthaltend Polymere mit einem sehr geringen Gehalt an Restmonomeren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CA2301016A1 (en) * 1997-08-21 1999-02-25 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Use of 17-.alpha.-estradiol for the treatment of aged or sundamaged ski n and/or skin atrophy
US6488940B2 (en) 1997-08-21 2002-12-03 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Use of 17-α-estradiol for the treatment of aged or sundamaged skin and/or skin atrophy
US5968919A (en) * 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin
US6692763B1 (en) * 1998-11-19 2004-02-17 The Regents Of The University Of California Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen
DE19834007C1 (de) 1998-07-29 2000-02-24 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Hormonen und seine Verwendung
AU5325000A (en) * 1999-06-05 2000-12-28 David Houze Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use
HU229085B1 (en) * 1999-07-02 2013-07-29 Lohmann Therapie Syst Lts Microreservoir system on the basis of polysiloxanes and ambiphilic solvents
DE19958554C2 (de) * 1999-07-02 2002-06-13 Lohmann Therapie Syst Lts Mikroreservoirsystem auf Basis von Polysiloxanen und ambiphilen Lösemitteln und ihre Herstellung
US6221384B1 (en) 1999-11-05 2001-04-24 Anthony C. Pagedas Segmented transdermal dosage unit
US7384650B2 (en) 1999-11-24 2008-06-10 Agile Therapeutics, Inc. Skin permeation enhancement composition for transdermal hormone delivery system
AU3104301A (en) 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
DE10157745A1 (de) * 2001-11-24 2003-06-26 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von 17alpha-Estradiol
US20050202073A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 Mylan Technologies, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
US9205062B2 (en) 2004-03-09 2015-12-08 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
US20130225845A1 (en) * 2010-11-04 2013-08-29 Lupin Limited Process for preparation of estradiol valerate and a novel crystalline form a of estradiol divalerate

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US4053580A (en) * 1975-01-01 1977-10-11 G. D. Searle & Co. Microsealed pharmaceutical delivery device
US4291014A (en) * 1979-01-11 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing estradiol diacetate
US4291015A (en) * 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4438139A (en) * 1979-08-14 1984-03-20 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing estrogens
SU1243627A3 (ru) * 1979-12-05 1986-07-07 Дзе Кендалл Компани (Фирма) Гелеобразующа композици
US4286592A (en) * 1980-02-04 1981-09-01 Alza Corporation Therapeutic system for administering drugs to the skin
US4336243A (en) * 1980-08-11 1982-06-22 G. D. Searle & Co. Transdermal nitroglycerin pad
US4460372A (en) * 1981-02-17 1984-07-17 Alza Corporation Percutaneous absorption enhancer dispenser for use in coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4379454A (en) * 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4585452A (en) * 1983-04-12 1986-04-29 Key Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systemic dosage forms
US4559222A (en) * 1983-05-04 1985-12-17 Alza Corporation Matrix composition for transdermal therapeutic system
DE3333240A1 (de) * 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
US4693887A (en) * 1983-09-15 1987-09-15 The Kendall Company Microphase separated hydrogels for controlled release of bioactive materials
US4573996A (en) * 1984-01-03 1986-03-04 Jonergin, Inc. Device for the administration of an active agent to the skin or mucosa
US4624665A (en) * 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US4568343A (en) * 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
ATE95430T1 (de) * 1984-12-22 1993-10-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Wirkstoffpflaster.
EP0196769B1 (en) * 1985-02-25 1992-07-08 Rutgers, The State University of New Jersey A novel transdermal pharmaceutical absorption dosage unit
US4690683A (en) * 1985-07-02 1987-09-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal varapamil delivery device
CA1288698C (en) * 1985-08-30 1991-09-10 Yie W. Chien Transdermal anti-anginal pharmaceutical dosage
US4666441A (en) * 1985-12-17 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Multicompartmentalized transdermal patches

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Publication number Publication date
AU635182B2 (en) 1993-03-11
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