CN111803469A - 一种含雌二醇透皮吸收缓释贴片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含雌二醇的透皮吸收贴片及其制备方法，所述贴片由雌二醇、聚丙烯酸酯压敏胶、复合渗透促进剂和水制备而成。该雌二醇贴片将脂肪酸酯类和多元醇类渗透促进剂组合作为复合渗透促进剂，其促进渗透的效果明显优于单一组分的渗透促进剂，配合萜烯类渗透促进剂使用渗透效果更佳。本发明的雌二醇贴片具有渗透速率高、释药长效稳定，药物存储稳定性良好的优点。

Description

一种含雌二醇透皮吸收缓释贴片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种透皮吸收贴片。
背景技术
经皮给药系统(Transdermal Delivery System，TDS)是指药物以一定的速率通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类制剂。经皮给药制剂得以迅速发展，是因为与常规给药方法比较，具有以下特点：(1)避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活，提高了治疗效果；(2)维持恒定的血药浓度或药理效应，增强了治疗效果，不会产生口服给药产生的血药浓度峰谷波动性；(3)延长作用时间，减少用药次数，加强了患者用药依从性；(4)患者可以自主用药，在皮肤上用药是一种方便的给药方式，患者可以按医嘱自行给药，也可以随时中止用药，用药非常方便等；(5)经皮给药适合于一些消除半衰期较短或治疗指数较小的药物，以及口服生物利用度差、口服剂型疗效差的药物。
目前，国内外广泛采用的透皮缓释贴片制剂有膜控释-贮库型(membranecontrolled reservoir system)、基质型(matrix system)等。膜控释-贮库型贴片在使用过程中，溶剂损失会导致透皮给药的较大波动，并且溶剂和促渗剂往往刺激皮肤。研究发现，17％-58％的使用者会产生局部皮肤副作用。新发展起来的基质型贴片，其生产工艺简单，寿命期限更长，避免了溶剂对皮肤的刺激，克服了由溶剂损失导致的透皮给药的波动，有较平稳的经皮给药速率，血药浓度波动小，正获得日益广泛的应用。
对于经皮给药系统，皮肤是限制药物吸收程度和速度的屏障，药物透过该屏障的速度都很小，如果某药有效治疗的每日剂量多于10mg，那么这种药物的透皮吸收。如果可能也是很困难的。一般每日剂量以不超过5mg为宜。
因此，如何提高药物分子透皮能力是开发经皮给药系统的关键。在促进药物透皮吸收方面，最常用的药剂学方法就是使用各种渗透促进剂，另外传递体、乳剂等也可用作药物载体来促进药物的经皮吸收。渗透促进剂是指能够渗透进入皮肤并降低药物通过皮肤时所受阻力的材料。它们应能可逆地降低皮肤的屏障性能，而又不损害皮肤的其他功能。常用的渗透促进剂为醇类、脂肪酸类、有机酸类、表面活性剂类等。
雌二醇是体内主要由卵巢成熟滤泡分泌的一种天然雌激素，能促进和调节女性性器官及副性征的正常发育。其主要药理作用为：①促使子宫内膜增生；②增强子宫平滑肌的收缩；③促使乳腺导管发育增生，但较大剂量能抑制垂体前叶催乳素的释放，从而减少乳汁分泌；④抗雄激素作用；⑤降低血中胆固醇，并能增加钙在骨中的沉着。雌二醇可从胃肠道和皮肤吸收，但口服易被破坏，因此主要釆用肌注和外用。外用时雌二醇从皮肤渗透直接进入血液循环，可避免肝脏首过代谢作用，且不损害肝功能。
目前，国内外已上市的雌二醇透皮贴片产品，但仍亟需开发一种质量稳定可控，经皮渗透速率高的雌二醇贴片。
发明内容
本发明的目的是提供一种质量稳定可控，经皮渗透速率高的雌二醇透皮贴片及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种雌二醇透皮贴片，所述贴片由雌二醇、聚丙烯酸酯压敏胶、复合渗透促进剂和水制备而成，所述复合渗透促进剂包含脂肪酸酯类和多元醇类渗透促进剂。
优选的，所述复合渗透促进剂进一步包括萜烯类渗透促进剂。更优选的，所述复合渗透促进剂由脂肪酸酯类、多元醇类和萜烯类渗透促进剂组成。
优选的，所述复合渗透促进剂中脂肪酸酯类渗透促进剂为丁酸异丙酯或油酸乙酯。更优选的，脂肪酸酯类渗透促进剂为丁酸异丙酯。
优选的，所述复合渗透促进剂中多元醇类渗透促进剂为丙二醇或1,2-丁二醇。更优选的，多元醇类渗透促进剂为1,2-丁二醇。
优选的，所述复合渗透促进剂中萜烯类渗透促进剂为桉叶油或伊兰油。更优选的，萜烯类渗透促进剂为伊兰油。
优选的，所述脂肪酸酯类和多元醇类渗透促进剂的重量比为(1：1)-(1：10)。更优选的，所述脂肪酸酯类和多元醇类渗透促进剂的重量比为(1：1)-(1：5)。最优选的，所述脂肪酸酯类和多元醇类渗透促进剂的重量比为1：2。
优选的，所述脂肪酸酯类、多元醇类和萜烯类渗透促进剂的重量比为(1：2：0.1)-(1：2：1)。更选的，所述脂肪酸酯类、多元醇类和萜烯类渗透促进剂的重量比为(1：2：0.2)-(1：2：0.8)。最优选的，所述脂肪酸酯类、多元醇类和萜烯类渗透促进剂的重量比为1：2：0.5。
