KR20120130073A

KR20120130073A - 리바스티그민 함유 패취

Info

Publication number: KR20120130073A
Application number: KR1020120053447A
Authority: KR
Inventors: 황용연; 최원재; 김재선; 윤원노; 박여진; 오준교; 임종섭
Original assignee: 에스케이케미칼주식회사
Priority date: 2011-05-20
Filing date: 2012-05-21
Publication date: 2012-11-28

Abstract

본 발명은 보관 안정성이 향상되고, 적절한 방출성을 가지는 리바스티그민 함유 패취에 관한 것이다.

Description

리바스티그민 함유 패취{Patch comprising rivastigmine}

본 발명은 보관 안정성이 향상된, 리바스티그민을 유효성분으로 포함하는 패취(patch)에 관한 것이다.

(S)-N-에틸-3-[1-다이메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카바메이트인 리바스티그민(rivastigmine)은 알쯔하이머병의 치료를 위해 사용되며, 중추 신경계에서 아세틸콜린에스테라제를 억제하는데 유용하다.

이러한 리바스티그민은 패취 제형으로 시판되고 있다. 패취 형태의 경피 조성물은 영국특허 제2,203,040호의 실시예 2에 개시되어 있다. 이러한 패취는 리바스티그민을 2개의 중합체 및 가소제와 혼합하여 점성 조성물을 제조한 다음, 상기 조성물을 호일에 적용하여 제조된다.

미국특허 제6,335,031호는 안정화제로서 항산화제를 사용한, 리바스티그민 또는 그의 염을 함유한 경피투여 조성물에 관한 것이다. 상기 발명에 따르면 리바스티그민을 함유한 경피투여 조성물은 밀폐된 보관 조건에서도 산소와 산화반응으로 분해되므로 상업적 유통에 필요한 보관기간을 확보하기 어렵다고 개시하고 있다. 상기 발명은 이를 해결하기 위하여 토코페롤(tocopherol) 및 그의 에스테르, 아스코르빈산(ascorbic acid), 부틸히드록시톨루엔(butylhydroxytoluene), 부틸히드록시아니솔(butylhydroxyanisole) 및 프로필 갈레이트(propyl gallate)와 같은 항산화제를 함유한 리바스티그민의 경피투여 조성물을 개시하고 있다. 시판 중인 리바스티그민 경피투여 제품에는 토코페롤이 안정화제로 사용된다.

그러나 토코페롤은 공기나 빛에 의하여 용이하게 분해되어 불활성 분위기로 냉장 보관해야 하고, 액상이므로 상업적 생산 시 취급 및 보관에 난점이 있다. 또, 생체 내에서는 항응고 작용이 있어서 과량 투여 시 출혈의 위험이 있으므로 다수의 의약품 허가기관에서 토코페롤의 사용량 및 흡수량을 제한하고 있다.

따라서 상기 문제점을 해소한 안정성이 향상된 리바스티그민 패취의 필요성이 꾸준히 제기되어 왔다.

따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 안정성이 향상된 리바스티그민 함유 패취 제제를 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명자들은 하기 실시예들에서 자세히 언급하는 많은 실험들을 수행하였고, 그러한 실험들을 통하여 다음과 같은 결론을 얻었다.

첫째, 약물함유층 연구 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.

compatibility test 결과를 참고하여 주성분과 compatibility가 적합한 부형제를 선정하였으며, 주성분 농도에 따른 투과도를 관찰한 결과 대조약과 동등한 투과속도(예를 들면, flux)를 가지기 위한 주성분의 농도는 건조 후 약물점착층 총 중량을 기준으로 15~35 중량%, 바람직하게는 25~35 중량% 사이임을 알 수 있었다. 이 처방을 인체의 피부에 24 시간 동안 적용하였을 때 제제의 부착성이 좋지 않아 패취가 접착부위에서 밀려 이동하는 현상이 발생하며, 그에 의하여 적용 피부에 dark ring이 생기는 현상이 관찰되었다. 이를 개선하기 위하여 주성분 및 acryl계 점착제와 혼합되지 않는 다른 계열의 점착제로 피부점착층을 제조하여 약물이 함유된 약물층과 합지하는 이중층 처방을 개발하기로 하였다.

