JPH01501146A - エストラジオール、その他のエストロゲンステロイドの経皮吸収投与ユニットと投与方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 エストラジオール、その他のエストロゲンステロイドの経皮吸収投与ユニットと 投与方法 技術分野 本発明はバッキング層：エストラジオールまたは他のエストロゲン活性を有する ステロイド薬剤が微細に分布した固体ポリマーマトリックスの隣接層；および前 記エストラジオールまたは他の前記ステロイド薬剤を投与すべき対象の皮屑に投 与ユニットを粘着させる生物学的に受容できる接着手段から成り、前記エストラ ジオールまたは前記他のステロイド薬剤の経皮吸収を可能にするために適合した 新規な離反ｖｘ、収投与ユニツ）Ｋ関する。さらに、本発明はエストラジオール または他のエストロゲンステロイド維持球伝の改良に関する。

背景技術 ある一定の薬剤かめる程民まで皮屑から吸収されることがｌｌ４Ｊ８１３シてい る。これは社風薬剤吸収と呼ばれる。経皮吸収を行う１つの＋段はポリマーディ スクまたはゲルの容器内に薬剤を分配し、薬剤で治療すべき対象の皮膚の一部に このポリマーディスクまたはゲルの容器を接触させることである。望ましい薬剤 を甘ひ軟肴またはローションは伏治療対象の反ノ＾の一部に塗布されている。こ のよ５な治療において直面する問題は経皮吸収可能と期間に関するｆ！ｊｊ偽が 不光分であることまたはある列形では、特に薬剤貧有ディスクまたは薬剤富有ゲ ル８器の投与ユニットまたはパッドの場合１ｃは放出速度があまりＫｍ慢すぎる ことである。ある棟の薬剤の経皮吸収速度がポリマーディスクまたは薬剤冨有ゲ ルの調製時に、吸収される薬剤と共に吸収促進化合物（皮膚透過促進剤とも呼ぶ ）を用いることによって促進されることが判明している。

特にこの手段によって薬剤を投与する重要性の点から、薬剤を経皮吸収する投与 ユニット形またはデバイスを改良することが望ましいｅ薬剤の好ましい経皮吸収 は薬剤のＩｌｌ腸不適合性および賀腸管内の代謝と「−次通過」肝臓代謝とによ る薬剤の好ましくない分解Ｖ迫けることである。れ皮吸収はこのような不適合性 と代謝＃Ｃｔｊｊｄする患者間便化と患者内変化Ｉｆｔ小にする。体内により定 常な薬剤湿度を与え、より大きな薬剤効力′１に発揮させることが、経皮吸収に よって可能になるように思わｎる。笑捺の投与１ｇｌ数を減することが適当な経 ｉ吸収によって可能になる。、経皮投与は入院を必要とすることなく、また不沃 感および不便さを伴うことなく静脈内投与の利点の大部分を提供する。

本発明が対象とする特定の秦創に関して、エストロゲンステロイドのエストラジ オールは、肝臓−次１１９１過によって経口投与エストロゲンの大きな損失が生 じ、殆んど完全に代謝される条列の例である。従って、エストラジオールの経口 投与はエストラジオールの正常レベルを維持するための満足できる手段ではない 。経皮投与によると、経口投与に資する量の一部のみのエストラジオールによっ て充分なエストラジオールレベルに遅しうることが判明している；身体は１つ以 上の理由からエストラジオールを女性において充分なレベルに達するほど自然生 産することができず、このような不充分なレベルによって生ずる身体症状および 症候群を予防することができない。さらに、エストラジオールの経皮投与によっ て、例えば−次通過肝臓代謝によって生ずる好ましくないエストラジオール代謝 Ｍ物は大きく減少する。経皮投与の付加的な利点はエストラジオール、その他の エストロゲン様ステロイドの定常なレベルが維持されることである。

閉経（卵巣機能の停止）、卵巣摘出（卵巣の一方または両方を手術により摘出） ″または下垂体不全によって、エストラジオール補元療法ｔ；必３ｉＩＶＣなる 。エストロゲン補光療法は］ＩＪｊ７！な要求である。エストロゲンステロイド 欠乏に：よって生ずる閉経症候群を軽減する必要性の他に、オステオポローシス （前置の損失）およびアテローム硬化症に関連した、このような補光エストロゲ ン療法が付加的に寄与している。エストロゲンステロイド療法Ｋ［して手段およ び方法を改良する必要がある。エストラジオール自体または輿えは七ジエステル もしくはジエステル（力えは酢酸エステル）のようなある誘導体としてのエスト ラジオールが峠皮投与可詑であると判明しているとしても、エストラジオールそ の他のエストロゲンステロイドの経皮吸収投与ユニットの改良形および経皮投与 方法の改良が開発ざｎることか望ましい。多くの利点が生ずると期待される。

発明の概要 本発明は次の要素： ａ）　経皮投与されるべき薬剤に対して笑質的に非浸透性である補強層； ｈ）前記補強層に接触し、経皮吸収可能なエストラジオールもしくはその他のエ ストロゲンステロイドまたは経皮吸収可能なこれらの薬剤学的に受容できる誘導 体の１が内部に微細に分散し、経皮投与する投与ｔｖ供給するポリマーマトリッ クスディスク層；および ６）治療すべき対象の皮膚に密接に接触させて投与為ニットを粘着させ、薬剤の 経皮吸収を可詫にする接着手段 から成る改良された薬剤富有経皮投与ユニットに関する。

補強層は経皮投与ユニットの薬剤に餉して′４Ａ負的に非透過性の物質から製造 する。例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ（エチレン フタレート）等のポリエステルのようなポリマー、およびポリマーフィルムとア ルミニウムボイルのような全域ホイルとのラミネートのようなホイルから製造す ることができる。

ポリミーマトリックスディスク層は生物学的に受容できる寂油性ポリ１−から過 当に製造される４、薬剤が分散されるポリマーマトリックスディスク層は例えば ポリジメチルシロキサンポリマーのような、医用等級シリコーンポリマーから適 当に製造される。シリコーンポリマーはブロックまたはグラフトまたはその他の タイプのコポリマーでありうる。薬剤をシリ；−ンポリマー中に過当に分散し、 この混合物に＆他剤Ｖ適当に加える。次にポリマー／薬剤混合物１に適当な厚さ と適当な表面積を有する層Ｋｇ形して、望ましい場合には硬化する。このマトリ ックス層′Ｉｋ補強層に粘着させる。ポリマーマトリックスディスク層の形成に 用いることのできる他の適当なポリマーはエラストマーかまたは熱可朧性樹脂で ある。選択したポリ！−が薬剤と適合し、薬剤な経皮吸収のために放出すること ができ、生物学的に受容できない成分を含まないまたは十分Ｋｔまないように注 意しなければならない。

ポリマーマトリックスディスク層の製造に用いられるエストラジオールまたは他 のエストロゲンステロイドの適白なｔｍｐ体は通常は、生物学的ＫＭ合し、効果 的に軽灰吸収可能なエステルでｂる。このようなエステルがｈえば辺水分解酵素 （例、エステラーゼ）のような、身体の皮屑上の他のｈ５分の景累によって、エ ストラジオールまたは他の好ましいエストロゲンステロイドに生体内転換可能で あることが、通常望ましい。誘導体がエステルである場合には、エストロゲンス テロイドがエステル化可能な基を有するならば防嬶体はモノエステルまたはジエ ステルでありうる。エストラジオールの場合には、エストラジオールは３−位置 および１７−位置にヒドクキシ基を有するので、一般（公知のエステル化方法に よって、３−モノエステル、１７−モノエステルならびに３１１７−ジエステル を製造することｔ：できる。幾つかのエステル６導体は塩基性エストラジオール または塩基性化合物である他のエストロゲンステロイドよりも迅速に吸収される 。エステル誘導体を選択する場合には、エステル誘導体が塩基性化合物よりも効 果的にａ収され。

