JP2945244B2

JP2945244B2 - 酢酸ビニール系粘着剤を用いた硝酸イソソルビド含有貼付剤

Info

Publication number: JP2945244B2
Application number: JP5142522A
Authority: JP
Inventors: 修文日高; 治馬越; 通介大江; 俊幸加藤
Original assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1993-05-24
Filing date: 1993-05-24
Publication date: 1999-09-06
Anticipated expiration: 2014-09-06
Also published as: JPH06329539A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、徐放化された硝酸イソ
ソルビドの経皮投与用医薬貼付剤に関し、さらに詳しく
は、本発明は硝酸イソソルビドを含有する特定の酢酸ビ
ニール系粘着剤からなる粘着層が柔軟な担持体の上に形
成された、徐放性に優れ、かつ良好な経皮吸収性を有す
る貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】硝酸イソソルビドが経皮吸収されること
は公知であり、経皮吸収用貼付剤として、既に多数の商
品が開発され販売されている。

【０００３】貼付剤に用いられる粘着剤として、シリコ
ーン系、ゴム系、アクリル系等の粘着剤が好ましいこと
は、例えば特開昭５７−１１６０１１号公報等に示され
ており、日本薬学会第５年会（平成元年９月２６〜２８
日）において、小国らはＩＳＤＮを用いた貼付剤につい
て、アクリル系、シリコーン系、ゴム系を比較し、この
３者は経皮吸収性がほぼ同じであったと報告している。
前記、特開昭５７−１１６０１１号公報に係る出願にお
いては、その後、各種の粘着剤の中から特にアクリル系
粘着剤が好ましいとして、明細書の補正を行い、出願公
告されている（特公平４−７４３２９号）。

【０００４】貼付剤の問題点の１つとして皮膚カブレの
発生があり、これを少なくする方法として種々の提案が
なされている。その１つとして製剤サイズを小さくする
方法があり、そのためには、単位面積当たりの経皮吸収
性を高めることが必要である。経皮吸収性を高めるため
に、例えばミリスチン酸イソプロピル等、各種の吸収促
進剤の添加が提案されている。しかし、かかる吸収促進
剤は一般に低分子量であることも関係して、皮膚刺激性
が認められるものが多く、また、かかる吸収促進剤を多
量に添加すると得られる粘着層の粘着力が低下するなど
の問題もあり、必ずしも成功していない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、皮膚刺激性
が少なく、経皮吸収性の良好な徐放性の硝酸イソソルビ
ド含有貼付剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、酢酸ビニール
を２５〜６５重量％、アルキル基の平均炭素数が４以上
１４以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを２５
〜６０重量％、および（メタ）アクリル酸を０〜１５重
量％の割合で共重合して得られた酢酸ビニール系粘着剤
（Ａ）と、硝酸イソソルビド（Ｂ）を必須成分とする感
圧粘着性組成物からなる粘着層が柔軟な支持体の上に形
成されてなる硝酸イソソルビド含有貼付剤を提供するも
のである。

【０００７】酢酸ビニール系粘着剤は、粘着剤・接着剤
に関する文献には、硝酸イソソルビド（以下ＩＳＤＮと
略す）用として現在一番よく使われているアクリル系粘
着剤やシリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤とともに紹介
されている。しかし、経皮吸収用粘着剤としては、酢酸
ビニール系粘着剤は、アクリル系粘着剤やゴム系粘着剤
に比較してより優れたものとは考えられておらず、一般
にヒト皮膚に対して粘着力が弱いことなどから使用され
てもいない。すなわち、一般的に粘着性を与えるポリマ
ーの１つとして列挙してある程度である。まして、ＩＳ
ＤＮ用として、この粘着剤がどのような作用を奏するか
についての記述はほとんどない。

【０００８】医薬品としての貼付剤に使用できる粘着剤
は、単に粘着力があり、粘着用途に使うことが可能であ
るばかりでなく、患者であるヒトの皮膚に１日以上とい
う長時間貼付しても安定に粘着されており、皮膚にたい
して刺激性がなく、繰り返し使用しても人体に対して免
疫作用に基づく障害を発生せず、もとろん粘着剤そのも
のが長期間安定であり、その上でＩＳＤＮと高い相溶性
があり、ヒトに貼付したときは、その中に含まれるＩＳ
ＤＮが徐々に放出されるというような、全ての条件を満
足するものでなくてはならない。当然予想されるよう
に、それは綿密な実験により最適条件を求めていかなく
てはならないのである。特に医薬品の場合、好ましい範
囲を外れたものは単に効果が少ないということではな
く、副作用の発生等の原因となり、人体に使うべきでは
ないということも十分に起こりうるからである。