둘째, 피부점착층 연구와 관련하여 다음과 같은 결론을 얻었다.

리바스티그민 패취 제제의 이중층 처방 중 silicone 점착제를 사용한 피부점착층(layer 2)은 피부와 약물점착층 사이 barrier 역할을 함으로써 주성분의 투과도를 낮춰주므로 그 두께가 약물의 피부투과 속도에 중요한 영향을 미친다. Layer 2의 두께를 달리하여 투과도를 관찰하였을 때, 대조약과 투과율이 동등한 처방은 건조 후 중량을 기준으로 Bio PSA 7-4202 30 mg/10cm² 또는 Bio PSA 7-4302 30 mg/10cm² 를 피부점착층으로 사용한 처방이다. 두 가지 처방 중 가장 적합한 처방을 선정하기 위하여 점착제의 점착력을 비교하였을 때 대조약의 점착력과 유사한 Bio PSA 7-4302 20-40 mg/10cm², 바람직하게는 Bio PSA 7-4302 27-33 mg/10cm², 더욱 바람직하게는 Bio PSA 7-4302 약 30 mg/10cm² 처방을 본 발명에 따른 리바스티그민 패취의 바람직한 처방으로 선정하였다.

셋째, 고분자 연구와 관련하여 다음과 같은 결론을 얻었다.

리바스티그민 패취의 주성분인 리바스티그민 유리염기는 실온에서 액상이며, 건조 후 약물점착층 처방중 주성분이 30 중량% 이상을 조성할 경우 증점성 중합체를 첨가하는 것이 필요하므로 주성분과 compatibility가 확보된 polymer(Plastoid B)를 사용하여 대조약과 동등한 투과도를 보이는 polymer의 비율을 설정하기 위한 연구를 진행하였다. 이에 Polymer의 양을 건조 후 약물점착층 총 중량 대비 10 중량% 에서 30 중량% 사이로 조절하여 polymer의 비율을 설정하는 실험을 진행하였을 때 polymer의 함량이 높아질수록 투과율이 낮게 나타남을 알 수 있었다. 이는 polymer의 량이 늘어남에 따라 점도가 높아지므로 약물이 확산되는 것을 방해하여 약물의 방출을 방해하기 때문으로 예상되나, 본 발명은 이러한 이론적 추측에 한정되는 것은 아니다. 이에 처방 중 polymer를 건조 후 약물점착층 총 중량 대비 20 중량% 함유한 처방이 대조약과 가장 유사한 투과도를 보이는 것을 확인하였다.

넷째, 결론적으로 formulation study를 통하여 선정된, 본 발명에 속하는 여러 처방들 중 가장 바람직한 최종 처방은 하기 표 1과 같다.

약물점착층		피부점착층
Rivastigmine base	25~35% (바람직하게는 30%)	BioPSA 7-4302 (20~40mg/10cm², 바람직하게는 30mg/10cm²)
Plastoid B	16~24% (바람직하게는 20%)
용매	적량
Durotak 87-235A	45~55% (바람직하게는 50%)

상기 표 1에서 용매는 건조 공정 중 제거된다. 상기 표 1의 각 함량은 모두 건조 후 중량을 의미한다. 즉, Durotak 87-235A과 BioPSA 7-4302은 제품 자체가 고분자 이외의 일정량의 용매를 포함하고 있는데, 이러한 용매를 제외한 함량 값이다.

선정된 최종 처방으로 리바스티그민 패취를 제조하여 72 시간 동안 membrane과 human cadaver skin에서 대조약의 투과속도(예를 들면, flux)와 비교하였을 때 동등함을 확인하였다.

다섯째, 포장조건 선정시험과 관련하여 다음과 같은 결론을 얻었다.

리바스티그민 패취의 안정한 보관을 위한 포장조건을 선정하기 위하여 가혹안정성 시험을 진행하였다. 포장 조건은 대기 포장과 질소 포장으로 구분하여 가혹조건에서 리바스티그민 패취의 안정성을 평가하였다. 그 결과 질소를 충진하여 포장할 경우 유연물질의 증가가 적음을 확인하였다.