吸収後にエストラジオールまたはその他の塩基性エストロゲンステロイドに効果 的に生体内転換することが通常望ましい。エストラジオールの′ｆｉ草酸モノエ ステルとジエステルは通菖好ましいエステルであると考えられる。

ポリマーディスク層Ｖ表造する場合には、吉阜散エストラジオールのようなエス トラジオールエステルとある量のエストラジオールとの組合せのような、２糧類 以上の薬剤を用いることが、時には好ましい。塩基性化合物としてまたは生体内 転換可能なエステルのような誘導体としての、またはこれらの起合せとしてのニ ストロダンステロイドは、過当なエストロゲン療法を形成するために、プロゲス チンのような、効力の具なる他のステロイドと組合せることができる。

最後に、投与ユニットの接着手段を他の層餐索と組合せて、投与ユニットを形成 することができる。Ｗ：倉手段の選択は例えば最も容易に入手可乾な製造装置の 証、好ましいｒ＆収の追込性または七の他の妥塁のような経済的Ｊｊｋ素を含め た、多くの景素に依存して変化する。例えば、接着層はポリマーマ）ＩＪツクス ディスク層に直接貼布することができる。皮膚透過促進剤化合物は、経皮マトリ ックス投与ユニットを貼布すべき皮膚部位に接着させるために遍した接着剤ポリ マーと完全に！合することができる。接着剤ポリ−−／皮膚透過促進剤層は溶射 （す６シ（す）または溶液流延法またはラミネーテイングによってポリマーマト リックスディスク層に取付けることができる。皮膚透過促進剤化合物（用いる場 合には）の濃度は、＊に接着層中で好ましい接着が達成されない場合には、接着 剤此成−が低設度の皮膚透過促進剤化合物を含むような接着層表面部分を別に用 いることによって、接着層手段の部分で減することができる。１着層はミクロン 範囲の厚さで薄いことが好ましく、１０〜２００ｉクロン厚さであることが過当 であり、好ましくは約２０〜１８０ミクａｙ厚さ、％に約３０〜１５０ミクロン 厚さであることが好ましい。有５！２７重の皮膚透過促進剤化合物ｔ−薬剤含有 ディスク層中に通人することもできる。

望ましい場合には、接着手段をディスク層の周閂な超えて延長する？ｌｉ強層残 層状に寮潰させることができる。このような同心環接着手段′ＩｋＰＦ３いる場 合には、薬剤含有ディスク層のｍ出面を被治ｇ患者の皮膚に警接に接触させて維 持する。

本発明の経皮薬剤吸収投与ユニットの吸収速度は例えば少なくとも！、２、好ま しくは少なくとも１．３、さらに好ましくは少なくとも約１．５の強化係数によ って強化することができる。強化係数は皮膚透過促進剤を含む本発明の投与ユニ ットの１ｇＩ準透過遅度（ｍａｑ／ｌが／時→／皮膚透過促進剤を含まない対応 投与ユニットの標準透過速度の比として定義される。

本発明はまた、薬剤投与量が分散したポリマーマトリックスディスク層を有する 薬剤含有ポリマーマトリックスディスク投与ユニットを形成し、このマシリツク スディスクに補強層を接着し、投与ユニットを被治療患者の皮膚に、薬剤が紐皮 吸収されるように密接に接触！４１持するための接着手段を投与ユニットに組合 せ、前記投与ユニットを前記接着手段によって伝治療患者の皮膚に貼布して、＃ 記薬剤を前ｗｉ２患者に経皮投与して全身効果を連凧させることから成る、前記 薬剤の経皮投与方法に関する。

補強層はポリマーマトリックスｌ−の薬剤に対して非透過性である過当な物質か ら製造される。、補強層はマトリックス層に対する珠縁カバーとして役立ち、支 持４！Ｉ！能をも有する。栴残層は薬剤含有マトリックスディスク層と本質的に 同じサイズの層であるように形成することができる。または補強層が薬剤含有デ ィスク層の片１ｉｌｌまたは両側を樋って、次に補強層の地長面が接着手段の底 部になるように外方に延長することができるよ５に＠残層な大きいサイズに形成 することもできる。接着手段は投与ユニットを被ｆｔ！療対象の皮屑に密璽接触 させて維持する・補強層のｈ造に適した物質のガは高密夏ポリエチレン、低密度 ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ（エチレンフタレート） のようなポリエステル、金属ホイル、このような遁世なポリマーフィルムの余振 ホイルラミネート等である。補強層に用いる物質はこのようなポリマーフィルム とアルミニウムホイルのような金輌ホイルとのラミネートであることが好ましい 。このようなラミネートでは、ラミネートのポリマーフィルムが通常ポリマーマ トリックス層と接触している。桁残層は望ましい保護僚能と支持機能を与えるよ うな適当な厚さである。適当な厚さは約１０〜約２００ミクロンである。

厚、さが約２０〜約１５０ミクロンであることが好ましく、約３０〜約１００ミ クロンであることが峙に好ましい。

ポリマーマトリックス層は例えば次の一般式：〔式中、Ｒは炭素数１〜１７のア ルキルまたはアルコキシ、ビニルまたはフェニルであり、３は約１００〜約５０ ００である〕 で示されるシリコーンポリマーのような、−政的なポリジメチルシロキサン構造 を有するシリコーンエラストマーから製造することができる。

選択したシリコーンポリマーは例えば呈温のような適当す温反において、＊Ｕ的 なポリマーマトリックス中で先物学的に受容可能であり、ポリマーマトリックス 投与形の製造に使用する薬剤学的厄介と適合しうる架橋触媒を用いて架橋可能で あることが好ましい。シリコーンポリマーが宋端ヒドロキシ基のような遊版ヒド ロキシ基を有する場合には、テトラプクボキシシラン（Ｓｉ（ＱＣＨ，−ｃｙ、 ｃｎ、）、　”ｌ　のような上記ポリマーの架橋に、種々な適当な架橋触媒！月 いることができる。このような架橋反応にスズ触媒！用いることができる、シリ コーンポリマー成分がビニル基を有する場合には、白金触媒のような触媒な用い てこれをジメチルシリコーンポリマーと架橋させることができる。幾つかの過当 なシリコーンポリマーはジメチル単位とメチルビニルシロキサン単位を有し、適 当な過緻化物触媒を用いて架橋することのできる架橋可能なコポリマーである。

使用するポリシロキサンエンストマーには、他の架橋部位が存在しつる。適当な シリコーン医用等級ポリマーはシラスチック（Ｓｔｌａａｔｉａ　）３８２、Ｑ ７−４６３５、Ｑ７−４６５０、Ｑ７−４６６５、Ｑ７−４７３５、Ｑ７−４７ ５０、Ｑ７−４７６５オ！びＪｔＤＸ−４−４２１０である。

