CN1112421A - 雌二醇周效透皮吸收贴片 - Google Patents

Abstract

一种雌二醇周效透皮吸收贴片，采用月桂氮酮 促透剂或含有月桂氮酮的混合促透剂，促透效果好，每一贴片(10cm²)每天透入皮肤的雌二醇量可达30—50微克，在一周内能维持一个稳定而有效的雌二醇血药浓度。每周给药一次，是一种安全、有效、长效、使用方便的透皮吸收制剂。

Description

本发明雌二醇周效透皮吸收贴片涉及药用透皮吸收贴片。

妇女更年期综合征与骨质疏松症是妇女的常见病，它的发病机理与卵巢功能衰退，雌激素分泌减少有关。现有常规的雌激素替代治疗为口服或注射补充雌激素。前者由于肝脏灭活，故效价很低，且长期服用会影响肝功能，引起几种肝蛋白，如皮质激素结合球蛋白（CBG）、甲状腺素结合球蛋白（TBG）等浓度升高，并引起非生理水平的雌酮浓度增高。后者有一定的痛苦，使用不便，不适合长期治疗。自从发现皮肤渗透促进剂如乙醇能帮助雌激素通过皮肤吸收，从而产生一个平稳而有效的血药浓度。世界各国对雌激素透皮制剂作了大量研究，1987年瑞士Ciba-Geigy药厂研制成功了膜控型雌二醇贴片（Estraderm    TTS）。每周给药二次。它是采用乙醇作皮肤渗透促透剂参见专利US    4379454（1983年），又如美国专利US    5223261（1993年）也公布了由聚丙烯酸酯压敏胶，及由异丙基肉豆蔻酯与甘油月桂酸酯组成的混合促透剂，一起组成的雌二醇粘贴剂，但未公布药效维持时间。在雌激素粘贴剂组成中，皮肤促透剂对提高雌激素的皮肤渗透性起很重要的作用，因此寻找一种新的皮肤促透剂仍是人们感兴趣的课题，以用它来制造一种促透效果好，药效维持时间较长的雌激素透皮吸收贴片。

为此，本发明目的提供一种雌二醇周效透皮吸收贴片，在贴片中采用月桂氮

酮（1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮，Azone）促透剂或含有月桂氮

酮的混合促透剂，促透效果好，药效可稳定地维持一周时间，每一贴片（10cm²）每天透入皮肤的雌二醇量可达30-50微克左右。

本发明雌二醇周效透皮吸收贴片是由背衬层及粘性聚合物层叠在一起组成的薄片状透皮吸收制剂。

背衬层要求柔韧，贴在皮肤上柔软舒适，起覆盖和保护药物贮库的作用，背衬材料为不透性膜，可用高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯，乙烯-酯酸乙烯共聚物，聚酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氨基甲酯，金属铝箔等或金属铝箔与前述高聚物的复合膜，最佳是用低密度聚乙烯膜与金属铝制成的聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜，低密度聚乙烯膜或聚氨基甲酯膜。

粘性聚合物层包含粘性聚合物，药物雌二醇和皮肤促透剂。它具有药物贮库与粘附二个功能。本发明粘性聚合物层是以聚丙烯酸酯压敏胶等聚合物为控释骨架材料，一定剂量的雌二醇经溶解于月桂氮 酮促透剂或含有月桂氮

酮的混合促透剂后，通过溶剂挥发法使以液体微库的形式均匀分布于骨架中。通过改变聚合物中药物含量，液体微库密度，促透剂的比例来调节贴片的雌二醇释放速率。粘性聚合物层可以是单层或2-5层结构，每层中药物浓度和促透剂比例可以不同，这样可以更好地调节雌二醇释放速率，使每一贴片（10cm²）每天透入皮肤达到30-50微克左右，并稳定地可维持一周时间。

粘性聚合物层中包含：

A、药物雌二醇，是17-β雌二醇或其衍生物乙炔雌二醇，它含量占粘性聚合物层总重量的0.2-10%（W/W），最佳含量为1-6%；

B、粘性聚合物，要求对雌二醇药物化学惰性，可采用聚丙烯酸酯压敏胶，聚异戊二烯，聚异丁烯或硅酮共聚物等。最佳是聚丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯。它含量占粘性聚合物层总重量的20-80%（W/W），最佳含量是40-60%；