【０００９】一方、貼付剤において、経皮吸収性を高め
るためには、単純な理論では、貼付面積を大きくする、濃度勾配を大きくする、す
なわち貼付剤中のＩＳＤＮ濃度を高める、皮膚と貼付
剤の間の薬物の分配率を皮膚側に大きくなるようにす
る、角質層を薄くする、等の方法が考えられる。

【００１０】本発明の貼付剤においては、前記のように
一般に好ましい粘着剤とは考えられていない酢酸ビニー
ル系粘着剤が、ＩＳＤＮとの相溶性に極めて優れている
ため、貼付剤中のＩＳＤＮ濃度を高くすることができ、
従って経皮吸収性を向上させることができる。しかし、
酢酸ビニールポリマーはそれ単独では、ヒト皮膚に対し
て非常に弱い粘着力しか有しておらず、単独では本発明
のような貼付剤には使用できない。

【００１１】このため、本発明においては、粘着剤とし
て、酢酸ビニールを２５〜６５重量％に加えて、アルキ
ル基の平均炭素数が４以上１４以下の（メタ）アクリル
酸アルキルエステルを２５〜６０重量％、および（メ
タ）アクリル酸を０〜１５重量％の割合で共重合して得
られた酢酸ビニール系粘着剤（Ａ）を用いることによ
り、その皮膚に対する粘着力を確保し、さらには経皮吸
収性に優れた貼付剤を得ることができる。

【００１２】酢酸ビニール系粘着剤（Ａ）の共重合成分
のうち、酢酸ビニールの共重合比率が２５重量％未満で
はＩＳＤＮとの相溶性を高める効果が十分でない。一
方、６５重量％を超えると粘着力が弱くなり好ましくな
い。より好ましい酢酸ビニールの共重合比率は３０〜５
５重量％である。

【００１３】酢酸ビニール系粘着剤（Ａ）は、共重合成
分として、アルキル基の平均炭素数が４以上１４以下の
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを２５〜６０重量
％用いて製造されたものである。平均炭素数が４以上１
４以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとして
は、例えばｎ−ブチル（メタ）アクリレート、アミル
（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレー
ト、ヘプチル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メ
タ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリ
レート、デシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メ
タ）アクリレート、トリデシル（メタ）アクリレートを
挙げることができる。該（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルの共重合比率が２５重量％未満では得られる粘着
剤の粘着力が不足し、また柔軟性が小さくなる。一方、
６０重量％を超えるとＩＳＤＮとの相溶効果が減少す
る。好ましい共重合比率は２５〜５０重量％である。

【００１４】本発明の酢酸ビニール系粘着剤（Ａ）の粘
着力は、（メタ）アクリル酸を共重合することにより、
さらに高めることが可能であり、その好ましい共重合範
囲は０〜１５重量％である。

【００１５】もちろん、本発明の酢酸ビニール系粘着剤
（Ａ）中にビニール基を有する他の共重合可能なモノマ
ーを０〜２０重量％共重合させることも、一般の粘着剤
に可塑剤、充填剤等を添加するのと同じ目的で行うこと
は可能であり、ＩＳＤＮに対する相溶性や経皮吸収性、
粘着力に支障がない範囲で行ってもよい。

【００１６】本発明の貼付剤用感圧粘着性組成物におい
ては、前記酢酸ビニール系粘着剤（Ａ）とＩＳＤＮ
（Ｂ）の比率（重量比）が、Ａ：Ｂ＝９０：１０〜６
５：３５であることが好ましい。