込択するシリコーンポリマーは「ブロック」または「グラフト」構造または両方 の構造を有し５る。「ブロック構造」とは、ポリマーが例えばジメチルシロキサ シのような１８１１１の反復単位から成る、ポリ！−のポリマー鎖構造部分すな わちブロックと、例えばメチルビニルシロキサン、ジフェニルシロキサン、ジイ ソプロビルジクキサン単位、または他のシロキサンもしくはシラン単位または適 合可能な非シロキサンもしくは非シラン型のモノマー単位でさえろつつる、他の 株類の反復単位から成る続きのブロックを有することを意味する。ブロックの長 さは可変であり、ブロックは任意に反復し５る。例えば、ブロックをｒＡＪおよ びｒＢＪとしてそれぞれ表すならば、ブロックコポリマーはＡ−ＢまたはＡ−Ｂ −ＡまたはＡ−Ｂ−Ａ−Ｂ等で表される。「グラフト」構造は単に、主ポＩＪ、 −鎖に１偵以上のポリマー鎮が付着していることを意味する。このようなグラフ ト鎖は、「ブロック」コポリマーに関連して上述したように、生ポリマー−のポ リマー単位と同じポリマー釦または異なるポリマー鎮である。用いるポリマーは 、主ポリマー録が各七ツマ一単位のめる一定の集団を有するように、共１合可罷 な七ツマ−を重合反応器に入れてｖＡｈした、異なる株類のポリマーでもろりう る。

本発ｆ１４に用いることのできる覆類のブロックコポリマーの例を次に挙げる： Ａブロック Ｂブロック または 〔式中、νと露は例えば約１０〜約５０００のような、ポリマーの好ましい性Ｊ Ｘ′Ｉｋ災証するために充分であるような反復単位数Ｖ表わす。〕 一般に、生物学的に受容できるポリマーマトリックスの形成に用いられるポリマ ーは、薬剤が制御された速度で通過しうるような薄壁またはコーチングを形成し うるポリ！−である。適当なポリマーは生物学的および薬剤学的に適合可能であ り、非アレルゲン性であり、デバイスが接触する体液または組織に不溶であり、 適合可能である。可溶なポリマーの使用はマトリックスの溶解または腐食が薬剤 の放出ならびに除去しやすいように適所に残存しうみ投与ユニットの可能性に不 利な影暫を与えるので、避けるべきである。

生物学的に受容できるポリマーマトリックスＶ製造するための典型的な物質は、 ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／ エチルアクリレートコポリｉ−、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーン エラストマー、％に医用等級のポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、ポリ イソブチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル／酢酸ビニル コポリマー、ポリメタクリレートポリマー〔ヒドロゲル（ｋｙｄｒｏｇ−に）〕 、ポリ塩化ビニリデン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ブチルゴム、エビク ロロヒドリンがム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニル オキシエタノールコポリマー、シリ；−ン；ポリマー、カえばポリシロキサン／ ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサン／ポリエチレンオキシドコポリマ ー、ポリシロキサン／アルキレンコポリマー（例えば、ポリシロキサン／エチレ ンコポリマー）、ポリシロキサン／アルキレンシランコポリマー（ｆＦＩｌえは 、ポリシロキサン／エチレン；ポリマー）等；セルロースポリマー、例えばメチ ルまｋはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセル； −スエステル；ポリカーボネート；ポリテトラフルオロエテレｙ等である。最良 の結果を得るためには、生物学的に受容できるポリマーマトリックスを型温より 低いガラス転桜点を有するポリマーから過択すべきである。ポリマーはＭａにお いである程良の結晶化度を有するが、これはかならすしも必要ではない。このよ うなポリマーに架橋モノマー単位または部位を導入することもできる。例えば、 架橋性モノマーをポリアクリレートポリマーに導入して、ポリマーに薬剤を微細 分散した後にマトリックスに架橋部位を形成することができる。ポリアクリレー トポリマーに対する公知の架橋性モノマーには、ブチレンジアクリレートとジメ タクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート等のようなポリオー ルのポリメタクリレートエステルがある。このような部位を与える他の七ツマ− には、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、ジアリルマレート等がある 。

接層手段は薬剤富有ディスク１！を覆う層として、次式で表されるポリジメチル シロキサン接Ｎｒ剤のようなシリコーン＃着剤を用いて適当ＶＣ１ｉ造される： ＲＲＯ８ｉＯＲＢ Ｍｅ　Ｍｍ　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｍａ　０　０　０ＨＯ−８ｉ　−０−８４−０−８ｉ −０−Ｓイ→−８１−０−８４ベトＳ１ベトＳシ→ＨＭｅ　Ｍｅ　Ｍａ　Ｍｅ　 Ｍｅ　ＯＯＯＲＥ 〔式中、ｙ＃はメチル、Ｒは５４（（Ｊ？３）ｓでめる〕例えば、ＤＣ−３５５ の名称で販売されているような、ダウコーニング（Ｄｅｗ　Ｃｏｆｗｉｎｇ　） 　Ｋよる接着剤義品、すなわちアミン耐性接着剤製品が接層層の製造に用いるた めに逸している。接層剤ポリマーは生物学的に受容可能であり、薬剤および皮屑 透過促進剤（用いる場合には）に適合可能でなければならない。ある一定のポリ アクリル接着剤ポリマー（アルキルエステル、アＺド、遊離酸等として）または ポリイソブチレン接層剤ポリマーも幾つかの薬剤に対して使用可能である。他の 適当な低アレルゲン性感圧接触接着剤組成物も使用可能である。好ましい接着層 は感圧性である。

しかし、ｆ４搭的その他の豪因に応じてＭましい場合には、接着層が薬剤含有デ ィスク層のａＩ！に隣接するように、接着手段を例えば褐残層の延長部分に、環 状に、取付けることもできる。このような隣接接着環の輪は被治療対象に投与ユ ニットを固定するために充分な輻でなければならない。このような接着環の過当 な幅は通常的０．２〜約１．２ＣＩ、好ましくは約０．３〜約１．０Ｑｌである 。

慣習的な治療の実Ｆ４に従って、接層手段は剥離可能な保麹フィルム層て＃＋） ｆ的Ｋａわれ、このフィルム層は薬剤、皮膚透過促進剤（用いる場合には）およ びポリマーマトリックス投与ユニットの他の全ての成分に対して実質的に非透過 性である。補強層に用いるポリマー物質と金属ホイルラミネートは、慣習的なシ リコーン化（ａｉｌｉａｏｎｉｍｉ％ｆ）ｖ通用して層をストリップ可能すなわ ち剥離可能にするならば、保護層に用いることもできる。シリコーンポリマー接 着剤Ｄ（１”−３５５とともに用いるための過当な剥１町色物質はスリーエムカ ンパニー（３ＨＯ・愼ア１す）から欺売されているスコッチバック（Ｓｇｍｔｅ ｋｐａｋ　）　１０２２　＊質である。

薬剤含有ポリマーマトリックスディスク層の製造には、例えば上記式で示される ポリジメチルシロキサンのようなシリコーンエラストマーを適当に用いることが できる。

エストラジオール分散ポリマーマトリックスディスク投与装置を製造する場合に 、ポリエチレングリコールのようなポリオールを分散剤として用いることが適切 であると分っている。この代りの他の適当な分散剤も効果的であるかぎり用いる ことができる。水溶性ポリオールが一般に適切である。例えば約４００の分子量 ＶＷするようなポリエチレングリコールも使用可能である。分子量は可変であり 、３００〜５００の範囲が通切である。製造技術上周知の他の適切な分散剤も使 用可能である。ステロイド薬剤と好ましい薬剤負荷に応じて、分散剤の適当量は ポリミーマトリックスディスクのｘｔｖｈ準にして０〜約５０重童％のに囲で質 化しうる。一般にポリオ−＃１１１［のポリマーマトリックスのｍ１ｔｔ’基準 にしてポリオール官盆が０〜約５０％の範囲である水浴液として辺えられる。ポ リオール含首約４０％の水浴液が通常適切であるが、好ましい透過速度、使用す る＠足のステロイド薬剤および時には性の賛１ｇＫ依存して、通切なポリオール 含量は若干変動する。次に、マトリックスディスク層製造［Ｊ’ｌ］いるポリマ ーに条列を加える。薬剤松加童は各投与ユニット内の好ましい薬剤用量と、最終 のマトリックスディスク内で適当な皐造、拡散、七の他の性質を維持するために ポリマーマトリックスディスクＯｐＫ混入する重とに依存する。例えは、薬剤を シリコーンエラストマーのようなマトリックスディスク製造に用いるポリマー７ ０部に光分に加えられることが判明している。