C、皮肤促透剂，其作用是提高雌二醇的皮肤渗透性。本发明采用的是月桂氮 酮促透剂或含月桂氮

酮的混合促透剂。月桂氮

酮促透剂可占粘性聚合物层总重量的3-15%（W/W）。混合促透剂是由（1）月桂氮

酮，（2）饱和或不饱和脂肪酸及其酯（如癸酸、肉豆蔻酸、油酸、月桂酸、硬脂酰肌氨酸、二乙二醇二硬脂酸酯、二乙二醇二月桂酸酯、二乙二醇单肉桂酸酯、二乙二醇单月桂酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯、三甘油单硬脂酸酯、六甘油单硬脂酸酯、十甘油八油酸酯、十甘油十油酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯等和（3）醇类（如乙醇、丙二醇、油醇、月桂醇、十六醇、聚乙二醇、萜品醇等）；硅酮（如二甲基硅油）；亚砜（如二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜等）；萜烯（如桉叶油素、薄荷醇等）；酰胺（如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等）；内酰胺（如十二烷基氮草酮、法尼基氮草酮等）；酚（如白里酚等）；吡咯烷酮（如1-甲基-2-吡咯烷酮等）；表面活性剂（如吐温80、辛酸单甘油酯等）所组成。最佳皮肤促透剂是月桂氮 酮、月桂酸及丙二醇组成的混合促透剂。上述三个组分含量依次分别占粘性聚合物层总重量的0.5-10%，1-15%，10-70%（W/W），最佳含量各为2-6%，6-12%，20-50%。

有时为了增加贴片的粘附作用或调节药物的渗透速率，可以在紧贴粘性聚合物层表面再增加一层粘合剂层。可采用聚丙烯酸酯压敏胶，聚异丁烯或硅酮共聚物作材料。

本发明雌二醇周效透皮吸收贴片的生产方法可按一般做药用贴片的常规法进行，将粘性聚合物，药物雌二醇，月桂氮

酮促透剂或含月桂氮

酮的混合促透剂和溶剂均匀混和，然后涂布在用硅油处理过的聚酯防粘层上，接着干燥处理，冷却后，覆盖上背衬层即得，每平方厘米的贴片中含有雌二醇0.02-0.4毫克。

本发明贴片经人离体皮肤渗透试验结果表明，其雌二醇渗透速率与Ciba药厂的Estraderm TTS相同，即约30-50微克/10cm²/天。临床验证结果表明，本发明贴片对卵巢功能低落所致的潮热出汗、失眠、情绪波动、眩晕、阴道干涩等五项主要临床表现有显著疗效，总有效率分别为98.9%、92.0、91.4%、90.5%、78.0%。将本发明贴片（10cm²）贴用于绝经期妇女下腹部皮肤后，用放射免疫法测定血药浓度，结果表明在七天中能维持一个平稳而有效的血药浓度，比用药前基线水平升高30Pg/ml以上，在七天中无脱落现象，也无刺激、过敏现象出现。另外在白色豚鼠完整皮肤和破损皮肤上贴本发明的雌二醇贴片20cm²（相当于临床剂量的330倍）作急性毒理试验，试验结果动物均未出现中毒症状，无一只死亡，表明本发明贴片对豚鼠无毒性。因此本发明贴片是一种安全、有效、长效、使用方便的透皮吸收制剂，可用于妇女更年期综合征及骨质疏松症的防治。

本发明雌二醇周效透皮吸收贴片的优点是采用月桂氮        酮促透剂或月桂氮        酮的混合促透剂，价廉易得，促透效果好。本发明贴片能模拟生理分泌的方式使雌二醇以低速恒速连续不断地通过皮肤进入体内，在一周内能维持一个稳定而有效的雌二醇的血药浓度。因此只要每周给药一次，方便患者用药。

本发明通过以下的实施例作进一步阐述，但并不限止本发明的范围。

实施例1

聚丙烯酸酯压敏胶（PSA，固体物占40%）135g，17-β雌二醇（E₂）1.5g，月桂氮

酮（AZ）3g，月桂酸（LA）16.5g，丙二醇（PG）75g，溶剂乙酸乙酯100g，一起放入一广口瓶中，瓶口密封，在振荡器上振荡约15小时，放置直至气泡消失。然后以0.46毫米的厚度涂布在0.1毫米厚的表面用硅油处理过的聚酯防粘层上，接着干燥40℃4分钟，60℃2分钟，90℃2分钟。干燥后的粘性聚合物层含PSA36%，E₂1%，AZ2%，LA11%，PG50%，待粘性聚合物层冷却后覆盖上0.06毫米厚的聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜背衬层，切成5或10cm²大小的贴片，采用Valia-chien双室渗透池装置测定其对人离体皮肤的渗透率，接受液为40%聚乙二醇（PEG）生理盐水溶液，渗透速率为0.16μg/cm²/h。