즉, 본 발명자들은 많은 연구를 통하여, 리바스티그민 함유층에 포함되는 점착제와 고분자를 적절히 선정하고, 이들의 함량을 특정 비율로 조절하며, 피부점착층의 구성 성분을 적절히 선정하고, 이의 두께를 조절하며, 또 적절한 포장방법으로 본 발명에 따른 리바스티그민 패취를 포장함으로써 여러 가지 문제점을 내포하고 있는 토코페롤 등의 안정화제를 사용하지 않고서도 리바스티그민의 안정성을 확보하고 적절한 방출을 달성할 수 있다는 놀라운 발명을 하였다.

따라서, 본 발명은

(a) 리바스티그민 유리염기; 부틸메타크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 공중합체; 및 점착제를 이용하여 제조되는 약물점착층 및

(b) 실리콘 점착제를 포함하는 피부점착층의

2중층을 포함하는 리바스티그민 함유 패취(patch)에 있어서,

상기 약물점착층의 점착제로 2-에틸헥실아크릴레이트 58-66 중량부, 메틸아크릴레이트 28-36 중량부 및 아크릴릭산 4-8 중량부의 랜덤 공중합체가 사용되는 것을 특징으로 하는 리바스티그민 패취를 제공하며, 보다 바람직하게 상기 약물점착층의 점착제로는 DURO-TAK™ 87-235A (Henkel 사)가 이용된다.

보다 바람직하게, 상기 약물점착층에 포함되는 부틸메타크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 공중합체는 부틸메타크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 랜덤 공중합체이며, 중량 평균 분자량이 130,000-170,000 g/mol이고, 가장 바람직하게 이러한 공중합체로는 PLASTOID™ B (EVONIK 사)가 사용된다.

보다 바람직하게, 상기 피부점착층의 실리콘 점착제로는 디메틸 실록산 처리 트리메틸화 실리카가 사용되며, 가장 바람직하게 이러한 실리콘 점착제로는 BIO-PSA™ 7-4302 (DOW CORNING 사)가 사용된다.

이러한 실리콘 점착제는 사용량에 따라 리바스티그민의 방출에 많은 영향을 끼치는데 실험결과 상기 BIO-PSA™ 7-4302는 건조 후 중량을 기준으로 27-33 mg/10 ㎠의 용량으로 이용되는 것이 바람직하였으며, 건조 후 중량을 기준으로 약 30 mg/10 ㎠의 용량으로 도포되어 제조되는 것이 가장 바람직하였다.

본 발명은 또한

(a) 실질적으로 리바스티그민 유리염기; PLASTOID™ B (EVONIK 사); 및 DURO-TAK™ 87-235A (Henkel 사)만으로 이루어지는 약물점착층 및

(b) 실질적으로 BIO-PSA™ 7-4302 (DOW CORNING 사)만으로 이루어지는 피부점착층의

2중층을 포함하는 리바스티그민 함유 패취(patch)를 제공한다.

본 발명은 또한

(a) 실질적으로 리바스티그민 유리염기; PLASTOID™ B (EVONIK 사); 및 DURO-TAK™ 87-2510 (Henkel 사)의 고형분만으로 이루어지는 약물점착층 및

(b) 실질적으로 BIO-PSA™ 7-4302 (DOW CORNING 사)의 고형분만으로 이루어지는 피부점착층의

상기 "실질적으로"는 언급된 성분들 이외의 다른 성분(특히, 토코페롤과 같은 항산화제)을 1 중량% 이하 포함하는 것을 의미하며, 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.05 중량% 이하 포함하는 것을 의미한다.

상기 본 발명에 따른 리바스티그민 함유 패취에 있어, 약물점착층은 약물점착층 총 중량 대비 리바스티그민 유리염기 25-35 중량%; 부틸메타크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 공중합체 (바람직하게는 PLASTOID™ B) 16-24 중량%; 및 2-에틸헥실아크릴레이트 58-66 중량부, 메틸아크릴레이트 28-36 중량부 및 아크릴릭산 4-8 중량부의 랜덤 공중합체 (바람직하게는 DURO-TAK™ 87-235A의 고형분) 45-55 중량%으로 이루어지는 것이 바람직하며, 피부점착층은 건조 후 중량으로 디메틸 실록산 처리 트리메틸화 실리카 (바람직하게는 BIO-PSA™ 7-4302의 고형분) 27-33 mg/10 ㎠ (더욱 바람직하게는 30 mg/10 ㎠)의 용량으로 제조되는 것이 바람직하다.