例えばＰＥＧ４００のようなポリオールの籍足水溶液童に用いるステロイド薬剤 を溶解し分散するのが好ましいことが判明している。ポリマーと薬剤の混合＠ま たは薬剤を分散したポリオール水溶液を高トルクミ中す−によって完全に混合し て、ポリマー甲薬剤の均一な微細分散系を形成する。絶えず撹拌しながら、架橋 ｐ５媒盆を過合しうる化学鵠造をＭする比較的低濃度重のポリマーと共に澗える のが好ましい。例えば、ポリジメチルシロキサンに基づくポリマーをポリマーと して用いる場合には、比較的低濃度賞のポリジメチルシロ：？サンと架慣雁鍼（ 最終のポリジメチルシロキサン／央創混合物１００１重につき低分子曾ボリジメ チルシロキプン１０３１１１ｍとオクタン酸第−スズ３０謂のよりに）を処刑分 散系２０部とポリジメテルシロキブンポリマー７０部との上紀組匠物に加える。

この混合物を再度属トルクミキサーで撹拌して、均一な混合物を得る。各混合工 梶俊に、屹成安を真空にさらして、捕捉空気を静置する。

脱気混合物を仄にデバイス赴造装ゴに装入し、架橋を促遵するために過当な高温 に加熱する。用いるポリマーが上記式のポリジメチルシロキサンであり、架債触 妹がオクタン酸第−スズでろるる曾には、架橋に通した温度はｉ’７１０℃〜？ ＦＪ２００℃、好１シ＜１１約２０℃〜約１０■でろる。使用温度ｔＸ＆剤の有 意な分解を生ずる温度でろってにならない。ポリマーマトリックスの厚さはＦＪ ｏ、ｏｓ〜５諸、轡にＦＩ　０．１−豹３訪であることが好ましい。生底した果 樹ポリマーマトリックスシートをデバイスジ造装置から取り出し、切断して好ま しい形状とサイズを有するディスクを形成する。次にディスクを上述のような補 強用シートに接５；に剤によって貼布する。この代りに、使用する補強用シート 上に直接ディスクを製造することもできる。ディスクの面積は一般には約１００ ＣＩＩＰを超えるべきではなく、豹５〜１００ｉが過当であり、約８〜Ｆ１８０ ｃｊが好１しく、−牧には約１０〜６０ｃｘ？が轡に好１し−。ディスクの形状 はり変でるり、円形、１形、長方形または他の望ましい形状をとつりる。

渠剤含Ｍポリマーマトリックスディスク層は、一般的に云うと、被泊僚対象が経 皮吸収するために孟ましい投４菫よりも？−？過５Ｊ！ＩＪ鼠の分散薬剤を含む べきである。通常、この過ｊ！ｌＩ童は例えば２倍未満遍刺であるよりに９黛で ある。一般的に云うと、光分な薬剤使用賞は薬剤の物理化学的性質ならびにマト リックスディスク層のポリマーの５賀およびその他の妥素に依存して、孟１し一 投与童の２后禾７＃から約１０倍ｌでであり、経皮吸収されるのが望ましい投与 麓の２倍未満から５倍までが光分である。

皮膚透過促進剤を含むｉ合の倭層手段は、皮膚透過促ｉｊ！ｈ剤含有黴潰層の製 造に用−る接盾剤ポリマー溶液に適合する、促運剤用浴Ｗ＆に促進剤化合智な溶 解することによって製造する。過づ貨の溶媒を公債に応じて使用して、促進剤賃 を溶解して、用−る接Ｎ剤ポリマー浴液と混合することができる。例えは、促進 剤の俗鱗度に応じて、皮膚ＴＩ！：Ａ促進剤１ｆｌＳの溶解に溶媒３〜１０部を 用いることができる。ボリジメチルシロキブン接Ｎ剤溶液を用いる場合には、溶 媒（例えばアセトン、メチルエチルケトン、トリフルオロトリグロロエタンまた は他の過当な浴謀）２０〜５０ｆＨ１中に皮膚透過促進剤２〜２０ｍ’ｉ’用い 、この溶液ン棲着剤溶猷１００部に加えることが適切でるると分っている。促進 剤−接着剤の組合せを完全に混合し、ポリマーマトリックス上にＡｍ、１ｙ：は 上述のように、ポリマーマトリックス上にラミネートする荊の剥艦可能な剥離ラ イナー上にフィルム星眉装置を用いて塗布する。適当なｍｌｌテライナーアルミ ニクムホイルを２ミネートしたポリ（エチレン７タレート）またはスコッチパッ ク１０２２の名称で販売されているようなテフロン（デュポン社の商標）被覆ポ リエステルフィルムである。

ｇｃ溜岸Ｊ−促進剤コーチングをｅ４石したポリ（エチレンフタレート）物面を 慣習的なシリコン比重たは他の過当な手段によって剥ＩＩＩ町粍にする。接層刑 −促運剤層の厚さは通常ＦＩＩＯ〜ＰＪ２００ミクロンが適切で６す、好１しく はｆＪ３０〜ｆ’１１５０ミクロンである。接層層中の促進剤酋は条酌の望まし い吸収速度にある程度依存する。一般的に云うと、促進剤、接ｆＦ剤ポリマー、 好筐しｖｈ接層江２よひその他の景索に依存して、接着剤の菫貢を基準にして皮 屑透過促過剤ＦＪｌ−約３０うが適切である。上記要素に依存して、約５〜約２ ０うの皮膚透過促進剤を用いることが望ましい。皮膚透過促進剤を含む蛍層層を 常圧下での積層法によってポリマーマトリックスディスク表面に貼布する。被治 療対象の皮膚に髪′Ｎ剤ポリマー層を光分に接層さゼるために、比較的低濃度の 促進剤、例えば接着剤ポリマーのＮ量に基づ―て１〜２チの促進剤を含む促進剤 −接Ｎ刑ポリマー溶峻を用いて、籾層ライナーにコーチングな８丁のが好ましい 。このコーチングの厚さは通常、最終煮層層の厚さの数チ、例えば全慣ｆ％Ｊポ リマー層の２０〜４０％でるる。過当な高濃度の促進剤を含む接７＃剤ポリマー 層の残部はマトリックスディスク層の蛋債に用いられる。促進剤の過当な高寝度 は做層酌ポリマー′ＩＬ童、皮膚透過促進剤の溶解度、好１しｖｈ最藪重２よひ その他の安素に基づいて剋冨、１０〜６３０％である。谷コーチングの浴＆は蒸 発によって静置する。常圧を用いて、谷コーチングを結合させて、ｉＩｋ範の接 着剤ポリマー促進剤層を形成する。

４層式経皮薬剤ポリマーマトリックス投与エニ２トを形成する。融残層はこのよ うな保−が望１し一場合にはポリマーマトリックスＪ―を含めた投与ユニットの 翻面を囲繞する形状にすることができる。得られた薬剤ポリマーマトリックス投 与ユニット形を、経皮治療に適用する１で、貯蔵のために過当なパッケージに入 れる。

