CN103893189A

CN103893189A - 含雌二醇的药物组合物及其制备与应用

Info

Publication number: CN103893189A
Application number: CN201210570806.5A
Authority: CN
Inventors: 王树明; 薛慧勇; 王丽; 王贤勇; 钱品益; 张恩宏; 宋莉; 郭丰华; 石晓燕; 其他发明人请求不公开姓名
Original assignee: JIANGSU KBD PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: JIANGSU KBD PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2012-12-26
Filing date: 2012-12-26
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2032-12-26
Also published as: CN103893189B

Abstract

本发明涉及一种含雌二醇的药物组合物及其制备与应用。该药物组合物由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)共聚维酮和(D)雌二醇组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂。含该药物组合物的雌二醇透皮贴剂，虽未添加任何促渗剂，仍可以提供长达7天的近似恒定速率的药物释放。

Description

含雌二醇的药物组合物及其制备与应用

技术领域

本发明涉及一种含雌二醇的药物组合物及其制备与应用。该药物组合物由特定粘合剂组合物、共聚维酮和雌二醇按一定比例组合而成，含该组合物的透皮贴剂可以提供长达7天的近似恒定速率的药物释放。

背景技术

雌二醇(Estrodiol)是育龄妇女卵巢内成熟滤泡分泌的一种天然雌激素，能促进和调节女性性器官及副性征的正常发育。妇女绝经后，卵巢功能衰竭，雌二醇的生成几乎停止，雌激素缺失，从而引起妇女围绝经期综合征(Perimenopause syndrome)，症状表现为：潮热出汗、感觉异常、失眠、抑郁、眩晕、疲乏无力等。

近年来，随着雌激素替代治疗(Estrogen Replacement Therapy，ERT)概念的提出，人们意识到通过补充外源性雌激素药物可以缓解妇女围绝经期综合征症状(Mckinlay SM et al.Maturitas，1992，14：103-105)。目前，雌激素替代治疗已成为缓解妇女围绝经期综合征症状的一个非常有价值的治疗措施。其给药途径涉及口服、静脉注射、透皮给药等多种形式。其中，透皮给药形式因其不经过肝脏首过代谢，药物利用率高、副作用小，因而更易为人们所接受。

全球首个上市的雌二醇透皮贴剂产品Estraderm TTS，采用膜控型储库结构，活性药物雌二醇分散于乙醇和乙基纤维素形成的凝胶中构成药物贮库，通过控释膜控制雌二醇药物的释放以达到7天的控释给药。此外，US5223261公开了一种聚丙烯酸酯压敏胶基质的雌二醇骨架型贴剂，含有异丙基豆蔻酸酯与甘油月桂酸酯混合促透剂。CN1112421A公开了一种雌二醇周效透皮贴剂，采用月桂氮卓酮促透剂或含有月桂氮卓酮的混合促透剂。CN101627979A公开了一种雌二醇缓释贴片，由上下两层含雌二醇药物的骨架层和中间的控释膜组成，上下骨架层中含有控释材料和混合透皮促进剂。

这些现有的雌二醇贴剂存在的问题有：1.采用贮库膜控型或多层膜控骨架型技术，使制备工艺更复杂，加工成本更高；2.采用促渗剂，虽然可以满足7天长效透皮给药，但是会增加皮肤刺激性，并影响药物的稳定性和贴剂的力学性能。

本发明人深入研究了现有雌二醇透皮给药系统所存在的固有缺点。通过大量的实验，发现采用具有特定官能团单体的聚丙烯酸酯压敏胶与聚丙烯酸树脂粘合剂组合物、共聚维酮以及雌二醇按特定比例组合而成的本发明药物组合物，在不加入任何促渗剂的情况下，以其作为基质层而制备的雌二醇透皮贴剂，可以提供长达7天的近似恒定速率的药物释放。