또, 본 발명은

(a) 리바스티그민 유리염기; 부틸메타크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 공중합체(바람직하게는, PLASTOID™ B (EVONIK 사)); 2-에틸헥실아크릴레이트 58-66 중량부, 메틸아크릴레이트 28-36 중량부 및 아크릴릭산 4-8 중량부의 랜덤 공중합체(바람직하게는, DURO-TAK™ 87-235A (Henkel 사)) 및 용매를 혼합하되,

건조 후 약물점착층 총 중량 대비 리바스티그민 유리염기 25-35 중량%; 부틸메타크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 공중합체 16-24 중량%; 및 2-에틸헥실아크릴레이트 58-66 중량부, 메틸아크릴레이트 28-36 중량부 및 아크릴릭산 4-8 중량부의 랜덤 공중합체 45-55 중량%가 되도록 성분들을 혼합하고,

이 혼합물로 약물형성층을 형성하는 단계, 및

(b) 건조 후 중량으로 디메틸 실록산 처리 트리메틸화 실리카 (바람직하게는 BIO-PSA™ 7-4302의 고형분) 27-33 mg/10 ㎠ (더욱 바람직하게는 30 mg/10 ㎠)의 함량이 되도록 피부점착층을 제조하는 단계를

포함하는 리바스티그민 유리염기 함유 패취의 제조 방법을 제공한다.

상기 제조 방법에 있어, (b) 단계는 (a) 단계 이후에 수행될 수도 있고, (a) 단계 이전에 수행될 수도 있으며, 또는 (a) 단계와 동시에 수행될 수도 있다.

이러한 이중층으로 제조된 패취의 경우 약물점착층(약물함유층)/피부점착층 내에 존재하는 다른 성분들의 존재 및 혼합비에 따라 주성분의 방출이 매우 심각하게 영향을 받으며, 따라서 첨가물 및 각 성분의 함량이 세밀하게 조절되어야 한다.

본 발명에 따른 리바스티그민 패취의 인체에 대한 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강 상태, 질환 정도 등에 따라 달라질 수 있다. 시판 중인 리바스티그민의 경피 투여 제품은 알츠하이머형 치매, 파킨슨병 치매 등의 치료에 대해 9 내지 18 mg을 1일 1회 피부에 적용하는 것이다.

본 발명에 따른 리바스티그민 패취는 안정성이 뛰어날 뿐만 아니라, 적절한 방출 패턴을 나타낸다.

도 1은 점착제 비율 선정을 위한 실험에 있어서의 피부투과도 측정 결과이다.
도 2는 피부점착층 처방 설정을 위한 실험에서의 피부투과도 측정 결과이다.
도 3은 고분자 선정 연구에서의 피부투과도 측정 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 가장 바람직한 처방의 membrane 이용 피부투과도 측정 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 가장 바람직한 처방의 human cadaver skin 이용 피부투과도 측정 결과이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<실시예 1> 점착제(adhesive) 관련 연구

리바스티그민 패취의 주성분인 rivastigmine base를 패취제로 개발하기 위해서 적합한 adhesive를 선정하는 실험을 진행하였다.

점착제의 선정

리바스티그민 패취 제조에 적합한 점착제를 선정하기 위하여 rivastigmine base와 여러 종류의 점착제를 혼합하였을 때 appearance, miscibility 및 compatibility를 확인하였다.

compatibility test의 진행을 위하여 점착제의 조성 중에 포함되는 고분자의 종류와 관능기, cross linking 유무, 조성 중의 용매를 고려하여 다음과 같은 10 종류의 점착제를 후보물질로 선정하였다. 하기 표 2에 선정된 점착제들의 정보를 나타내었다.