ポリマーマトリックスディスク層に６エ少ｔくともｌ極向の＃＆剤を分散させる 。ポリマーマトリックスディスク層中に分散さゼる薬剤の種類は、被？ｌ＆僚巧 象に離反投与または間所投与町態な薬剤を含む。典型的には２４時間以上の長時 間にわたって、比較的定常な速度で４剤放出を制御することによって、１者は４ に剤を長期間にわたって定常に注入されるとい５利点を与えられる。本発明のポ リマーマトリックスディスク層ｒｃｔめることのできる薬剤の例として、下記の ４剤を挙げることがでさる二ニストラジオールと、吐風吸収され、好ｔしくはエ ストラジオールに生体内転換する生体適合性のエストラジオールｄ婦体。このよ りｔエストラジオール酵導体には、モノエステルまたはジエステルのエステル類 かめる。モノエステルは３−エステルｌた４１１７−エＸｆルテアル。

エストラジオールエステルは実例を挙げると、エストラジオール−３，１７−ジ アセテート、エストラジオール−３−アセテート、エストラジオール−１７−ア セテート、エストラジオール−３９１７−ジバレレート、ニス）ラジオ−ルー３ −バレレート、エストラジオール−１７−バレレート、３−モノ、１７−モノお よび３．１７−ジビビレートエステル、３−モノ、１７−モノ２よび３．１７− ジプロピオネートエステル、対応シピオネーＦ、対応ヘプタノエート、対応ベン ゾエート等のエステル：エチニルエストラジオール、エストロンおヨヒソの他の エストロゲンステロイドと経皮吸収可能なそのａ専体を含む。

塩基エストラジオール薬剤を含めた、上記その他のエストラジオール薬剤の組合 せ、例えばエストラジオールとエストラジオール−１７−バレレートの組合せ、 またはさらにエストラジオール、エストラジオ−＃−１７−／＜Ｌ／Ｌ／　）ト エストラシオールー３．１７−ジバレレートの組合ゼを用いても有望な結果が得 られる。例えは、エストロゲンステロイド成分の全重量に基づいて各化合物１５ 〜８０％を用いて好’ｆｆ１Ｌｌ／％結来が祷られる。他の組合ゼを用いても、 好’！　Ｌ、Ｉ／’ＡＩ＆収が生じ、被治療、９５肴の体内にＲＩＬ−エストラ ジオールレベルが得られる。

上記混合物に薬剤を純粋な化合物としてのみでなく、経ＩＬ投与可託な他の薬剤 との混合物としてもまたは２者に薬剤を離反投与ｌるとりう目的に不適合ではな φ他の成分との混合物としても添加ｏＴ詫であるとは明らかてｂる。このように 、例えばエーテル、エステル、アミド、アセタール、塩等のような、薬剤の柴埋 学的に受容される簡単な銹導体を過当な場合にはぜ用町舵である。るる場合に１ 工、このよりな誌４坏が実線に好ましい。不発明の場合には、生智学的に受容で きるエステルが適切であると分っている。エストラジオールまたはその他のエス トロゲンステロイドの８４体を用いる場合には、選択したエステルが容易に経皮 吸収され、経皮吸収後に皮膚内の自然１こ缶底するエステラーゼ＃累によるより に効果的に塩基化合物に生体内転換されることが好フしい。

エストラジオール療法のようなエストロゲン＆ｆｆｉでに、ろる重のプロゲスチ ンを同時に投与することがしばしば好ましい。例えば月Ｂ前緊張、慎耗不全注子 宮出皿または無月経に対するエストラジオール補光療法を完全に利用するために 、時にはこのプロゲスチン同時投与が必要でおる。このような同時療法に適切で あると分ってφるプロゲスチン化合物はプロゲステロンでるる。過当な化合＠を 選択できる他のプロゲスチン化合物類はノルエチンドロン、エテノジオールジア セテート、メトロキシプロゲステロンアセテート等である。プロゲスチン化合物 の１日投与童と治療期間は化合物、特定対象および治療丁べ１！症状に依存する 。成人対象の１日Ｊｉｍはしばしば約ｌダ〜約３０〜の範囲内である。〔レミン トンの薬剤科学（Ｅａｍｔｓｇｔａｓ’ａ　Ｐｋａｒｍａｃｅｓｇｉｅａｌ　５ ｃｉｅｎｃｅ）８１６版、１９８０年、アーブーオンール（Ａｒｔｈｓｒ　０ａ ｏＬ　）等ｍ１Ｉｋ、マツクパプリツシユイングカンパニー（ＭａｅｋＰ＊ｋｌ ｉｍｈｉ％ｇ　Ｃｏｍｐａ奪ν）、９３３−９３６頁〕プロゲステ／化合物とエ ストロゲンステロイドは不発明の薬剤投与層ディスクの製造時に一緒に調合され る。

不発明の実丙に用−られる皮膚？ｆ過促進剤は９変である。特定の薬剤を含むポ リマーマトリックス投与ユニット形によって好’！Ｌ、ＶｈＷＭ来を生ずる促進 剤も９変でめる。

ろる場合には、ポリマーマトリックス投与形の製造に透過促進剤を用いると、薬 剤の艮好な吸収またはすぐれた吸収が生ずるが、別の薬剤を用−る場合には促進 が全く壬じ７１いかまたは生ずる促進がかなりｔ−０２棟類以上の皮膚透過促進 剤化合物の組合せを用いると、例えば経皮吸収の増大のよりな、丁ぐれた結果が しはしは生ずる。

本発明のポリマーマトリックス投与形の製造に用することのできる轡定の皮膚透 過促進剤には、飽和、不飽和ｆ＃ｐａとそれらのエステル、アルコール、モノグ リセリド、アセテート、ジェタノールアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアミドか台 筐れ、例えばオレイン酸、プロピルオレート、オレイルアセテート、プロピルミ リステート、ミリスチルアルコール、ミリスチルＮ、Ｎ−ジメチルアミド、ステ アリン酸およびステアリルアルフール、ステアリルフロビルエステル、モノステ アリン、およびこれらと例えばネルソンリプーテアンドデイベロツ１メント（Ｎ ｅｌｘｏｓ　Ｒｅａａａｒｅｈ　ａｎｄ　Ｄｚ＊ａｌａｐｍａｍｇ　）から部品 名アゾン（Ａｍ・％＃）で販売されて―る１−ドデシルアザシグロへブタン−２ −オ／：デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ブリチル酸とその ｖ１４体、Ｎ、Ｎ−ジエチル−惰−トルアミド、クロトアミトン、米国特肝第４ ，３１８，８９３号に開示されているよりなｌ−直換アザシクロアルカンー２− オン（１−［換基は炭素数θ〜１７、好ましくは炭素数１〜１１でめる）、およ び生吻学的に適合し、経皮透過活性を肩する他の種々な化合物との組合せが含ま れる。エチルアルコールと、エチルアルコールと実質的に同じ性質と活性を有す る他の短鎖アルカノール（炭素数１〜４〕とはここで用いるＳＬ膚透過促進剤の 定義に含ｌれない。

エストラジオールの上記説明を１王として、エストロゲン活性を有する１７β− エストラジオールに関するものでるる。１７α−エストラジオールも本発明の範 囲内に含まれるが、これは対照的にエストロゲンアンタゴニスト活性を有する。

上記の製造の説明、エステルに関するａＳ！明およびその他の記述は１７α−エ ストラジオールにも適用する。１７α−エストラジオールまたはその誘導体の用 量は対象の治療の必要性とその症状に依存する。

１８＠＋ｚしばしば１７α−エストラジオールに基づい℃約０．１〜幻ｌダ／回 の範囲から選択することができる。

次の実施例は本発明を説明するものであり、不発明を限定するものではな―。

久の成分を用−て薬剤を有ポリ！−マトリックスディスクを製造する：エストラ ジオールｌＯ部：ＤＣ−３６０ポリシロ千ブン医用液体（２０ｇｐＩ）１０ｉｋ ：シリコーン（医用等級）３８２工ストラマー８０部；猷ｆ４Ｍ混合物１００ｆ につき２０？ｔｌｊｅ エストラジオール結晶をシリコーン医用等＃３８２エラストマー８０部中に、１ Ｆ］１ＯＯＯ回転／分（ＥＰＭ）ノ浦トルクミキサー〔コール−パーマ−カンパ ニー（Ｃａ１ｍ−Ｆｏｒｍａｒ　Ｃｏｍｐａｓｙ　）　Ｆら販売〕によって完全 に分散させる。