优选的，所述复合渗透促进剂由丁酸异丙酯、1,2-丁二醇和伊兰油组成。更优选的，所述复合渗透促进剂中丁酸异丙酯、1,2-丁二醇和伊兰油的重量比为1：2：0.5。
优选的，所述雌二醇和复合渗透促进剂的重量比为1：(1-3)。更优选的，所述雌二醇和复合渗透促进剂的重量比为1：(1-1.5)。最优选的，所述雌二醇和复合渗透促进剂的重量比为1：1.3。
优选的，所述雌二醇和聚丙烯酸酯压敏胶的重量比为1：(10-30)。更优选的，所述雌二醇和聚丙烯酸酯压敏胶的重量比为1：(15-20)。最优选的，所述雌二醇和聚丙烯酸酯压敏胶的重量比为1：18.5。
第二方面，本发明还提供一种雌二醇透皮贴片的制备方法，包括以下步骤：(1)取处方量的雌二醇和复合渗透促进剂，混合后加入水中充分分散；(2)将上述水分散液倒入聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌，超声，静置至气泡完全消失；(3)将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温放置，之后转移到烘箱中烘干，附上背衬层，即得。
本发明具有积极有益的效果：
本发明意外发现，在雌二醇贴片中，将脂肪酸酯类和多元醇类渗透促进剂组合作为复合渗透促进剂使用的效果明显优于单一组分的渗透促进剂，配合萜烯类渗透促进剂使用渗透效果更佳。本发明的雌二醇贴片具有渗透速率高、释药长效稳定，药物存储稳定性良好的优点，具有广阔的临床应用前景。
附图说明
图1为实施例1和6-9制备的雌二醇贴片在168小时内的累积透皮释放量-时间曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1雌二醇贴片P1制备
分别取雌二醇0.27g、丁酸异丙酯0.1g和1,2-丁二醇0.2g，混合后加入5ml水中，充分分散。将上述水分散液倒入5g聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌10min，超声30min，静置至气泡完全消失。将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温下放置1h，之后转移到50℃的烘箱中烘干30min，附上背衬层，即得单位面积含药量为0.3mg/cm2的雌二醇贴片P1。
实施例2雌二醇贴片P2制备
分别取雌二醇0.27g、丁酸异丙酯0.1g和丙二醇0.2g，混合后加入5ml水中，充分分散。将上述水分散液倒入5g聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌10min，超声30min，静置至气泡完全消失。将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温下放置1h，之后转移到50℃的烘箱中烘干30min，附上背衬层，即得单位面积含药量为0.3mg/cm2的雌二醇贴片P2。
实施例3雌二醇贴片P3制备
分别取雌二醇0.27g、油酸乙酯0.1g和1,2-丁二醇0.2g，混合后加入5ml水中，充分分散。将上述水分散液倒入5g聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌10min，超声30min，静置至气泡完全消失。将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温下放置1h，之后转移到50℃的烘箱中烘干30min，附上背衬层，即得单位面积含药量为0.3mg/cm2的雌二醇贴片P3。
实施例4雌二醇贴片P4制备
分别取雌二醇0.27g、丁酸异丙酯0.15g和1,2-丁二醇0.15g，混合后加入5ml水中，充分分散。将上述水分散液倒入5g聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌10min，超声30min，静置至气泡完全消失。将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温下放置1h，之后转移到50℃的烘箱中烘干30min，附上背衬层，即得单位面积含药量为0.3mg/cm2的雌二醇贴片P4。
实施例5雌二醇贴片P5制备
分别取雌二醇0.27g、丁酸异丙酯0.06g和1,2-丁二醇0.24g，混合后加入5ml水中，充分分散。将上述水分散液倒入5g聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌10min，超声30min，静置至气泡完全消失。将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温下放置1h，之后转移到50℃的烘箱中烘干30min，附上背衬层，即得单位面积含药量为0.3mg/cm2的雌二醇贴片P5。
