CN102144991A - 含司来吉兰的组合物及含该组合物的透皮贴剂 - Google Patents

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王树明
薛慧勇
张恩宏
石瑛
王丽
陆玉成
曹中桂
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JIANGSU KBD PHARMACEUTICAL CO., LTD.
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Abstract

本发明涉及含有司来吉兰、粘合剂、聚乙烯吡咯烷酮的组合物以及该组合物在制备司来吉兰透皮贴剂中的应用,本发明还涉及含有上述组合物司来吉兰透皮贴剂。上述组合物及司来吉兰透皮贴剂中的粘合剂为丙烯酸聚合物的混合体系,尤其是两种不同特性丙烯酸酯的混合物,合适的聚乙烯吡咯烷酮存在于体系中可使司来吉兰在组合物及透皮贴剂中保持稳定,减少挥发,所制得的透皮贴剂具有良好的物理、化学特性,并具有优良的透皮性能。

Description

含司来吉兰的组合物及含该组合物的透皮贴剂
技术领域
本发明涉及含司来吉兰的组合物以及该组合物在制备司来吉兰透皮贴剂中的应用。该组合物基于丙烯酸酯类粘合剂,尤其是由两种不同类型的丙烯酸酯组合而成的粘合剂,其与聚乙烯吡咯烷酮按特定质量比组合而成混合基质,以司来吉兰自由碱为活性成分。本发明还涉及含有以上组合物的司来吉兰透皮贴剂,该透皮贴剂具有良好的力学性能和药物释放性能,贴剂中含有的司来吉兰碱在有效期间内具有稳定的物理和化学性质,符合经皮给药的各项要求。
背景技术
司来吉兰是一种不可逆的单胺氧化酶(MAO)抑制剂。MAO存在两种同工酶:MAO-A和MAO-B,其中司来吉兰和MAO-B具有更强的亲和力。目前已知司来吉兰对某些神经和精神方面疾病的治疗有显著疗效,如司来吉兰对帕金森症(Neurology,Vol 39 P1109~1111,1989)、抑郁症(Arch Gen Psychiatry,Vol46 P45~50,Jan 1989)等均具有良好的治疗效果。在作为抗抑郁剂使用时,司来吉兰同时抑制上述的两种单胺氧化酶同工酶,但是司来吉兰治疗抑郁症的机理目前还未完全阐明,一般认为它通过抑制MAO的活性来增强中枢神经系统单胺神经递质的活性从而发挥作用。除了抑制MAO,司来吉兰还抑制突触前神经对多巴胺和去甲肾上腺素的吸收并促进多巴胺的循环。
透皮给药系统是目前世界上给药新剂型研究的热点之一,越来越多的已有药品通过改变剂型为透皮给药制剂而提高其使用价值并延长生命周期。这是因为透皮给药制剂具有如下优点:第一,平稳给药,血药浓度波动小,有利于用药安全和患者健康;第二,用药方便,一个贴片的持续给药时间短则一天,长则可达一周,大大方便了患者;第三,无肝脏首过效应,对脏器的损伤小,药品的副作用大为降低。发达国家对现代透皮贴剂的研究始于上世纪70年代末,而我国则稍晚,80年代中期才起步。目前透皮贴剂在全球的研究和应用正处于高速发展阶段,已上市了多个透皮贴剂产品,产生广泛影响。2006年,全球第一个以透皮贴剂形式上市的NCE(New Chemical Entity,新化学实体)药品制剂
Figure GSA00000019008100011
在欧洲获批上市,预示着透皮贴剂的发展进入了一个新阶段。
在本发明之前,已有将司来吉兰制成透皮贴剂应用的先例。
专利WO89/09051描述一种使用亲水聚合物和非膨胀丙烯酸酯聚合物并含有增塑剂的司来吉兰透皮贴剂。
专利WO9640085描述了含有司来吉兰且以丙烯酸酯和硅酮的混合粘合剂为基质的透皮贴剂。
专利US7070808描述了一种基于单一丙烯酸体系的司来吉兰透皮制剂。
CN1907271A对司来吉兰透皮贴剂及其制备进行了简单描述。
CN1121854C描述了一种由橡胶、丙烯酸酯和司来吉兰组成并含有聚乙烯吡咯烷酮的透皮贴剂。
发明内容