絶えず撹拌しながら、）Ｃ−３６０（シリコーン医用献体）２０！ｉＳと愚７ｆ ｋＭなる名称の呆檎剤（オクタン飲第−スズ）ｚｏａｃ混合＠Ｉ　ＯＯｆにつ１ ７りをエストラジオールエラストマー微細分散混合９Ｊに加える。混合物への各 添７ＸＩ後に、物質を完全に混合し、分散した混合物を真窒下において捕捉空気 を除去する。

エストラジオール−ポリジメチルシロキサン分散系をデバイス製造装置に入れ、 昇温（２５°−１００℃）において架橋さセて、０．２〜３Ｍ厚さの架橋した果 物添加ポリマーシートを形成する。

薬吻添加ポリマーシートをデバイス製造装置から取り出し、約２−３０ｃ／の円 形ディスクに切断する。このディスクをアルミニウムホイルｖｃ積層した熱シー ル可能なポリエステル製のバッキング層にＷｃ′Ｍする。このラミネートはスリ ーエムカンパニーからスコッチバッター００６として販売されて−る。薬剤自加 ディスクを接虜剤ポリマー＃液によって接層する。このＩ＃ｉｌはダウコーニン グρ１らＤＣ−３５５として販売されて−る。この代りに、ディスクをバッキン グＭ上に直接成形して用いることもできる。

シリコーン接着剤は次の捕造を肩すると考えられる：ＲＲＯ３ｉＯＲＨ 皮膚透過促進剤−接ｙ＃剤フィルムを久の成分を用いて製造する：皮膚透過促進 剤６．５！１％：アセトン３０部：および接層剤ポリマー溶液１００部。皮膚透 過促進剤−接着剤層は、皮膚透過促進剤６．５重重部をアセト７３０部中に一＃ ！鱗することによって製造する。次にこのア七トン溶液をダウコーニングからＤ Ｃ−３５５なる名称で販売されているシリコーン接層剤溶液１００部に加える。

この混合物を完全に混合して、皮膚透過促進剤と接着剤ポリマーとの均質な混合 物を形成し、最終的なポリマーマトリックスディスク投与ユニットを被経皮治療 対象に貼布する直前に剥岐ライナーの容易な除去を’ＴＩＦ！にするシリコーン 化ｌたはテフロン慮凍ポリエステルフィルムでろる剥離ライナーのストリップに この混合ｗｖ堕ｉする。接層銅混合＠は厚さを制御し℃塗布する。形成さｒＬＴ 一層を１灼５０−２００ミクロンの厚さを有する。層を真空甲で完全ｒｃ乾決し て弾発性物質を除去する。剥離ライナーを有する皮膚透過促運剤−接Ｎ鏑ポリマ ー層を補強層が付着した薬剤含有ポリマーマトリックスディスクに常圧下で貼布 して、次のような４層構造の固定接層ストリップを形成する： １、補強層 ２、　エストラジオール官有ポリマーマトリックス層３、皮膚透過促進剤−接ｆ 剤層 ４、容易に除去されて、エストラジオール経皮投与丁べき思考の皮膚への接層を 可能にする剥離フィルム層過当なカッターを用ｉ″Ｃ％Ｃ％ストリツプして円形 の形状で約１０Ｃ１１’の面積を有する８反１７−β−エストラジオールポリマ ーマトリックス投与ユニットを形成する。

上記のポリマーマトリックスディスク投与ユニットを次の皮膚透過促逝剤：１− ドデシルアザシグロへブタン−２−オン、プロピルミリステートおよびプロピル オレートを用いて製造する。

不発明の薬剤ポリマーマトリックス投与ユニットからの薬剤の経皮吸収を「無毛 」マウス、またはヒト死体から皮膚標本を用いて、ビー、アール、グシャ！Ｊ　 −（ＩＲ。

Ｋ、ａａｋａｒｙ　）とワイ、ダブリュ、テｘ７　（Ｙ、Ｗ、Ｃｈｉａｓ）がド ラッグ、ディベロップ、アンド　インド、ファーム。

（Ｄｒｓｇ　ＤｇｇａＬｏｐ、＆　Ｉ算ｄ、Ｐｋａｒｔｍ、）　１０１６１　ｅ 　８８３−９１３貞（１９８４）ｆＣ述ぺている方法に促つ℃評価する。

第１表に示すように、経皮ポリマーマトリックス投与ユニットを灸達して′ｔＦ ｆｉｆｆｉｊる。

第　１　表 エストロゲンステロイド−エストラジオールのポリマーマトリックスディスク投 与ユニットからの旺反吸収促運剤　標準透過速度　強化係数 （３，２ＭＧ／ＣＭ”）　（ＭＣＧ／ＣＭ”ｌＨＲ±Ｓ、Ｄ、）なし　１．２２ ±１．０６　１．００ プクピルミリステー）　１１．３８±３．３８　９．３３プロピルオＶ−）１７ ．８４±８．２０　１４．６２シト 例　乙 １７β−エストラジオールと１７α−エストラジオールの両方の下記のエステル を用−て１例ＩＫｇＥつて投与ユニットを製造する：エストラジオールー３−ア セテート、エストラジオール−３−バレレート、エストラジオール−１７−バレ レート、エストラジオール−３，１７−シハレＶ−）、エストラジオール−３− ヘプタノエート、エストラジオール−１７−７０ビオネート、エストラジオール −１７−インプロピオネート、エストラジオール−３−プロピオネート、エスト ラジオール−３，１７−ジプロピオネート、エストラジオール−３−ブチＶ−Ｆ 、エストラジオール−１７−プデレート、エストラジオール−３，１７−ジプテ Ｖ−ト、エストラジオール−１７−カブレート、エストラジオール−１７−アセ テート、エストラジオール−３，１７−ジアセテート、エストラジオール−１７ −ヘプタノエート、エストラジオール−１７−シピオネート、エストラジオール −３−アセテート−１７−バレｖ−）。

この投与ユニットを評価する。

例　３゜ 次の方法と物質を下記の加工装置によって用−て、この例で述べる経皮ポリミー マトリックス投与ディスクを製造する。

山　使い捨てポリエチレンビーカー内で、薬剤型を一定体積分藁のポリエチレン グリコール（ＰＥＧ）４００含有水溶液と、＾い撹拌速度の高トルク実験呈スタ ーラーを用いて光分に１合して、ペーストを形成する； （２：Ｊ　薬剤／ＰＥＧペーストン医用等級シリコーンエラストマー〔シラスチ ック（ＳｉＬａａｇｉｃ）　３８２　エラストマー、ダウコー二／グ社〕に加え 、高トルク実験室スターラーを用−て、＾び光分に混合して、均賞な架剤／ＰＥ Ｇ／ポリマー分散系を形成する。

（３ン　充分な盆のシリコーン医用液体（ＤＣ−３６０、ダクコー二ング社）を 加えて、桝び光分に混合する。

１４３　次に混合物を真空下で２０　ｐｓｉにおいて、捕捉空気が除去される１ で脱気する。

６）触ｍＭ（オクタン酸第−スズ）数滴を加え、充分に１合する。

（６）　混合物を再びＸ臣下２０　ｐｓｉにおいて、捕捉空気が除去されるまで 脱気する。

（７）　特別に設計したデバイス製造装置に、混合物乞注入し、補強用ラミネー トのシート上に展げ、次にこれを同サイズの剥離ライナーシートでＪｌ。

（＆　この組合せをサーモプレスの２枚の圧縮プレートの関ＫＮ人し、サーモプ ｖｙ、を６０℃、１００　ｐｓｉに２いて３０分間碓持する。異なる厚さのスペ ーサーをプｖ−）の間に挿入して、薬剤成分が微細分散したシートの厚さを制御 する。