【００１７】通常、一般の粘着剤中に含有させるＩＳＤ
Ｎの量は、該粘着剤に対し３〜２０重量％であるが、好
ましい範囲は１０〜１５重量％である。そして、それ以
上濃度を高めても、粘着層中で結晶化するのみで、溶解
したものの濃度は高くはならないので、前記単純経皮吸
収理論からも濃度勾配は変化なく、従って、経皮吸収性
を高めることは困難と考えられる。これに対し、本発明
の酢酸ビニール系粘着剤（Ａ）は、ＩＳＤＮとの相溶性
が良好であるため、該粘着剤（Ａ）に対する添加量を高
めることが可能であって、該粘着剤（Ａ）と、ＩＳＤＮ
（Ｂ）の割合を前記の範囲まで高くすることができ、ひ
いてはＩＳＤＮの経皮吸収性を高めることができる。ま
た、このような濃度範囲にすることにより、ＩＳＤＮの
分配率を皮膚側有利とすることができ、前記経皮吸収の
単純な理論からも経皮吸収性をさらに改善することがで
きる。

【００１８】本発明の貼付剤は、酢酸ビニール系粘着剤
（Ａ）を酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム、キシレ
ン、トルエン、アセトン、メタノール、フロロカーボン
系溶媒等の単独または混合溶媒に溶解または分散させた
ものにＩＳＤＮ（Ｂ）を混合するか、またはＩＳＤＮ
（Ｂ）を混合せずに離型紙または離型フィルムの上に乾
燥後の厚みが所定の厚み、すなわち５〜１００μｍとな
るように塗工し、乾燥させて蒸発により溶媒を十分に除
く。

【００１９】ＩＳＤＮ（Ｂ）を混合し塗工し、乾燥して
ＩＳＤＮ（Ｂ）を含有する粘着層を得た場合には、かか
るＩＳＤＮ（Ｂ）を含有する粘着層を柔軟な支持体に取
付け、所望の大きさに裁断することにより貼付剤を得る
ことができる。

【００２０】一方、ＩＳＤＮを混合せずに、または十分
な量は混合せずに塗工し、乾燥させた場合には、ＩＳＤ
Ｎを含有しないか、十分には含有しない粘着層が得られ
る。

【００２１】本発明の特に好ましい貼付剤は、ＩＳＤＮ
を混合せずに、または十分な量を混合せずに塗工し乾燥
させた場合に得られる。

【００２２】すなわち、公知の如く、最終貼付剤中の残
留溶媒が少ないほど、具体的には、１００ｐｐｍ以下、
好ましくは５０ｐｐｍ以下の残留溶媒量となるほど、貼
付剤の皮膚刺激性は少なくなる。従ってかかる残留溶媒
の少ない貼付剤を得るためには、粘着剤の溶液または分
散液を塗工し、乾燥するときに、十分な熱をかけ、また
は／および十分な乾燥時間をとるか、もしくは得られた
粘着層を加温したり、減圧下におくなどして、残留溶媒
を減少させることが必要である。ＩＳＤＮは昇華性を有
する薬物であるため、ＩＳＤＮを含有させた粘着層から
残留溶媒を減少させるのは容易ではない。しかし、ＩＳ
ＤＮを含有していない粘着層の場合、ＩＳＤＮが昇華す
ることに全く配慮する必要がなくなり、十分に残留溶媒
の少ない粘着層を容易に作ることができるのである。

【００２３】従って、本発明の好ましい貼付剤の製造法
においては、まずＩＳＤＮを混合せずに、または十分な
量は混合せずに粘着性組成物の溶液または分散液を塗工
してＩＳＤＮを含有しないか、または十分には含有しな
い粘着層を得、次にこの粘着層にアセトン、メタノー
ル、エタノール、酢酸エチルなどの揮発性の高い溶媒に
高濃度に溶解したＩＳＤＮ溶液を滴下、スプレー、塗
布、または浸漬などすることにより、所望のＩＳＤＮを
付着させる。次に、長時間放置、または加温などにより
ＩＳＤＮを、かかる粘着層に拡散させて、貼付剤を得る
ことができる。

【００２４】塗工・乾燥して粘着層を作る場合に用いる
溶媒とＩＳＤＮを溶解するときに用いる溶媒が同じであ
っても、明らかにＩＳＤＮを溶解するのにこの溶媒を用
いて前記説明の方法で貼付剤を得る場合の方が、はるか
に容易に貼付剤の残留溶媒を少なくすることができる。