实施例6雌二醇贴片P6制备
分别取雌二醇0.27g、丁酸异丙酯0.1g、1,2-丁二醇0.2g和桉叶油0.05g，混合后加入5ml水中，充分分散。将上述水分散液倒入5g聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌10min，超声30min，静置至气泡完全消失。将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温下放置1h，之后转移到50℃的烘箱中烘干30min，附上背衬层，即得单位面积含药量为0.3mg/cm2的雌二醇贴片P6。
实施例7雌二醇贴片P7制备
分别取雌二醇0.27g、丁酸异丙酯0.1g、1,2-丁二醇0.2g和伊兰油0.01g，混合后加入5ml水中，充分分散。将上述水分散液倒入5g聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌10min，超声30min，静置至气泡完全消失。将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温下放置1h，之后转移到50℃的烘箱中烘干30min，附上背衬层，即得单位面积含药量为0.3mg/cm2的雌二醇贴片P7。
实施例8雌二醇贴片P8制备
分别取雌二醇0.27g、丁酸异丙酯0.1g、1,2-丁二醇0.2g和伊兰油0.05g，混合后加入5ml水中，充分分散。将上述水分散液倒入5g聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌10min，超声30min，静置至气泡完全消失。将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温下放置1h，之后转移到50℃的烘箱中烘干30min，附上背衬层，即得单位面积含药量为0.3mg/cm2的雌二醇贴片P8。
实施例9雌二醇贴片P9制备
分别取雌二醇0.27g、丁酸异丙酯0.1g、1,2-丁二醇0.2g和伊兰油0.1g，混合后加入5ml水中，充分分散。将上述水分散液倒入5g聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌10min，超声30min，静置至气泡完全消失。将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温下放置1h，之后转移到50℃的烘箱中烘干30min，附上背衬层，即得单位面积含药量为0.3mg/cm2的雌二醇贴片P9。
对比例1雌二醇贴片C1制备
分别取雌二醇0.27g和丁酸异丙酯0.3g，混合后加入5ml水中，充分分散。将上述水分散液倒入5g聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌10min，超声30min，静置至气泡完全消失。将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温下放置1h，之后转移到50℃的烘箱中烘干30min，附上背衬层，即得单位面积含药量为0.3mg/cm2的雌二醇贴片C1。
对比例2雌二醇贴片C2制备
分别取雌二醇0.27g和1,2-丁二醇0.3g，混合后加入5ml水中，充分分散。将上述水分散液倒入5g聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌10min，超声30min，静置至气泡完全消失。将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温下放置1h，之后转移到50℃的烘箱中烘干30min，附上背衬层，即得单位面积含药量为0.3mg/cm2的雌二醇贴片C2。
试验例1、包含二元复合渗透促进剂的雌二醇贴片体外透皮试验
透皮试验使用立式Franz扩散池，透皮扩散仪温度设定为32℃，转速为320rpm。透皮实验开始前，将新鲜豚鼠背部皮肤固定于Franz扩散池中间，角质层朝上，将实施例1-5(P1-P5贴片)和对照例1-2(C1-C2贴片)制备的贴片分别贴于角质层表面，接收池注入30％乙醇和pH7.4的磷酸缓冲溶液为接受介质。开启透皮仪，分别在第1、4、8、12、24、48和72小时取样2ml，每次取样后补充2ml新鲜接收液。将所有样品过0.45μm滤膜，HPLC进样20μl，测量每份样品中的雌二醇含量，计算各试验组样品在上述取样时间点的累积药物释放量Q，绘制药物累积透皮释放量-时间曲线图，根据12-72小时内的累积透皮释放量-时间线性回归方程判断药物从各试验组贴片中释放曲线类型，同时计算各试验组样品在72小时内平均透皮渗透速率J(Q/t)，具体试验结果如表1所示。
表1各试验组雌二醇贴片在72小时内平均透皮渗透速率及释放曲线类型
Figure BDA0002585237320000061