（９）　経皮ポリマーマトリックスディスク層シートを取り出し、次の使用のた めに好ましいテイズと形状のディスクに切断する。久のディスクを製造する。

上記ディスクの製造４１７β−エストラジオールの代りに、下記のその誘導体お よび上記の他のステロイドを用いてくり返す二ニストラジオールー１７−アセテ ート、エストラジオール−３，１７−ジアセテート、エストラジオール−１７− バＶレート、エストラジオール−１７−ヘプタノエート、エストラジオール−１ ７−シピオネート、エストラジオール−３−バレレート、エストラジオ−／Ｉ／ −３１１７−ジバレレート、エストラジオール−３−７七ｆ−）−１７−バレレ ート、エストラジオール−１７−ベンゾニー）、１７α−エストラジオール（お よび１７β−エストラジオールの上記エステルに対応するエステル）。

第１表に記載した薬剤の仄の投与ユニツ［？流俸刀宇的に光分に検定した風情透 過系を新たに採取した皮膚標不と共に用いて、ワイ、ダブリュ、チエンとケイ、 エッチ、バリア（Ｋ、Ｈ，ＶＣ＆１ｉａ）がドラッグ、ディベロップ。

インド、ファーム、　（Ｄｒｗｇ、Ｄａｔａｌｏｐ、Ｉｓｄ、Ｐｋａｒｖｐｈ、 　）法に従って評価する。結果は第＠表に示す。表中Ｘ−ｋＳ、Ｄ。

は第２１３に記載したａ過速度の平均値と標準偏差を意味する。

負荷量 （ｉ＆終ディスクのＷＯＷ％）　（惟ｃｙＡザ／時）０．１５ ２．５　０．１７　０．１７±０．０３　１７．６０．１８ ５．０　０．２４　０．２１刊、０３　１４．５０．１８ １０．０　０．１５　０．１８士α０３　１６．７０．２１ ＄　生検５〜７週間の焦毛マウス（４）の腹部風情を用価する。結果は第ｆＶ表 に示す： エストラジオール　０．１１７±０．０２７エストラジオールエステル ｌ）ジアセテー）　０．４９０±０．２５０２）アセテート　０．０５７±０． ０１３３）バレｖ−）０．２２７±０．０４２４）へプエノエート　０．０６１ ±０．０１３５）シビオネー）　０．０１６±０．００２久の参考文献が例えは エストラジオール、その他のエストロゲンステロイドのよりなヒドロキシ置換ス テロイドのエステル製造に有用な方法を開示している。ケム。

ファーム、プル（Ｃｋｇｍ、Ｐｈａｒｔｎ、Ｂｓ１ｌ　、　）　２９　（１１） 　−３２０２−７頁（ｉ９８１）；テトラヘドロン　レフト。

（ＴａｔｒｃＬ五−ｄｒｏｎＬａｔｔ、）（２６）、２４　３　１−２頁（４９ ７９）；ジエイ、オルグ、ケム、　（Ｊ、Ｏデク、Ｃｈａ扁、）４４（４）、６ ５４−６ｊ１（１９７９）：インベスト、ウロル、（７％！＃８ｔ。

Ｕｒｏｌ、）　１　７（６１−５０６−９頁　（１９８０）：　米国＊ｉ男３， ４７８．０７０号（１９６９年１．１月１１日、スティン（５ｔａｉｎ　）、Ｖ インバート　ベーター（ＲａｉｓｋａｒｄｔＦａｔｅｒ）等に対し℃発行〕；ヤ オ　フシューエ　フシューエ　バク（Ｙａｏ　Ｈｇ５ａｈ　Ｈａｓｇｋ　Ｐａｔ 　）　１４　（６１＊　３４３−８頁（１９７Ｂ）；アウスト、ジエイ、パイオ ル、ｔイ、　ＣＡｓａｔ、Ｊ、Ｂｉｔｒｌ、Ｓｅｔ、＞　２４１６１　ｅ　ｌ　 ２６３−７５頁：木国特ｉｎ第３，４９６，２７２号（１９８０年２月１７日、 クルーガ−（Ｋデリーデ）、ガンサー（Ｇｓｓｔん一デ）に対し４４９−５３頁 （１９６８）。

例　５゜ 例３の方法をくり返して、プロゲスチン有効量を有効りのエチニルエストラジオ ール、１７β−エストラジオールまたに上記の１種類以上のエステル誘尋体と共 に微細分散系に混入し、塩基化合物１７β−エストラジオールを含むまたは含１ ない経皮ポリマーマトリックス投与ユニクト乞製造する。下記の組合せが製造し た薬剤組合せの実例である； α）　エテノジオールジアセテート／エチニルエストラジオール、１■７５０ｍ ｃｒｔ ｂ）　エテノジオールジアセテート／メストラノール、１■／　１００　ｗａｇ Ｃ）　ノルエチンドロン／メストラノール、１／２０．１１５０、ｌ／８０．１ ．５／３０．２／１００、および１０　／　６０　（ｍｙ／　ｍｅｇ）ｄ）　ノ ルエチンドロンアセテート／エチニルエストラジオール、２．５１５０，１．５ ／３０，１１５０講’Ｉｓおよび１／２０（η／負ｃｒｙ） −）　ノルエテノドレル／メストラノール、２．５／１００．５／７５、および ９．８５　／　１５０　（１９／ｍａｙ）ｆ）　ノルゲストレル／メストラノー ル、５００１５０および３００　／　３０　（ｗａｇ／　ｗａｇ　）。

ヒドロ争シプロゲステロンカプロエートもしく＆１他の過当なエステル、メトロ キシプロゲステロンアセテートもしくは他の適当なエステル、ジドロゲステロン ｌたはプロゲステロンもプロゲスチンとして適当量で用いることができる。

レタンフオームディスクを補強層の露出面に接層し、補強層を薬剤ポリマーマト リックスディスク層の縁の同曲にディスク層の側面を保護するように形づくる。

接着層を薬剤含有ディスクの表面に接層させる。用いる接着剤は生体適合性であ り、薬剤ポリマーマトリックスディスク中の薬剤置方を経皮吸収させるようなシ リコーン長層剤、ポリアクリル樹脂接着剤、１′ｒ−はポリイソブチレン接着剤 である。望ましい場合には、１種類以上の皮膚透過促進剤を有効量で接着層に混 入することができる。代替的にまたは付加的に、１種類以上の皮膚透過促進剤を 薬剤ポリマーマトリックスディスク層に混入することが軽灰錫剤ポリマーフトリ ックスディスクの形既に下記のｑ！１ｊ質をそれぞれ用いて、例３および６の方 法をくり返丁：ポリイノプテＶン、ポリジメデルーシロ牟ブンーポリビニルメテ ルシロキサンブロックおよびグラフトコポリマー、ポリジメチルシロ中すンーボ リメテルビニルシロキサンコポリマー、ポリメチルシロキプンーポリエチレンジ ランブロックおよびグラフトコポリｆｆ−、ポリジメチルシロキサン−ポリメタ クリレートブロックおよびグラフトコポリマー、ポリジメチルシＯＳサンーポリ エチレンオキシドブロックおよびグラフトコポリマー、ポリメチル−プロピルシ ロキサン、ポリジメテルシロキプンーポリ酢酸ビニルブロック＞ヨヒｙ−ｙ　７ ３−コポリマー・ポリジメテルシロキプンーポリエテＶンコポリマー、ポリジメ テルシロキサンーボリカーボネートブロックおよびグラフトコポリマー。