Product name	Polymer	Functional group	Crosslinker	Solvent
DURO-TAK™ 87-202A	Acrylic	-OH	O	EA, IPA, MeOH
DURO-TAK™ 87-2510	Acrylic	-OH	X	EA, Heptane
DURO-TAK™ 87-2852	Acrylic	-COOH	O	EA, IPA, Hexane, Toluene
DURO-TAK™ 87-9088	Acrylic	None	Not applicable	EA
DURO-TAK™ 87-235A	Acrylic	-COOH	X	EA, Heptane
DURO-TAK™ 87-2516	Acrylate-vinylacetate	-OH	O	EA, EtOH, Heptane, MeOH
DURO-TAK™ 87-4287	Acrylate-vinylacetate	-OH	X	EA
DURO-TAK™ 87-2052	Acrylate-vinylacetate	-COOH	O	EA, IPA, EtOH, Heptane
DURO-TAK™ 87-4098	Acrylate-vinylacetate	None	Not applicable	EA
DURO-TAK™ 87-2051	Acrylate-vinylacetate	-COOH	X	EA, Heptane

상기 표 2에서, EA는 ethyl acetate를 의미하며, IPA는 2-propanol을 의미하고, MeOH은 methanol을 의미하며, EtOH은 ethanol을 의미한다.

점착제 내의 고분자는 acryl 계열과 acrylate-vinylacetate 계열의 고분자를 가지는 점착제 중 관능기가 없거나 하이드록실기나 카르복실기의 관능기를 가지는 점착제를 후보물질로 두었다. Crosslinker의 존재 유무에 의한 compatibility의 차이도 중요한 요소로 평가하였다. 점착제에 따른 외형과 혼합성을 하기 표 3에 나타내었다.

No.	Ingredient	Appearance		Miscibility		Total impurity (% impurity)
No.	Ingredient	Initial	2 wks	Initial	2 wks	Initial	2 wks
1	Rivastigmine base	Slightly yellow	Slightly yellow	O	O	0.03	0.07
2	Rivastigmine base/Durotak 87-202A	Colourless	Yellow	O	O	0.04	0.45
3	Rivastigmine base/Durotak 87-2510	Slightly yellow	Slightly yellow	O	O	0.03	0.26
4	Rivastigmine base/Durotak 87-2852	Slightly yellow	Brown	O	O	0.02	2.61
5	Rivastigmine base/Durotak 87-9088	Slightly yellow	Slightly yellow	O	O	0.10	9.48
6	Rivastigmine base/Durotak 87-235A	Colourless	Colourless	O	O	0.04	0.11
7	Rivastigmine base/Durotak 87-2516	Slightly yellow	Brown	O	O	0.03	0.70
8	Rivastigmine base/Durotak 87-4287	Colourless	Slightly yellow	O	O	0.40	0.25
9	Rivastigmine base/Durotak 87-2052	Slightly yellow	Brown	O	O	0.11	4.34
10	Rivastigmine base/Durotak 87-4098	Slightly yellow	Slightly yellow	X	X	0.46	0.49
11	Rivastigmine base/Durotak 87-2051	Slightly yellow	Slightly yellow	O	O	0.22	0.22

상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 2 주간 주성분과 점착제와의 혼합물의 성상을 관찰한 결과, 초기에 무색이거나 약간 노란빛을 띄는 점착제의 경우, 무색 또는 약간 노란색에서 노란색으로 변한 다음 갈색으로 성상이 변하는 것이 관찰되었다. 87-202A에서 노란색으로 성상이 변하는 것을 관찰하였으며, 87-2852, 87-2516, 및 87-2052에서 갈색으로 성상의 변화가 생기는 것을 관찰하였다. 위와 같이 성상의 변화가 심한 점착제들은 공통적으로 crossliker가 존재하는 점착제임을 확인할 수 있었다. 87-4287의 경우 무색에서 약간 노란빛이 띄는 정도의 변화가 관찰되었다. 주성분과 점착제 사이의 miscibility를 관찰한 결과 87-4098을 제외한 모든 점착제에서 주성분과 점착제 사이의 miscibility가 적합하였다.

위 실험 결과를 참고하였을 때, 리바스티그민 패취의 주성분과 적합한 점착제는 3번과 6번 점착제인 87-2510과 87-235A 점착제임을 알 수 있었다. 이 두 점착제의 총 유연물질 발생량을 비교하였을 때, 87-235A 와 주성분의 혼합물이 더 안정하였다. 그러므로 본 발명에 따른 리바스티그민 패취의 개발에 사용할 점착제로 87-235A를 선정하여 다음 연구를 추가로 진행하였다.