Figure BDA0002585237320000071
从表1试验结果可知，使用单一脂肪酸酯类(对照例1)或多元醇类(对照例2)渗透促进剂时，贴片的平均透皮渗透速率偏低(均小于0.3μg·cm-2·h-1)，难以达到有效促进雌二醇快速透皮吸收的效果，且贴片释放曲线出现非零级释放的现象。与对照例1和2相比，使用相同量渗透促进剂的实施例1-5的贴片平均透皮渗透速率明显增加，表明由脂肪酸酯类和多元醇类组成的复合渗透促进剂对贴片中雌二醇的促渗透作用产生了显著的协同增效效果。另外，实施例1-5的贴片均呈现出期望的零级释放，有利于贴片中雌二醇快速且稳定的透皮释放，展现出良好的治疗效果。
试验例2、包含三元复合渗透促进剂的雌二醇贴片体外透皮试验
透皮试验使用立式Franz扩散池，透皮扩散仪温度设定为32℃，转速为320rpm。透皮实验开始前，将新鲜豚鼠背部皮肤固定于Franz扩散池中间，角质层朝上，将实施例1和6-9制备的贴片(P1和P6-P9贴片)分别贴于角质层表面，接收池注入30％乙醇和pH7.4的磷酸缓冲溶液为接受介质。开启透皮仪，分别在第24、48、72、96、120、144和168小时取样2ml，每次取样后补充2ml新鲜接收液。将所有样品过0.45μm滤膜，HPLC进样20μl，测量每份样品中的雌二醇含量，计算每组样品在上述取样时间点的累积药物释放量Q(参见表2)，绘制不同试验组雌二醇贴片在168小时内的累积透皮释放量-时间曲线图(参见图1)。
表2各试验组在0-168小时内的累积透皮释放量
Figure BDA0002585237320000072
Figure BDA0002585237320000081
从图1可以看出，与使用二元复合渗透促进剂的雌二醇贴片(P1试验组)相比，包含萜烯类三元渗透促进剂的贴片(P6-P9试验组)进一步提升了雌二醇的透皮渗透速率，且伊兰油组(P7-P9试验组)的渗透速率增幅高于桉叶油组(P6试验组)。另外，从三个包含依兰油的雌二醇贴片透皮累积释放量可以看出，随着依兰油含量的增加，贴片中雌二醇的透皮渗透速率逐渐增加。
试验例3、雌二醇贴片稳定性试验
分别取实施例6-9制备的雌二醇贴片(P6-P9试验组)密封，室温存储，分别于第3、6和12个月取样，用甲醇溶液浸提贴片中雌二醇后，HPLC法测定各试验组贴片中雌二醇的含量，具体试验结果参见表3。
表3各试验组中雌二醇长期稳定性试验
存放时间 P6试验组 P7试验组 P8试验组 P9试验组
3个月 95.7％ 99.2％ 99.1％ 89.6％
6个月 92.4％ 97.0％ 97.4％ 86.3％
12个月 90.5％ 95.2％ 95.7％ 82.8％
从表3中试验结果可以看出，P6-P9试验组的贴片贮存一年后，活性成分雌二醇的降解速率较慢，稳定性良好，符合质量标准的要求。

Claims (10)

1.一种雌二醇透皮贴片，其特征在于，所述贴片由雌二醇、聚丙烯酸酯压敏胶、复合渗透促进剂和水制备而成，所述复合渗透促进剂包含脂肪酸酯类和多元醇类渗透促进剂。
2.根据权利要求1所述的雌二醇透皮贴片，其特征在于，所述复合渗透促进剂进一步包括萜烯类渗透促进剂。
3.根据权利要求2所述的雌二醇透皮贴片，其特征在于，所述复合渗透促进剂中脂肪酸酯类渗透促进剂为丁酸异丙酯或油酸乙酯。
4.根据权利要求2所述的雌二醇透皮贴片，其特征在于，所述复合渗透促进剂中多元醇类渗透促进剂为丙二醇或1,2-丁二醇。
5.根据权利要求2所述的雌二醇透皮贴片，其特征在于，所述复合渗透促进剂中萜烯类渗透促进剂为桉叶油或伊兰油。
6.根据权利要求1-5任一项所述的雌二醇透皮贴片，其特征在于，所述脂肪酸酯类和多元醇类渗透促进剂的重量比为(1：1)-(1：10)，更优选为(1：1)-(1：5)，最优选为1：2。
7.根据权利要求6所述的雌二醇透皮贴片，其特征在于，所述脂肪酸酯类、多元醇类和萜烯类渗透促进剂的重量比为(1：2：0.1)-(1：2：1)，更选为(1：2：0.2)-(1：2：0.8)，最优选为1：2：0.5。
8.根据权利要求1-5任一项所述的雌二醇透皮贴片，其特征在于，所述雌二醇和复合渗透促进剂的重量比为1：(1-3)；更优选为1：(1-1.5)；最优选为1：1.3。
9.根据权利要求1-5任一项所述的雌二醇透皮贴片，其特征在于，所述雌二醇和聚丙烯酸酯压敏胶的重量比为1：(10-30)，更优选为1：(15-20)，最优选为1：18.5。
10.权利要求1-9任一项所述雌二醇透皮贴片的制备方法，包括以下步骤：(1)取处方量的雌二醇和复合渗透促进剂，混合后加入水中充分分散；(2)将上述水分散液倒入聚丙烯酸酯压敏胶中，在室温下搅拌，超声，静置至气泡完全消失；(3)将混有雌二醇和复合渗透促进剂的聚丙烯酸酯压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温放置，之后转移到烘箱中烘干，附上背衬层，即得。
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