手続補正書Ｃｊ５カ １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８７１０１２０２ ２、発明の名称 エストラジオール、その他のエストロゲンステロイドの経皮吸収投与ユニットと 投与方法 ３、補正をする者 名　称　ラットガーズ、ザ・ステート争ユコく一シティ・オブ・ニューシャーシ ー ４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正命令の日付　昭和６３年１１月２２８　■送日）６、補正の対象 国際調査報告 １“′″′ａａ＋−Ｉ　Ａｅｓｌｉｃｏ“°″−ｎｒｍ／ｎｅａ７／ＩＮ　ｉｎ ｊ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次のａ）〜ｃ）の要素からなる薬剤含有ポリマーマトリツクス経皮投与ユ ニツト。 ａ）経皮投与すべき薬剤に対して実質的に非透過性である補強層； ｂ）前記補強層に接着し、かつ、次の薬剤、すなわち、エストラジオール；経皮 吸収可能であり経皮投与に必要な投与量を供給する他のエストロゲンステロイド ；治療を受ける患者の皮膚から吸収可能であり、かつ経皮吸収後にエストラジオ ールもしくは前記した他のエストロゲンステロイドに生体内転換しうるこれらの エステル；および薬剤学的に有効な上記各薬剤の組合せ、からなる群から選択し た薬剤のある量を内部に微細分散させたポリマーマトリツクスデイスク層； ｃ）前記薬剤の経皮吸収を実質的に促進させる１種類以上の皮膚透過促進剤の有 効量が内部に任意に微細分散した、経皮吸収によつて治療される患者に投与ユニ ツトを固着するための接着手段。 （２１）ポリマーマトリツクスデイスク層をシリコーンポリマーまたはコポリマ ーから製造する請求の範囲第１項記載の薬剤含有ポリマーマトリツクス経皮投与 ユニツト。 （３）シリコーンポリマーまたはコポリマーがメチルシリコーンポリマーまたは コポリマーである請求の範囲第２項記載の薬剤含有ポリマーマトリツクス経皮投 与ユニツト。 （４）ポリマーマトリックスデイスク層が、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは炭素数１〜７のアルキルまたはアルコキシ、ビニル、フエニル、ま たはそれらの組合せであり、ｎは約１００〜約２００である。〕によつて示され る架橋ポリシロキサンポリマーである請求の範囲第１項記載の薬剤含有ポリマー マトリツクス経皮投与ユニツト。 （５）マトリツクスが約１０〜約２００ミクロンの横断面寸法を有する、微細分 散された区画部分から構成される請求の範囲第２項記載の薬剤含有ポリマーマト リツクス経皮投与ユニツト。 （６）薬剤は１７β−エストラジオール、１７α−エストラジオール、経皮吸収 可能でかつ生体内転換可能なこれらのモノエステルもしくはジエステル、または 薬剤学的に有効な上記名薬剤の組合せからなる群から選択される請求の範囲第１ 項記載の薬剤含有ポリマーマトリツクス経皮投与ユニツト。 （７）薬剤は１７β−エストラジオール、１７α−エストラジオール、経皮吸収 可能でかつ生体内転換可能なこれらのモノエステルもしくはジエステル、または 薬剤学的に有効な上記各薬剤の組合せからなる群から選択される請求の範囲第２ 項記載の薬剤含有ポリマーマトリツクス経皮投与ユニツト。 （８）薬剤は１７β−エストラジオール、１７α−エストラジオール、経皮吸収 可能でかつ生体内転換可能なこれらのモノエステルもしくはジエステル、または 薬剤学的に有効な上記各薬剤の組合せからなる群から選択される請求の範囲第３ 項記載の薬剤含有ポリマーマトリツクス経皮投与ユニツト。 （９）薬剤は１７β−エストラジオール、１７α−エストラジオール、経皮吸収 可能てかつ生体内転換可能なこれらのモノエステルもしくはジエステル、または 薬剤学的に有効な上記各薬剤の組合せからなる群から選択される請求の範囲第４ 項記載の薬剤含有ポリマーマトリツクス経皮投与ユニツト。 （１０）マトリツクスが約１０〜約２００ミクロンの横断面寸法を有する微細分 散された薬剤の区画部分を有する請求の範囲第６項記載の薬剤含有ポリマーマト リツクス経皮投与ユニツト。 （１１）微細分散された薬剤の区画部分内にポリエチレングリコール分散剤が存 在する請求の範囲第１０項記載の薬剤含有ポリマーマトリツクス経皮投与ユニツ ト。 （１２）薬剤が１７β−エストラジオールである請求の範囲第６項記載の薬剤含 有ポリマーマトリツクス経皮投与ユニツト。 （１３）薬剤が１７β−エストラジオールと前記１７β−エストラジオールのエ ステルの１種類以上との組合せである請求の範囲第７項記載の薬剤含有ポリマー マトリツクス経皮投与ユニツト。 （１４）薬剤が１７β−エストラジオールの２種類以上のエステルの組合せであ る請求の範囲第７項記載の薬剤含有ポリマーマトリツクス経皮投与ユニツト。 （１５）薬剤が１７β−エストラジオールの２種類以上のエステルの組合せまた は１７β−エストラジオールと前記１７β−エストラジオールの１種類以上のエ ステルとの組合せであり、各組合せの前記エステルのうち少なくとも１種類が吉 草酸エストラジオールである請求の範囲第７項記載の薬剤含有ポリマーマトリツ クス経皮投与ユニツト。 （１６）薬剤が１７α−エストラジオールである請求の範囲第６項記載の薬剤含 有経皮投与ユニツト。 （１７）次のａ）〜ｃ）の要素からなるエストロゲン薬剤含有ポリマーマトリツ クス経皮投与ユニツト。 ４）経皮投与すべき薬剤に対して実質的に非透過性てある補強層； ｂ）前記補強層に接着し、かつ、次の薬剤、すなわち、１７β−エストラジオー ル；経皮吸収可能であり経皮投与すべき薬剤の投与量を供給しうる他のエストロ ゲンステロイド；治療を受ける患者の皮膚から吸収可能であり、かつ、経皮吸収 後にエストラジオールもしくは前記の他のエストロゲンステロイドに生体内転換 しうるこれらのエステル；およびこれらの組合せからなる群から選択した薬剤の ある量を内部に微細分散させ、前記の微細分散した薬剤が薬剤学的に有効な量の プロゲスチンをも含むポリマーマトリツクスデイスク層； ｃ）前記薬剤の経皮吸収を実質的に促進させる１種類以上の皮膚透過促進剤の有 効量が内部に任意に微細分散した、投与ユニツトを経皮吸収によつて治療される 患者に固着するための接着手段。 （１８）薬剤は１７β−エストラジオール、１７β−エストラジオールのエステ ル、前記エステルの２種類以上の組合せ、または１７β−エストラジオールとそ の１種類以上のエステルとの組合せからなる群から選択される請求の範囲第１７ 項記載のエストロゲン薬剤含有ポリマーマトリツクス経皮投与ユニツト。 （１９）１７β−エストラジオールの代償療法を必要とする患者の皮膚に、請求 の範囲第１項記載の投与ユニツトを貼布することにする１７β−エストラジオー ルの代償治療方法。 （２）薬剤が１７β−エストラジオール、１７β−エストラジオールのエステル 、前記エステルの２種類以上の組合せ、または１７β−エストラジオールとその １種類以上のエステルとの組合せである請求の範囲第１９項記載の治療方法。