司来吉兰是一种低熔点药物,在常温下呈现液态,将其制成透皮贴剂后经常出现的问题有:粘性差、透皮性能差、经放置后出现溢胶、在制备及成品储藏期间活性成分司来吉兰易挥发等,难以制得满意的透皮贴剂。为了解决上述问题,本发明人经大量实验和对比分析及创造性劳动完成本发明,克服了此前同类贴剂的上述缺陷,尤其是可使司来吉兰贴剂在有效期间内保持优良的力学性能和透皮性能的同时有效减缓了司来吉兰的挥发。此外,本发明中的司来吉兰透皮贴剂的透皮速率在可控的情况下相对于已有技术大为提高,单位面积的透皮贴剂在24小时的透皮试验中,透皮量最高可达现有技术的2倍,从而可以显著减小透皮贴剂的面积,比如减至原面积的1/2,可使患者更为舒适,并减少对皮肤的刺激及其他不良反应发生率。
本发明中的组合物所使用的粘合剂为丙烯酸酯粘合剂,其他组分为:聚乙烯吡咯烷酮、促渗剂以及一定量的司来吉兰碱和其它辅料,上述组分经充分混合后低温干燥得到匀质体系。上述丙烯酸酯粘合剂可为本公司自行开发的丙烯酸压敏胶粘合剂(详见公开专利CN1640500A,以下简称PSA)中的一种,或者是其与市售Euradigit树脂混合而成的混合型丙烯酸酯粘合剂,优选混合型丙烯酸酯粘合剂。
具体而言,本发明所述的含有司来吉兰的组合物含有:50~90%的丙烯酸酯粘合剂、1%~15%的聚乙烯吡咯烷酮、1~30%的司来吉兰碱、2~5%的促渗剂。上述丙烯酸酯粘合剂为PSA中的一种或其与Eurdagit丙烯酸树脂以特定比例组合而成的混合丙烯酸酯粘合剂,优选混合型丙烯酸粘合剂。其中Euradigit优选E100和RS100,尤其优选E100,PSA优选PSA-10-K。在混合丙烯酸粘合剂中Euradigit和PSA的质量比为1∶10~1∶2,优选1∶4~1∶3;所用聚乙烯吡咯烷酮的分子量为20,000~500,000,优选25,000~400,000,尤其优选28,000~32,000;促渗剂选自氮酮、油酸、肉豆蔻酸异戊酯、N-甲基吡咯烷酮、月桂醇硫酸钠、乙酸乙酯、乙二醇、丙三醇、水杨酸等。优选氮酮。
具体来讲,本发明含有司来吉兰的组合物,其中丙烯酸粘合剂的质量百分含量为50%~90%,优选70~90%。
本发明含有司来吉兰的组合物,其中的丙烯酸粘合剂优选为Eudragit树脂和PSA混合而成的粘合剂,其中Euradigit和PSA的质量含量之比为1∶10~1∶2,优选1∶4~1∶3。
本发明含有司来吉兰的组合物,其中聚乙烯吡咯烷酮的质量百分含量为1~15%,优选2~12%,更优选3~10%,尤其优选5~9%。
本发明含有司来吉兰的组合物,其中所选用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为20,000~500,000,优选25,000~400,000,更优选28,000~32,000。
本发明含有司来吉兰的组合物,其中司来吉兰的质量百分含量为1~30,优选2~25%,更优选3~20%。
本发明含有司来吉兰的组合物,其含有的促渗剂为氮酮,其含量为2~5%。
本发明的一个优选实施方案为含有司来吉兰的组合物由下列组分构成:70~90%的丙烯酸粘合剂;3~10%的聚乙烯吡咯烷酮,优选5~9%;3~20%的司来吉兰;2~5%的氮酮。
本发明中的由Eudragit和PSA混合而成的丙烯酸粘合剂,其中选用的Eudragit树脂优选Eudragit E100或Eudragit RS100,更优选Eudragit E100,PSA优选PSA-10-K。
本发明还涉及上述组合物在制备司来吉兰透皮贴剂中的应用以及使用该组合物作为基质制备而成的可用于医疗目的的司来吉兰透皮贴剂。该透皮贴剂具有透皮制剂通常所具有的背衬层和防粘层等支持性和保护性结构,但其最重要的组成部分为上述含司来吉兰的组合物经过一定工艺干燥后所获得的固体或半固体基质层,故而其成分和上述的组合物是相同的,即其含:50~90%的丙烯酸酯粘合剂、1%~15%的聚乙烯吡咯烷酮、1~30%的司来吉兰碱、2~5%的促渗剂。上述丙烯酸酯粘合剂为PSA或其与一定型号Euradigit树脂两者混合而成的混合丙烯酸酯粘合剂,优选混合型丙烯酸酯粘合剂,其中Euradigit优选E100和RS100,尤其优选E100,PSA优选PSA-10-K,Euradigit和PSA的质量比为1∶10~1∶2,优选1∶4~1∶3;所用聚乙烯吡咯烷酮的分子量为20,000~500,000,优选25,000~400,000,尤其优选28,000~32,000;促渗剂选自氮酮、油酸、肉豆蔻酸异戊酯、N-甲基吡咯烷酮中的一种,优选氮酮。