【００２５】本発明において、感圧粘着性組成物には、
前記ＡおよびＢ成分のほか、これらの組成物の特性に実
用上影響しない範囲で、その他の粘着剤、例えばシリコ
ーン系粘着剤、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、ビニ
ールエーテル系粘着剤の単独または混合物を併用しても
よく、必要に応じて公知の吸収促進剤、溶解助剤、拡散
助剤、充填剤などを単独または混合にて含有させてもよ
い。

【００２６】特に、酢酸ビニール系粘着剤（Ａ）に対し
て、シリコーン系粘着剤（Ｃ）をＡ：Ｃ＝１００：０〜
３０：７０の割合で混合して用いるとき、経皮吸収性も
良好で粘着力も十分となる。特に、経皮吸収性は酢酸ビ
ニール系粘着剤（Ａ）またはシリコーン系粘着剤を単独
で用いる場合よりも高くなることは驚きである。

【００２７】また、吸収促進剤を用いるとき、吸収促進
剤としては、特にミリスチン酸イソプロピルが好まし
く、ミリスチン酸イソプロピルを用いるときは、ＩＳＤ
Ｎ１重量部に対して０．１〜２重量部用いるのがよい。

【００２８】また、他の吸収促進剤または拡散助剤とし
ては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルベン
ゼンスルフォン酸ナトリウム、アルキルジフェニルエー
テルジスルフォン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハ
ク酸塩、ポリオキシアルキルフェニルエーテルサルフェ
ートアンモニウム塩などの界面活性剤；グリセリン、ジ
エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、高級脂肪族アルコールなどのアルコー
ル類；ジメチルスルホキシドおよびアルキルメチル誘導
体；サリチル酸、尿素、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ラノリン、アラントイン、スクアレ
ン、カーボポール、ジイソプロピルアジペート、ピログ
ルタミン酸ラウリルエステル、エチルラウレート、ニコ
チン酸メチル、ソルビトールおよびドデシルピロリドン
のようなピロリドン誘導体、オリーブ油、ヒマシ油、流
動パラフィン、ワセリン、ゼラチン、アミノ酸、乳酸、
乳酸エチル、ニコチン酸ベンジル、Ｌ−メントール、カ
ンファー、ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなど
を用いることができる。かかる添加剤は、ＩＳＤＮ１重
量部当たり、０．０５〜２重量部用いるのがよい。

【００２９】本発明の貼付剤においては、酢酸ビニール
系粘着剤（Ａ）とＩＳＤＮ（Ｂ）を必須成分とする感圧
粘着性組成物からなる粘着層は、柔軟な担持体の上に形
成されるが、かかる柔軟な担持体としてはフィルムや織
物、編物、不織布などの布帛またはフィルムと布帛の複
合物などが用いられる。

【００３０】かかるフィルムや布帛の材質としては、ポ
リエチレンテレフタレートのようなポリエステル；ポリ
エチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン；ナ
イロン６のようなポリアミド；エチレン−酢酸ビニール
共重合体などを用いることができる。かかる材質の中で
も、安定性、安全性の面からポリエステルが好ましい。

【００３１】特に、貼付剤からＩＳＤＮが逃散しにく
く、安定性が高くなる柔軟な担持体として貼付剤の外面
にフィルムを用い、貼付剤の取扱性を改善する目的で、
該フィルムの内側または外側面に接着剤または粘着剤を
介して布帛を取付ける態様をとるとき、得られる貼付剤
は安定性が高く、取扱性が良好となる。説明の如く、安
定性が高く、取扱性を良好とするためには、フィルムの
厚みは０．５〜１０μｍ、布帛は目付け８〜１００ｇ／
ｍ^２であるのが好ましく、特にフィルムが厚み０．５〜
４．９μｍのポリエステルフィルムで、布帛が目付け８
〜６０ｇ／ｍ^２のポリエステルであるときが好ましい。

【００３２】特に好ましい貼付剤の態様を以下に示す。
すなわち、貼付剤が、（ａ）フィルム層（ｂ）接着層（ｃ）布帛（ｄ）粘着層（ｅ）離型フィルム層からなり、最外層が（ａ）であり、（ａ），（ｂ），
（ｃ），（ｄ），（ｅ）の順に積層してあり、使用時に
は（ｅ）は捨てる。