发明内容

本发明提供一种含雌二醇的药物组合物，由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)共聚维酮和(D)雌二醇组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述共聚维酮(C)为ISP公司生产的Plasdone S-630或Basf AG公司生产的VA64。

本发明还提供该含雌二醇的组合物在制备含雌二醇的透皮贴剂方面的应用。

本发明还提供含雌二醇的透皮贴剂，其具有复合层结构，包含背衬层、基质层及保护层。其特征在于，所述基质层由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)共聚维酮和(D)雌二醇组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述共聚维酮(C)为Plasdone生产的8-630或Basf AG公司生产的VA64

在本发明药物组合物中，按组合物重量计，优选组分A和B所占重量比约为65％-95％，且A∶B＝约9-1；组分C所占重量比为2％-10％；以及组分D所占的重量比约为3％-25％。

在本发明药物组合物的一个优选实施方案中，按组合物的重量计，组分A所占的重量比约为60％-80％；组分B所占的重量比约为12％-20％；组分C所占的重量比约为4％-8％；以及组分D所占的重量比约为4％-12％。

根据本发明药物组合物的优选实施方案，其中包含：基于组合物总重量计，约为60％-80％的含(甲基)丙烯酰胺为或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物、12％-20％的Eudragit E100、4％-8％的共聚维酮S630以及4％-12％的雌二醇。

另一方面，在所述本发明雌二醇透皮贴剂中，组分A和B在基质层中所占的重量比约为65％-95％，其中A∶B＝约9-1；组分C所占重量比为2％-10％；以及组分D所占的重量比约为3％-25％。

在本发明雌二醇透皮贴剂的优选实施方案中，其基质层中包含：按基质层总重量计，约为60％-80％的组分A；约为12％-20％的组分B；约为4％-8％的组分C；以及约为4％-12％的组分D。

根据本发明雌二醇透皮贴剂的另一个优选实施方案，其基质层中包含：按基质层总重量计，约为60％-80％的含(甲基)丙烯酰胺为或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物、12％-20％的Eudragit E100、4％-8％的共聚维酮S630以及4％-12％的雌二醇。

在本发明中，所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物【即，聚丙烯酸酯压敏胶(A)】是以(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯和包括(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体在内的官能单体的自由基引发共聚而成的高分子物质，其单体选自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C_1-10烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α-甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、异丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N-丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二异丙基丙烯酰胺等。

在本发明中，所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物优选由丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和α-甲基丙烯酸单体共聚而成，各单体的比例范围优选丙烯酰胺1％-5％、丙烯酸丁酯30％-40％、丙烯酸2-乙基己酯35％-50％、乙酸乙烯酯15％-25％和α-甲基丙烯酸0.5％-2％，特别优选丙烯酰胺3.3-4.3％、丙烯酸丁酯32.6-33.6％、丙烯酸2-乙基己酯40.4-41.4％、乙酸乙烯酯20.5-21.5％和α-甲基丙烯酸0.7-1.7％。

本发明聚丙烯酸酯压敏胶(A)在常温下具有优良的压敏性和粘合性，以及较低的玻璃化温度(-55℃-15℃)。本发明聚丙烯酸酯压敏胶由于引入官能单体(甲基)丙烯酰胺，使共聚物分子之间产生了一定程度的交联，使其内聚强度和粘合性能得到明显提高。

所述聚丙烯酸酯压敏胶可以采用本领域已知的技术制备，例如，按照常规方法(参见杨玉崑，《压敏胶制品技术手册》，化学工业出版社，2004年9月出版，260-261页)，将官能单体以外的单体及适量溶剂加到反应罐中，将引发剂(例如过氧化苯甲酰)、官能单体及适量溶剂加到滴液漏斗中，在氮气氛下开始加热搅拌，到72℃时开始滴加，关氮气。维持反应温度在72-78℃，引发剂滴加液在3小时内滴完，再保温2小时，保温温度为75-80℃，冷却后过滤出料。