本发明中所述的“丙烯酸粘合剂”是指本技术领域公知的一类采用丙烯酸及其衍生物聚合而生成的高分子物质,具有饱和碳氢主链和酯基侧链,通过改变共聚单体和侧链基团可以获得具有粘性的丙烯酸类压敏胶。常用的单体有:软单体,用于提高压敏胶粘附性,如丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯等;硬单体,用于提高压敏胶内聚力,例如乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸C1-10烷基酯,例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丁酯等;官能团单体,用于产生化学交联,例如(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸β-羟乙酯、(甲基)丙烯酸β-羟丙酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、N-羟甲基丙烯酰胺、二乙烯基苯、马来酸、马来酸酐等(杨玉崑,《压敏胶粘剂》,科学出版社,1994年6月出版,149-150页)。本发明中使用的丙烯酸粘合剂特别优选由丙烯酸丁酯、丙烯酸异辛酯、乙酸乙烯酯、丙烯酰胺单体共聚而成,特别是例如CN1640500A第21页表1中的实施例2的共聚物(A),即PAS-10-K,由33.1%丙烯酸丁酯、40.9%丙烯酸异辛酯、21.0%乙酸乙烯酯、3.8%丙烯酰胺和1.2%α-甲基丙烯酸单体共聚而成。在此,通过援引将CN1640500A并入本文。所述“Eudragit类丙烯酸树脂”的非限制性实例有德国
Figure GSA00000019008100041
公司生产的
Figure GSA00000019008100042
L100、
Figure GSA00000019008100043
S100、
Figure GSA00000019008100044
RL100、RS100、
Figure GSA00000019008100046
E100、
Figure GSA00000019008100047
L100-55、EPO、
Figure GSA00000019008100049
RL PO、
Figure GSA000000190081000410
RS PO等,以及江苏连云港制碘厂生产的Eudragit I号、II号、III号、IV号。本发明中,所述丙烯酸类压敏粘合剂优选为丙烯酸类压敏胶与Eudragit类丙烯酸树脂的混合物,更优选为CN1640500A中提及的由丙烯酸类压敏胶与E100组成的丙烯酸基粘合剂组合物(见CN1640500A第24页表4实施例中所使用的粘合剂组合物),即PAS-10-K与不同百分含量的
Figure GSA000000190081000412
E100组成的粘合剂组合物。
司来吉兰透皮贴剂常因其低熔点的物理性质导致贴片在储存和使用的过程中出现拉丝、溢胶等现象,尤其是当司来吉兰的浓度较高时这种现象更为明显,从而影响其质量的稳定性和有效性。本发明人在研究中发现使用适当比例的PSA和Euradigit树脂的混合丙烯酸类粘合剂可以极大改善这种不良现象,在本发明的相关实施例中均未见拉丝、溢胶等现象。本发明中所使用的PSA其固体含量为40%,在下述的说明书部分,如无特别说明PSA的含量数值中的“份”或“克”或百分比含量均是指其在组合物中经干燥后的值。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是透皮贴剂中常用的一种辅料,其在透皮贴剂中的作用一般是防止分散于基质中的药物微粒或溶质结晶而损害释放性能,如CN1907271A中就将聚乙烯吡咯烷酮结晶抑制剂使用。本发明人发现,在司来吉兰透皮制剂中加入合适分子量的聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物可以有效的抑制司来吉兰碱的挥发,进一步的分析认为聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物在组合物和透皮制剂的基质层中可作为一种包衣材料,将司来吉兰的药物分子或若干分子组成的分子团包裹起来进而增强其透皮贴剂在储存和使用过程中的稳定性,减少其挥发,而在施用于人体皮肤后,部分或全部分子或分子团又可在浓度差的作用下摆脱聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的束缚而游离出来并被皮肤吸收。