【００３３】（ａ）は厚みが０．５〜４．９μｍのポリ
エステルフィルム層であり、フィルムとしては、例えば
帝人株式会社がコンデンサー用途に開発販売している極
薄ポリエステルフィルムが特に好ましい。（ｂ）は厚み
が５〜４０μｍの接着層であり、シリコーン系粘着剤、
アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤またはエチレン−酢酸
ビニール共重合体系接着剤などの単独または混合系から
なり、（ｃ）は目付けが８〜６０ｇ／ｍ²のポリエステ
ル布帛である。（ｄ）は酢酸ビニール系粘着剤からなる
粘着層であり、かつ厚みが１０〜６０μｍであり、
（ｅ）はフッ素樹脂またはシリコーン樹脂をコーテイン
グした厚み３０〜１００μｍのポリエステルフィルム系
離型フィルム層である。ＩＳＤＮは主として（ｄ）粘着
層に存在するが、（ｂ）接着層、（ｃ）布帛中に存在し
てもよい。

【００３４】かかる好ましい態様の貼付剤の製造におい
ては、ＩＳＤＮを十分には含まない（ｂ）接着層と
（ｄ）粘着層を製造し、（ａ）フィルム層と（ｃ）布帛
を（ｂ）を介して接着して複合層を作り、該複合層の布
帛部分にアセトンなどの溶媒に溶解したＩＳＤＮを滴
下、スプレー、浸漬などにより含有させ、しかるのち、
ＩＳＤＮの溶媒を蒸発により除き、次に（ｄ）粘着層を
圧着する。かくして得られる貼付剤には、（ｅ）離型フ
ィルム層がついている。

【００３５】かくして得られた貼付剤は、長時間放置す
るか、加熱することにより、ＩＳＤＮを（ｄ）粘着層に
十分に拡散させる。当然この過程において（ｂ）接着層
中にもＩＳＤＮが拡散する。ＩＳＤＮ含有貼付剤は、通
常、大きさ１０〜１００ｃｍ²に裁断して用いられる
が、かかる裁断は加熱前にしてもよく、加熱後に行って
もよい。

【００３６】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。実施例中の部、％および比率はいずれも重量
基準である。また、血中のＩＳＤＮ濃度は以下の方法で
測定した。すなわち、１ｍｌの採血血液より、血漿を分
離した後、４ｍｌのｎ−ヘキサンを用いてＩＳＤＮを抽
出し、濃縮して、この濃縮物に酢酸エチル１００μｌを
加えて試料を得、この試料中のＩＳＤＮをＧＣ−ＥＣＤ
法により定量した。

【００３７】また、実施例において使用した酢酸ビニー
ル系粘着剤の合成法の１例を以下に示す。すなわち、酢
酸ビニール５０部、２−エチルヘキシルアクリレート４
７部、アクリル酸３部、過酸化ベンゾイル１．０部およ
び酢酸エチル１００部を還流冷却器、かきまぜ機を有す
る反応容器に仕込み、窒素雰囲気下６０℃でゆっくり攪
拌しながら、１２時間重合を続けた。重合転化率は９
９．９％であった。得られた重合体溶液に酢酸エチル５
００部を加えて固形分濃度を約２０％に調節した。反応
モノマーの共重合比率を変更した場合も、基本的にほと
んど同じ操作でポリマーを合成できた。

【００３８】また、布帛試料は以下の方法で作成した。
テレフタル酸ジメチル２９７部、エチレングリコール２
６５部、３，５−ジ（カルボメトキシ）ベンゼンスルホ
ン酸ナトリウム５３部（テレフタル酸ジメチルに対して
１１．７モル％）、酢酸マンガン４水塩０．０８４部お
よび酢酸ナトリウム３水塩１．２２部を精留塔付ガラス
フラスコに入れ、常法に従ってエステル交換反応を行
い、理論量のメタノールが留出した後、反応生成物を精
留塔付重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リン酸
の５６％水溶液０．０９０部および重縮合触媒として三
酸化アンチモン０．１３５部を加え、温度２７５℃で、
常圧下２０分、３０ｍｍＨｇの減圧下１５分間反応させ
た後、高真空下で１００分間反応させた。最終内圧は
０．３９ｍｍＨｇであり、得られた共重合ポリマーの極
限粘度は０．４０２、軟化点は約２００℃であった。反
応終了後、共重合ポリマーを常法に従いチップ化した。