实施例2

PSA液225g,E₂9g,AZ14.4g,LA5.4g,PG61.2g，乙酸乙酯125g，如例1操作，以0.49毫米的厚度涂布，干燥40℃4分钟，60℃2分钟，90℃2分钟。干燥后的粘性聚合物薄层含PSA50%，E₂5%，AZ8%，LA3%，PG34%。待薄层稍冷后覆盖上0.03毫米厚的低密度聚乙烯膜背衬层，切成5或10cm²大小的贴片。测得渗透速率为0.22μg/cm²/h。

实施例3

PSA液300g，乙炔雌二醇16g，AZ10g，LA14g，PG40g，乙酸乙酯134g，如例1操作，以0.51毫米的厚度涂布，干燥40℃4分钟，60℃3分钟，90℃2分钟。干燥后的粘性聚合物薄层含PSA60%，乙炔雌二醇8%，AZ5%，LA7%，PG20%。在薄层上覆盖0.03毫米厚的聚氨基甲酯膜背衬层，切成5或10cm²大小的贴片。测得渗透速率为0.30μg/cm²/h。

实施例4

用下列成分制造具有三层粘性聚合物层结构的雌二醇贴片：

（Ⅰ）17-β雌二醇（E₂）3.6g，聚丙烯酸酯压敏胶（PSA，固体物质占40%）45g，月桂氮

酮（AZ）1.2g，月桂酸（LA）2.4g，丙二醇（PG）16g，乙酸乙酯（EtAc）31g，一起放入一广口瓶中，瓶口密封，在振荡器上振荡约15小时，放置直至气泡散尽。然后以0.45毫米的厚度涂布在0.06毫米厚的聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜背衬上，接着干燥，40℃4分钟，60℃2分钟，90℃2分钟；

（Ⅱ）E₂2.4g，PSA（固体物质占40%）45g，AZ1.2g，LA2.4g，PG16g，EtAc31g，如上操作，以0.45毫米的厚度涂布在0.1毫米厚的表面用硅油处理过的聚酯防粘层上，接着干燥，40℃4分钟，60℃2分钟，90℃1分钟；

（Ⅲ）E₂1.2g，PSA（固体物质占40%）45g，AZ1.2g，LA2.4g，PG16g，EtAc31g，如上操作，以0.45毫米的厚度涂布在0.1毫米厚的表面用硅油处理过的聚酯防粘层上，接着干燥，40℃4分钟，60℃2分钟，90℃1分钟。

将（Ⅱ）叠压在（Ⅰ）上，揭去防粘层后，再在其上叠压上（Ⅲ），形成具有三层粘性聚合物层结构的贴片产品，冲切成5或10cm²大小的贴片。该贴片共含E₂6%（Ⅰ∶Ⅱ∶Ⅲ=3∶2∶1），AZ3%，LA6%，PG40%，PSA45%。采用例1的装置测得渗透速率为0.19μg/cm²/h。

实施例5

E₂3.6g，AZ7.2g，LA15.6g，PG14.4g，聚异丁烯聚合物79.2g，溶剂系统（环己烷/己烷/庚烷1∶1∶1的混合物）316.8g一起放入一广口瓶中，瓶口密封，在振荡器上振荡约22小时，使完全溶解，放置直至气泡散尽。然后以0.55毫米的厚度涂布在0.1毫米厚的表面用硅油处理过的聚酯防粘层上，接着干燥40℃4分钟，60℃2分钟，90℃2分钟。干燥后的粘性聚合物薄层含聚异丁烯聚合物66%，E₂3%，AZ6%，LA13%，PG12%，待薄层稍冷后覆盖上聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜背衬层，切成5或10cm²大小的贴片，采用实施例1的装置，测得渗透速率为0.15μg/cm²/h。