本发明人研究了PVP在透皮贴剂中防止司来吉兰挥发的效果,在本发明的一个实施例及相应对比实施例中,在温度为40℃并保持常压的条件下,其他辅料和药物含量完全相同的司来吉兰透皮贴剂在开放环境中暴露72小时,使用了PVP的实验组的贴片中的司来吉兰含量降低了5.9%,而没有使用PVP的实验组的贴片中的司来吉兰含量降低了30%,实验结果表明PVP在组合物中的使用可以非常有效而显著地阻止司来吉兰碱的挥发。本发明所选用的PVP的分子量为20,000~500,000,优选25,000~400,000,尤其优选28,000~32,000。具体而言,可为德国BASF公司生产的商标名为Kollidond的产品。优选Kollidond 17PF、25、30及90,特别优选Kollidond 30及Kollidond 90,尤其优选Kollidond 30。
本发明所述的司来吉兰透皮贴剂包括背衬层、含有司来吉兰碱的基质层和保护层,其中背衬层选用的材料可为本领域常用的铝箔、聚对苯二甲酸二乙酯、聚乙烯或无纺布等。保护层选用的材料可为本领域常用的聚酯、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等薄膜,或者上述薄膜经硅氧烷树脂或氟树脂等处理而成的防粘材料。
本发明所述的司来吉兰透皮贴剂中的基质层位于上述背衬层和保护层之间,在使用时去掉保护层,并让具有粘性的基质层朝向人体完整无创伤皮肤并缚贴其上,轻轻按压使紧密接触,即可在数小时后发挥治疗作用。根据不同需要,本透皮贴剂可使用刀具或其他合适的工具和方式模切为不同大小和形状的贴片,较为常见的形状为圆形、椭圆形或者长方形(正方形)。其大小可为任意所需的面积,如1cm2、5cm2、10cm2、20cm2、30cm2、40cm2等,含药量约为1mg/cm2
本发明中所涉及的司来吉兰透皮贴剂的一般制备方法如下:
(1.)司来吉兰碱的制备:取20份盐酸司来吉兰,用50份蒸馏水溶解,在持续搅拌下滴加摩尔浓度为2N的氢氧化钠溶液至pH值为13,然后将上述试液转入分液漏斗中,使用200份二氯甲烷萃取,收集油层。加无水硫酸钠除水,过滤后,回收滤液即可得到司来吉兰二氯甲烷溶液,将上述试液使用旋转蒸发仪蒸发其中溶剂后即可得到司来吉兰的自由碱。
(2.)司来吉兰组合物及司来吉兰透皮贴剂的制备:将适量的上述碱形式的司来吉兰加入到溶有定量的PVP K30的乙醇中,搅拌均匀,再加入到适量的溶有丙烯酸酯粘合剂的乙酸乙酯溶液中,此处丙烯酸酯粘合剂可为Eudragit系列丙烯酸粘合剂之一或PSA或两者的一定量比例的混合体系,搅拌使其中各组分充分混合,形成匀质体系,使用医用刮刀或其它涂布装备涂布于聚酯膜上,按照含药量来调节涂布层的厚度,然后于40℃烘2小时,复合防粘材料后,切割为所需面积的贴片,密封后常温或低温保存。
附图说明
图1表示了本发明中的实施例1、2、3和比较实施例1、2的透皮贴剂中司来吉兰的体外1~48小时的累积透皮释放量曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明进行更为详细的说明,但是实施例对本发明不构成任何限制。
以下实施例和比较实施例中各组分的“份”,如未特别说明均是指其质量在整个体系中所占有的比例关系,其中PSA所对应的“份”是指PSA丙烯酸酯粘合剂经干燥后在整个组合物中所占有的质量份额。
实施例1
以上述司来吉兰透皮贴剂的一般制备方法由盐酸司来吉兰制备足够量的司来吉兰碱。然后按照下面的步骤来制备司来吉兰组合物及其透皮贴剂:
准确称取20克司来吉兰碱,将其加入到盛放于合适容器内并溶解有20克PVP K30(德国BASF公司生产,商标名:Kollidond)的50ml乙醇溶液中,搅拌30分钟,使上述体系混合均匀。再取40克E100丙烯酸酯,300克PSA粘合剂(固体含量40%),加入适量乙酸乙酯搅拌溶解为澄清溶液,将上述溶解有司来吉兰碱和PVP K30的乙醇溶液倒入到粘合剂混合体系中,并加入12克氮酮后搅拌2小时,直至其混合均匀,得到澄清透明(或半透明)的匀质粘稠液体,将上述液体用医用刮刀涂布在聚酯膜上,调节涂布层的厚度,使其干燥后司来吉兰的含量为约1mg/cm2,置于烘箱中于40℃烘制2小时,复合防粘材料后模切为所需形状和尺寸的贴剂,如10或20(4×5)cm2的长方形或其他规则形状的贴片,即可制得所需的适于临床应用的司来吉兰透皮贴剂。