【００３９】この共重合ポリマーのチップ１５部と極限
粘度０．６４０のポリエチレンテレフタレートのチップ
８５部とをナウタ・ミキサー（細川鉄工所製）中で５分
間混合した後、窒素気流中にて１１０℃で２時間、さら
に１５０℃で７時間乾燥した後、二軸スクリュー式押出
機を用いて２８５℃で溶融混練してチップ化した。この
チップの極限粘度は０．５３５、軟化点は２６１℃であ
った。

【００４０】このチップを常法により乾燥し、紡糸口金
に幅０．０５ｍｍ、径０．６ｍｍである円形スリットの
２箇所が閉じた円弧状の開口部をもつものを使用し、常
法に従って紡糸し、外径と内径の比が２：１の中空繊維
（中空率２５％）を作った。得られた中空繊維は、該中
空繊維断面全体に散在し、繊維方向に配列する微細孔を
有し、該微細孔はその少なくとも１部が中空部まで連通
していた。この原糸は３００デニール／２４フィラメン
トであり、この原糸を用い、常法に従って延伸倍率４．
２倍で延伸し、７１デニール／２４フィラメントのマル
チフィラメントを得た。本マルチフィラメントの単糸の
太さは直径が１１μｍであった。

【００４１】このマルチフィラメントをメリヤス編地に
なし、常法により精練、乾燥後、１％カセイソーダ水溶
液でかつ沸騰温度にて２時間処理してアルカリ減量率２
０％の編物を得た。得られた編物を縦方向に１．５倍引
き伸ばして、１００℃で１分間熱をかけてヒートセット
して目付け１７ｇ／ｍ²の編物、すなわち布帛試料を得
た。

【００４２】実施例１〜３および比較例１〜２酢酸ビニール（ＶＡ）、アクリル酸アルキルエステルと
して２−エチルヘキシルアクリレート（２ＥＨＡ）、ア
クリル酸（ＡＡ）およびその他の共重合成分としてメチ
ルメタアクリレート（ＭＭＡ）を表１に示す割合で共重
合させて固形分濃度２０％の酢酸ビニール系粘着剤
（Ａ）ドープを得た。このドープをシリコーンコートし
た離型フィルム（ベースは７５μｍのポリエステルフィ
ルム）の上に乾燥後の厚みがそれぞれの、１５μｍ（接
着層ｂ）および４０μｍ（粘着層ｄ）の２種類の粘着剤
層を得た。

【００４３】フィルム（ａ）として、厚み２．５μｍの
ポリエチレンテレフタレート（帝人株式会社のＦタイ
プ、コンデンサー用フィルム）を用い、まず、フィルム
の上に接着層ｂを圧着し、接着層ｂの自由となっている
面の上に布帛試料を圧着した。次に、ＩＳＤＮ（Ｂ）の
アセトン溶液をこの布帛試料の自由となっている面に１
ｍ^２当たりＩＳＤＮ（Ｂ）が１３．８ｇとなるように連
続的に滴下した。アセトンを風乾により蒸発させ、該布
帛の自由となっている面に粘着層ｄを圧着して積層物を
得た。このとき、粘着層ｄの布帛と圧着しない側の面に
は厚み５０μｍの乳白のシリコーン離型剤をコートした
離型フィルムがついていた。得られた積層物を、大きさ
５．３ｃｍ×５．３ｃｍに裁断した後、１枚１枚をアル
ミ包装した後、このものを６５℃で２４時間加熱した。

【００４４】かくして得られた製剤から、大きさ１０ｃ
ｍ²の動物試験用の試験製剤を作り、除毛した平均体重
２００ｇのヘアレスラット（ｎ＝３）の背部に貼付し、
貼付前、貼付後２時間、貼付後５時間、貼付後２４時間
に採血し、それぞれ血中のＩＳＤＮ濃度を測定し、貼付
状態を観察した。得られた血中濃度よりＣmax およびＡ
ＵＣを計算した。結果を表１に示す。