实施例6

E₂2.4g，AZ8.4g，PSA123.09g（固体物质占40%），EtAC91g，一起放入一广口瓶中，瓶口密封，在振荡器上振荡约15小时，放置直至气泡散尽。然后以0.55毫米的厚度涂布在0.1毫米厚的表面用硅油处理过的聚酯防粘层上，接着干燥40℃4分钟，60℃2分钟，90℃2分钟，干燥后的粘性聚合物薄层含E₂4%，AZ14%，PSA82%，待薄层稍冷后覆盖上0.06毫米厚的聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜背衬层，切成5或10cm²大小的贴片，同实施例1装置测得渗透速率为0.17μg/cm²/h。

实施例7

E₂2.8g，AZ3.5g，PSA159.25g（固体物质占40%），EtAC120g，一起放入一广口瓶中，瓶口密封，在振荡器上振荡约20小时，放置直至气泡散尽。然后以0.53毫米的厚度涂布在0.1毫米厚的表面用硅油处理过的聚酯防粘层上，接着干燥40℃4分钟，60℃2分钟，90℃2分钟。干燥后的粘性聚合物薄层含E₂4%，AZ5%，PSA91%，待薄层稍冷后覆盖上0.06毫米厚的聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜背衬层，切成5或10cm²大小的贴片，同实施例1装置测得渗透速率为0.14μg/cm²/h。

实施例8

（Ⅰ）E₂6.3g，AZ7.2g，LA2.7g，PG28.8g，聚异丁烯45g，溶剂系统（环己烷/己烷/庚烷1∶1∶1的混合物）180g一起放入一广口瓶中，瓶口密封，在振荡器上振荡约22小时使完全溶解，放置直至气泡逸尽。然后以0.55毫米的厚度涂布在0.06毫米厚的聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜背衬上，接着干燥40℃5分钟，60℃3分钟，90℃2分钟。此为粘性聚合物层。

（Ⅱ）聚异丁烯8.2g，溶剂系统（环己烷/己烷/庚烷1∶1∶1的混合物）90.2g，以0.30毫米的厚度涂布在0.1毫米厚的表面用硅油处理过的聚酯防粘层上，接着干燥40℃5分钟，60℃3分钟，90℃2分钟。此为粘合剂层。

将（Ⅰ）、（Ⅱ）复合，冲切成5或10cm²大小的贴片。该贴片粘性聚合物层含E₂7%，AZ8%，LA3%，PG32%，聚异丁烯50%。采用实施例1的装置测得渗透速率为0.18μg/cm²/h。

Claims (7)

1、一种雌二醇周效透皮吸收贴片，它包含背衬层和含有药物雌二醇，粘性聚合物和皮肤促透剂的粘性聚合物层，其特征在于所述粘性聚合物层包含：

A、药物雌二醇，是17-β雌二醇或其衍生物乙炔雌二醇，它含量占粘性聚合物层总重量的0.2-10%(W/W)；

B、粘性聚合物可采用聚丙烯酸酯压敏胶，聚异丁烯，聚异戊二烯或硅酮共聚物，它含量占粘性聚合物层总重量的20-80%(W/W)；

C、皮肤促透剂是月桂氮 酮，或由(1)月桂氮

酮，(2)饱和或不饱和脂肪酸及其酯，(3)醇类、硅酮、亚砜、萜烯、酰胺、内酰胺、酚、吡咯烷酮或表面活性剂所组成的混合促透剂，月桂氮

酮促透剂占粘性聚合物层总重量的3-15%(W/W)，混合促透剂中三个组分的含量依次分别占粘性聚合物层总重量的0.5-10%，1-15%，10-70%(W/W)。

2、如权利要求1所述的贴片，其特征在于所述贴片的粘性聚合物层上可以再增加一层采用聚丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯或硅酮共聚物作材料的粘合剂层。

3、如权利要求1、2所述的贴片，其特征在于所述贴片的粘性聚合物层可以是单层或2-5多层结构，每层中药物浓度和促透剂比例可以不同。

4、如权利要求1、2所述的贴片，其特征在于药物雌二醇含量占粘性聚合物层总重量的1-6%。

5、如权利要求1、2所述的贴片，其特征在于粘性聚合物是聚丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯，其含量占粘性聚合物层总重量的40-60%。

6、如权利要求1、2所述的贴片，其特征在于皮肤促透剂是月桂氮

酮、月桂酸和丙二醇组成的混合促透剂，三者含量依次分别占粘性聚合物总重量的2-6%，6-12%，20-50%。

7、如权利要求1、2所述的贴片，其特征在于每平方厘米的贴片中含有雌二醇0.02-0.4毫克。