점착제 비율선정

리바스티그민 패취 제제의 처방 연구 중 preformulation 연구 과정에서 선정된 87-235A 점착제를 사용하여 대조약인 Exelon™과 동등한 투과도를 보이는 처방을 선정하고자 하였다. rivastigmine base는 실온에서 액상이며, 패취제의 개발시 액상인 주성분이 약물함유층 처방 중 30 중량% 이상일 경우 증점성 중합체를 첨가하는 것이 필요하므로, 주성분과 compatibility가 확보된 polymer(Plastoid B)를 첨가하기로 하였다. 이에 대조약과 동등한 투과도를 보이는 주성분의 비율을 설정하기 위하여 주성분과 polymer의 비율을 3:2 중량비로 고정하고 adhesive의 양을 조절하여 점착층의 비율을 설정하는 실험을 진행하였다. 앞선 preformulation 연구 결과를 참조하여 adhesive는 Durotak 87-235A, polymer는 Plastoid B를 사용하였다. 주성분과 adhesive의 비율을 달리한 후보처방은 다음과 같다. Polymer의 비율 최적화는 이후 연구단계에서 진행하였다.

Sample 명	API	Polymer	Adhesive 고형분(36.5 %)
I100526-1	15 중량%	10 중량%	75 중량%
I100526-2	30 중량%	20 중량%	50 중량%
I100526-3	45 중량%	30 중량%	25 중량%

위 처방으로 패취를 제조하여 피부투과도 시험을 진행하였다. 패취의 제조는 모든 처방에서 10 cm² 당 주성분은 18 mg 을 함유하게 제조하였다. 피부투과도 시험 조건은 다음과 같으며, 실험 결과를 도 1에 나타내었다.

Membrane	EVA film(CoTran 9715)
Cell type	Vertical Franz cell (7 mL)
Receptor medium	pH 7.4 Phosphate buffer
Medium temperature	32.0 ± 0.5 ℃
Stirring rate	300 rpm
Application area	1 cm²
Sampling volume	2 mL including 1.4 mL of discard volume
Medium replacement	2 mL of medium stored at 32 ℃
Sampling time	1, 2, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 hr

도 1에 나타나는 바와 같이, 주성분의 농도가 높아질수록 투과도 역시 높아지는 결과를 얻을 수 있었다. 이는 대조약인 Exelon™과 동등한 투과속도(예를 들면, flux)를 가지기 위한 주성분의 농도는 15~30 중량% 사이이었다. 추가적인 연구는 주성분의 비율을 조절하여 대조약과 동등한 투과도를 보이는 처방을 확보하는 방향으로 하되, 점착층의 부착성과 cold flow 발생을 고려하여 점착제 변경을 고려하는 방향으로 연구를 진행하였다.

점착층의 부착성 및 cold flow 평가

리바스티그민 패취 제제의 현재 확보된 처방을 인체의 피부에 24 시간 동안 적용하여 점착층의 부착성 및 cold flow를 평가하였다. 현 처방을 인체의 피부에 24 시간 동안 적용하였을 때 제제의 부착성이 좋지 않아 패취가 접착부위에서 밀려 이동하는 현상이 발생하며, 그에 의하여 dark ring이 생기는 현상이 관찰되었다. 이는 리바스티그민 패취의 주성분인 rivastigmine base가 실온에서 액상의 물질로, 액상인 주성분을 점착제와 혼합할 경우 점착제의 점착력을 감소시키기 때문에 패취가 피부 점착부위에서 밀리며 dark ring이 발생하는 것으로 추측되었다. 이를 개선하기 위하여 주성분과 acryl계 점착제와 혼합되지 않는 다른 계열의 점착제로 피부점착층을 제조하여 약물이 함유된 약물층과 합지하는 이중층 처방을 개발하여 앞선 문제를 해결하고자 하였다.