【００４５】

【表１】注）貼付状態１：皮膚粘着力、皮膚刺激共に問題なし２：皮膚粘着力がやや弱いが許容範囲である３：皮膚への粘着力は全くなし

【００４６】実施例４および比較例３実施例２および比較例１において、酢酸ビニール系粘着
剤（Ａ）に対するＩＳＤＮ（Ｂ）添加量の割合を表２の
ように変更した以外は、実施例２（実施例４）および比
較例１（比較例３）の方法で血中動態を調べた結果を表
２に示す。

【００４７】

【表２】注）貼付状態４：粘着力が不十分

【００４８】表２に示すとおり、アクリル系粘着剤を用
いた貼付剤においては、ＩＳＤＮの比率を８０：２０以
上に高めても（比較例３）、粘着層中におけるＩＳＤＮ
の結晶が増加するのみであり、このものは経皮吸収性に
はほとんど関係なく、むしろ結晶が多くなりすぎると皮
膚に対する粘着力が低下した。これに対して、酢酸ビニ
ール系粘着剤を用いた場合は、より高い濃度まで結晶析
出がみられず、経皮吸収のポテンシャルは明らかにアク
リル系粘着剤を用いた場合より高いと判定された。

【００４９】実施例５実施例２において用いたと同じ酢酸ビニール系粘着剤５
０部と、ダウコーニング社のBio-PSA （登録商標）355
（シリコーン系粘着剤）の固形分５０部とを十分攪拌混
合して混合ドープを得、フッ素系離型フィルムの上に乾
燥後の厚みが１５μｍ（接着層ｂ）と４０μｍ（粘着層
ｄ）の２種類の粘着剤層を得た。これらを用いて、実施
例１と同様にして積層物を得、大きさ７ｃｍ×７ｃｍに
裁断し、実施例１と同様にして大きさ１０ｃｍ²の試験
製剤を作り、ヘアレスラットについて血中ＩＳＤＮ濃度
を測定した。

【００５０】その結果、ＡＵＣは１０８０（ｎｇ・ｈｒ
／ｍｌ）であり、Ｃmax は１４７ｎｇ／ｍｌであった。
この値は酢酸ビニール系粘着剤およびシリコーン系粘着
剤単独系よりも明らかに良好であった。本試験後の皮膚
状態において、皮膚への粘着力および皮膚刺激性は特に
問題なかった。

【００５１】

【発明の効果】本発明のＩＳＤＮ含有貼付剤は、良好な
経皮吸収性および徐放性を有し、皮膚刺激性がなく、主
として狭心症の予防・治療薬として用いることができ
る。

フロントページの続き (72)発明者加藤俊幸東京都羽村市緑ケ丘３丁目５番地の５帝三製薬株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/34 A61K 9/70 A61K 47/32 A61K 47/34 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】酢酸ビニールを２５〜６５重量％、アル
キル基の平均炭素数が４以上１４以下の（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルを２５〜６０重量％、および（メ
タ）アクリル酸を０〜１５重量％の割合で共重合して得
られた酢酸ビニール系粘着剤（Ａ）と、硝酸イソソルビ
ド（Ｂ）を必須成分とする感圧粘着性組成物からなる粘
着層が柔軟な支持体の上に形成されてなる硝酸イソソル
ビド含有貼付剤。
【請求項２】感圧粘着性組成物の酢酸ビニール系粘着
剤（Ａ）と硝酸イソソルビド（Ｂ）の比率（重量比）が
Ａ：Ｂ＝９０：１０〜６５：３５である請求項１記載の
硝酸イソソルビド含有貼付剤。
【請求項３】感圧粘着性組成物がシリコーン系粘着剤
（Ｃ）を含有し、その含有量が、、酢酸ビニール系粘着
剤（Ａ）に対し、Ａ：Ｃ＝１００：０〜３０：７０（重
量比）である請求項１記載の硝酸イソソルビド含有貼付
剤。
【請求項４】硝酸イソソルビド（Ｂ）を全く含有しな
いか、または十分な量は含有しない、主として酢酸ビニ
ール系粘着剤（Ａ）を用いて粘着層を形成させ、しかる
のちに、硝酸イソソルビド（Ｂ）を該粘着層に拡散浸透
せしめる請求項１記載の硝酸イソソルビド含有貼付剤の
製造方法。