在本发明中，所述“聚丙烯酸树脂”是指德国Evonik Degussa公司的

(尤特奇)E、L、S、RL、RS、NE等型号商品，以及《中国药典》2010年版二部收载的聚丙烯酸树脂品种，有聚丙烯酸树脂II、III、IV号(江苏连云港市制碘厂)。例如，

E是阳离子型的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯与两种中性甲基丙烯酸酯的共聚物，

RL和RS是含季铵的甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，优选L100、

S100、

RL 100、

RS100、

E100、

L100-55、

E PO、

RL PO、

RS PO及其混合物，尤其优选

E100或

RS100。

本发明通过将具有特定官能团单体的聚丙烯酸酯压敏胶(A)与聚丙烯酸树脂(B)组合，从而形成装载量适宜且力学性能优良的压敏粘合剂组合物。在本发明中二者的优选比例为A∶B＝约6∶1。

本发明所使用的共聚维酮在透皮贴剂中作为稳定剂使用，共聚维酮为乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物，合适的共聚维酮包括：ISP公司生产的S630，Basf AG公司生产的VA64等。

通常为了提高药物的透皮通量，会采用在贴剂中加入各种促渗剂，但是促渗剂常常对皮肤产生刺激性，而且在加入大量促渗剂时贴剂的力学性能会被破坏。因此，本发明人通过大量实验，筛选出适合比例的本发明药物组合物，使其在不加入任何促渗剂的情况下，依然能实现长达7天的近似恒定速率的雌二醇药物释放。

在本发明雌二醇透皮贴剂中，背衬层由本领域技术人员熟知的背衬材料例如铝箔、聚对苯二甲酸二乙酯、聚乙烯或无纺布等构成。

在本发明雌二醇透皮贴剂中，覆盖于基质层之上的保护层由本领域技术人员熟知的保护材料构成，如聚酯、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的薄膜，或者将上述薄膜进行常规释放涂层处理，包括在直接与基质层接触的薄膜表面上涂覆硅氧烷树脂或氟树脂等。本发明透皮贴剂的保护层优选表面涂覆有氟树脂的聚酯薄膜。

本发明含雌二醇的透皮贴剂可采用本领域已知的技术制备，例如：

1、在合适的容器中，加入配方量的共聚维酮，然后加入一定量的乙醇，搅拌至溶解；

2、在上述溶液中，加入配方量的雌二醇药物、聚丙烯酸酯压敏胶、EudragitE100和适量的乙酸乙酯溶剂，搅拌至混合均匀，放置至气泡消失，然后涂布于背衬材料上；

3、移至烘箱中，于70度干燥1小时，去除挥发性溶剂，取出冷却至室温；

4、用防粘材料复合，最后冲切成一定形状和面积的贴剂。

附图说明

图1为实施例1-2贴剂及比较例1-5贴剂中雌二醇药物在0-168小时时间段内的累积透皮释放量(Q)-时间(t)曲线图。

具体实施例

下面通过实施例进一步举例说明本发明，但实施例对本发明不构成任何限制。

实施例1：

在合适容器中加入0.31g共聚维酮S-630(ISP公司生产)和8ml无水乙醇，混合搅拌至共S-630完全溶解，然后加入0.25g雌二醇(浙江仙琚制药有限公司生产)，再称入12.35g含有40％固体含量的聚丙烯酸酯压敏胶(其制备方法参见：杨玉崑，《压敏胶制品技术手册》，化学工业出版社，2004年9月出版，260-261页)，0.75g

E100(德国

公司生产)和25ml乙酸乙酯，混合搅拌均匀后，放置至起泡消失，然后以0.45mm膜厚涂布于防粘材料上，于烘箱中70度干燥1小时，取出待冷却至室温后，用防粘材料复合。