<실시예 2> 피부점착층 연구

피부점착층 점착제 선정

상기 약물함유층 연구에서 선정된 약물점착층의 처방을 사용하여 피부점착층 연구를 진행하였다. 리바스티그민 패취 제제의 피부점착층은 약물점착층과 분리된 층을 유지하여야 하므로, 약물점착층의 점착제로 사용되는 acryl계 점착제와 혼합되지 않아야 한다. 그리고 리바스티그민 패취의 주성분이 피부점착층과 혼합성이 좋을 경우 약물점착층의 약물이 농도 구배에 의해 피부점착층으로 이행하여 피부점착층의 점착력에 영향을 줄 수 있으므로 주성분과 피부점착층의 점착제는 혼합이 되지 않아야 한다. 위의 조건을 만족시키는 점착제를 선정하기 위하여 silicone계 점착제, rubber계 점착제 및 polyisobutylene계 점착제의 주성분과 miscibility를 평가하였다. 점착제와 주성분의 miscibility를 관찰한 결과, rubber계 점착제 및 polyisobutylene계 점착제는 주성분과의 miscibility가 좋으며, silicone 점착제는 주성분과 miscibility가 좋지 않아 층이 분리되는 현상이 나타났다. 각 점착제를 필름에 건조 후 50 μm 두께가 되게 도포한 후 인체의 피부에 24 시간 동안 부착하여 cold flow 발생을 평가하였다. Cold flow 로 인한 dark ring의 발생 정도를 0부터 5까지 수치화하여 평균을 구함으로써 평가하였으며 총 10 명을 대상으로 상박 부위에 패취를 붙여 실험을 진행하였다. 평가 항목은 패취의 점착상태와 dark ring의 발생정도, 점착력의 세기를 평가하였으며 평가 기준은 아래와 같다. 점착제의 점착력 평가 항목 스코어링 기준을 하기 표 6에 나타내었다.

평가항목	0	1	2	3	4	5
점착상태	모든 면 붙어있음	가장자리 아주 약간 들뜸	가장자리 약간 들뜸	가장자리 많이 들뜸	절반정도 떨어짐	완전 떨어짐
dark ring	모든 면 깨끗함	1/4 면적 발생	2/4 면적발생	3/4 면적발생	모든 면 발생	원형으로 두껍게 발생
점착력세기	아주 약함	조금 약함	적당함	아주 조금 강함	조금 강함	아주 강함

점착제의 miscibility 및 점착력에 따른 dark ring 발생 정도를 하기 표 7에 나타내었다.

	Acryl adhesive¹⁾	Rubber adhisive²⁾	PIB Adhesive³ ⁾	Silicone adhiesive⁴⁾	대조약
Acryl 점착제와 miscibility	O	△	△	X	-
주성분과 miscibility	O	O	O	X	-
점착상태	0.4	2.2	2.1	0.4	0.4
Dark ring	3.4	3.1	3.1	2.1	2.3
점착력세기	2.6	1.6	1.6	2.5	2.4

¹⁾ DURO-TAK 87-235A, ²⁾ DURO-TAK 87-611A, ³⁾ DURO-TAK 87-608A, ⁴⁾ Bio PSA 7-4302

평가 결과 silicon계 점착제에서는 대조약과 비교하여 동등 이하 수준의 dark ring이 관찰되었으며, rubber계 점착제 및 polyisobutylene계 점착제에서는 기존의 acryl계 점착제와 동등 이상의 dark ring이 발생함을 알 수 있었다.

위와 같은 실험 결과를 바탕으로 rubber계 점착제 및 polyisobutylene계 점착제는 acryl계 점착제 및 리바스티그민 패취의 주성분과 miscibility가 확보되므로 피부점착층으로 사용할 수 없으며, cold flow를 최소한으로 발생시키기 위해서 acryl계 점착제 및 주성분과 혼합되지 않는 silicone계 점착제를 피부점착층으로 사용하여야 한다는 것을 알 수 있었다.