实施例2
本实施例中含有司来吉兰的组合物的制备方法和实施例1相同,其主要区别在于其中粘合剂的成分和含量的差异。其中所选用的粘合剂也为混合丙烯酸酯粘合剂,其中PSA和E100的质量(均为固含物)之比为4∶1,其在整个体系所占有的比例和实施例1相同,其他组分的含量也和实施例1基本相同。其后的透皮贴剂的制备方法及有效成分含量均和实施例1相同。
实施例3~4
实施例3~4是以不同比例的PSA和E100或RS100所组成的混合丙烯酸、PVP、司来吉兰和氮酮等组成的组合物及由此制备的司来吉兰透皮贴剂,制备完成后对其力学性能和释放性能进行了研究。实施例1~4的组成及性能见表1。
表1:
Figure GSA00000019008100071
实施例5及对比实施例5
本实施例及对比实施例对PVP在以丙烯酸酯为粘合剂的司来吉兰透皮贴剂中防止司来吉兰挥发的效果进行了研究,其各组分如下表所示:
表2:
Figure GSA00000019008100072
比较实施例1
为市售产品
Figure GSA00000019008100073
(Somerset制药公司,司来吉兰含量为1mg/cm2)。
比较实施例2~4
比较实施例2~4选用了PSA和E100所组成的混合粘合剂,并选用了不同的促渗剂,对贴剂进行了力学和释放性能研究,其各组分的含量组成、力学性能及0~24小时的累积释放量如表2所示。
表2
Figure GSA00000019008100074
透皮贴剂中司来吉兰释放量的测定方法
发明人对实施例和对比实施例所涉及的司来吉兰透皮贴剂进行了释放性能的测试,所选用的试验方法为透皮贴剂常用的FRANZ法,所用的试验材料为豚鼠肋背全厚皮肤。

Claims (11)

1.含司来吉兰的组合物,以质量百分含量计,该组合物中丙烯酸压敏聚合物的含量为50~90%,优选55~89%;聚乙烯吡咯烷酮的含量为1%~20%,优选3~14%,更优选5~12%;司来吉兰碱的含量为1~30%,优选2~25%,更优选3~20%。
2.权利要求1所述的含司来吉兰的组合物,其中所述丙烯酸压敏聚合物为丙烯酸酯压敏粘合剂或其与Euradigit树脂的混合物,优选两者的混合物。
3.权利要求2所述的含司来吉兰的组合物,其中所述丙烯酸酯压敏粘合剂由下列至少两种单体共聚而成:丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸丁酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸β-羟乙酯、(甲基)丙烯酸β-羟丙酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、N-羟甲基丙烯酰胺,优选由丙烯酸丁酯、丙烯酸异辛酯、乙酸乙烯酯、丙烯酰胺和α-甲基丙烯酸单体共聚而成。
4.权利要求2或3所述的含司来吉兰的组合物,其中Euradigit为EuradigitE100或Euradigit RS100,优选Euradigit E100。
5.权利要求2或3或4所述的含司来吉兰的组合物,其中的丙烯酸酯聚合物粘合剂和Euradigit树脂的质量比例为2∶1~10∶1,优选3∶1~4∶1。
6.权利要求1所述的含司来吉兰的组合物,其还含有促渗剂。
7.权利要求6所述的含司来吉兰的组合物,其中的促渗剂选自表面活性剂、有机醇类、酯类、二甲亚砜类、脂肪酸、脂肪醇、水杨酸类等,优选氮酮、肉豆蔻酸酯、油酸、N-甲基吡咯烷酮,尤其优选氮酮。
8.权利要求6或7所述的含司来吉兰的组合物,其中的促渗剂的含量为约2~7%。
9.权利要求1所述的含司来吉兰的组合物,其聚乙烯吡咯烷酮的分子量为20,000~500,000,优选25,000~400,000,更优选28,000~32,000。
10.含司来吉兰的透皮贴剂,其包括至少三层结构,即背衬层、基质层和防粘层,其特征在于,该透皮贴剂的基质层包含权利要求1~9之任一项的组合物。
11.权利要求1~10之任一项含司来吉兰的组合物在制备司来吉兰透皮贴剂中的应用。 
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