实施例2

采用实施例1方法，按下表实施例2所列各组分和含量制备贴剂。

比较例1-4

采用实施例1方法制备比较例1-4贴剂，比较例1贴剂不含E100，比较例2贴剂不含聚丙烯酸酯压敏胶，比较例3贴剂含氮酮促透剂，比较例4含肉豆蔻酸异丙酯促透剂。

比较例5

为商业上可得到的雌二醇透皮贴剂产品Climara(美国Berlexlaboratories，Inc.生产，规格为2.85mg/9.375cm²)。

各贴剂含药基质层配方如表1所示。

贴剂的体外透皮试验方法：

采用改进Franz透皮释放池，以新鲜豚鼠背部皮肤为透皮屏障，接收介质为10％乙醇水溶液。测得实施例1-2，比较例1-5贴剂雌二醇的0-168小时雌二醇的累积释放量Q(ug/cm²)，实施例1-2和比较例3，4的贴剂在0-168小时内近似为零级透皮释放，由J＝Q/t计算透皮速率J。

表1

注：表1中所有实施例和比较例均含有与比较例5相同量即2.85mg/9.375cm²的雌二醇。

由图1可以看出，本发明的实施例1和2可以保证雌二醇药物在0-168小时内以近似零级速率透皮释放，并且不同配比的配方会导致透皮释药行为和透皮释药速率的不同，实施例1与市售产品Climara相比有一致的透皮释药行为和相近的透皮释药速率。比较例1为非零级速率释药，前期透皮速率较高，后期显著降低；比较例2无黏贴性，未测试；比较例3-4中加入的透皮促进剂，氮酮对雌二醇透皮速率几乎无影响，肉豆蔻酸异丙酯对雌二醇透皮有一定促进作用，但是会影响雌二醇的稳定透皮速率释放，并且促透剂的加入会影响贴片黏贴性和带来皮肤刺激性。由以上结果可以看出，由特定粘合剂组合物、共聚维酮和雌二醇按一定比例组合而制备的本发明透皮贴剂，在不含任何促渗剂的情况下，仍可提供长达7天的近似恒定速率的雌二醇药物释放。

Claims

1.含雌二醇的药物组合物，由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)共聚维酮和(D)雌二醇组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中按组合物重量计，组分A和B所占重量比约为65％-95％，且A∶B＝约9-1；组分C所占重量比为2％-10％；以及组分D所占的重量比约为3％-25％。

3.权利要求1所述的药物组合物，其中按组合物的重量计，组分A所占的重量比约为60％-80％；组分B所占的重量比约为12％-20％；组分C所占的重量比约为4％-8％；以及组分D所占的重量比约为4％-12％。

4.权利要求1至3之任一项所述的药物组合物，其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，由选自下列的单体共聚而成：(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C_1-10烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α-甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、异丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N-丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二异丙基丙烯酰胺；和/或所述Eudragit类聚丙烯酸树脂选自

L100、

S100、RL100、RS100、

E100、

L100-55、E PO、

RL PO、

RS PO及其混合物。

5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，由1％-5％丙烯酰胺、30％-40％丙烯酸丁酯、35％-50％丙烯酸2-乙基己酯、15％-25％乙酸乙烯酯和0.5％-2％α-甲基丙烯酸共聚而成。

6.权利要求1至3之任一项所述的药物组合物，其中含有60％-80％的含(甲基)丙烯酰胺为或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物、12％-20％的EudragitE100、4％-8％的共聚维酮S630以及4％-12％的雌二醇。

7.权利要求4所述的药物组合物，其中含有60％-80％的含(甲基)丙烯酰胺为或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物、12％-20％的Eudragit E100、4％-8％的共聚维酮S630以及4％-12％的雌二醇。

8.权利要求1-7之任一项的药物组合物在制备雌二醇透皮方面的应用。

9.雌二醇透皮贴剂，其结构包含背衬层、基质层及保护层，其特征在于所述基质层由权利要求1-7只任一项的药物组合物构成。