피부점착층 처방 설정

리바스티그민 패취 제제의 이중층 처방 중 silicone 점착제를 사용한 피부점착층(layer 2)은 피부와 약물점착층 사이 barrier 역할을 함으로써 주성분의 투과도를 낮춰준다. 따라서 그 두께가 피부투과도에 중요한 영향을 미칠 것이라 예상할 수 있었다. 이에 단위면적당 점착제량을 달리한 이중층을 제조하여 각각의 피부투과도를 관찰하였다. 약물점착층은 약물함유층(Layer 1) 연구의 I100526-2 처방을 사용하고, 세 종류의 silicone계 점착제를 여러 두께로 도포한 피부점착층을 합치하여 대조약과 동등한 피부투과도를 확보하는 연구를 진행하였다.

Sample 명	약물 점착층	피부점착층	피부점착층량(mg/10cm²)
I100531-1	Rivastigmine base 30 %, Plastoid B 20 %, Duro-Tak 87-235A 50 %	Bio-PSA 7-4102	30
I100531-2		Bio-PSA 7-4102	60
I100531-3		Bio-PSA 7-4202	30
I100531-4		Bio-PSA 7-4202	60
I100531-5		Bio-PSA 7-4302	30
I100531-6		Bio-PSA 7-4302	60

피부점착층의 두께는 단위면적당 silicone 점착제의 중량으로 조절하였으며 10 cm²에 30 mg의 중량을 가질 때 피부점착층의 두께는 30 μm이었다. 또, 10 cm²에 60 mg의 중량을 가질 때 피부점착층의 두께는 60 μm임을 확인하였다. 처방의 48 시간 동안 피부투과도 결과는 도 2에 나타내었다.

도 2에 나타나는 바와 같이, 모든 종류의 처방에서 피부점착층의 두께가 두꺼워질수록 피부와 약물 사이의 barrier가 두꺼워져 약물의 투과율이 낮게 나타남을 알 수 있었다. 대조약과 투과율이 동등한 처방은 Bio PSA 7-4202 30 mg/10cm²와 Bio PSA 7-4302 30 mg/10cm²를 피부점착층으로 사용한 처방이었다.

<실시예 3> 고분자 연구

리바스티그민 패취 제조시 주성분인 rivastigmine base가 액상의 성상을 가져 패취의 도포 시 일정한 두께를 유지하지 못하고 흐르는 현상이 발생하였다. 이러한 현상이 발생할 시 도포 두께가 불안정하여 건조 후 함량을 일정하기 유지하기 힘들어지므로 혼합물의 도포에 필요한 점도를 확보하기 위하여 점증제 및 film former로 적용될 polymer를 처방 중에 포함하기로 하였다. 리바스티그민 패취 제조에 적합한 polymer를 선정하기 위하여 rivastigmine base와 여러 종류의 polymer의 compatibility를 평가하였을 때, plastoid B가 appearance, miscibility 및 compatibility가 적합함을 이전 연구에서 확인하였다. 선정된 plastoid B를 사용하여 처방 중에 적합한 polymer의 비율을 설정하는 실험을 진행하였다.

리바스티그민 패취 제제의 처방 연구 중 pre-formulation 연구 과정에서 선정된 polymer를 사용하여 대조약과 동등한 투과도를 보이는 처방을 선정하고자 하였다. 리바스티그민 패취의 주성분인 rivastigmine base는 실온에서 액상이며, 처방중 주성분이 30 중량% 이상일 경우 증점성 중합체를 첨가하는 것이 필요하므로 주성분과 compatibility가 확보된 polymer(Plastoid B)를 첨가하기로 하였다. 대조약과 동등한 투과도를 보이는 polymer의 비율을 설정하기 위하여 점착제 비율 설정 연구 결과에 따라 약물함유층(layer 1)의 주성분과 점착제의 비율을 3:5로 고정하고 polymer의 양을 10 중량% 에서 30 중량% 사이로 조절하여 polymer의 비율을 설정하는 실험을 진행하였다. 이때 피부점착층(layer 2)의 처방은 기선정된 Bio PSA 7-4302 30 mg/10 cm² (건조 후 중량 기준)를 사용한다. Polymer의 비율을 달리한 후보처방은 다음과 같다.

Sample 명	API	Polymer	87-235A	피부점착층
I100614-1	33.75 중량%	10 중량%	56.25 중량%	4302 (30 mg / 10 cm²)
I100614-2	30 중량%	20 중량%	50 중량%	4302 (30 mg / 10 cm²)
I100614-3	26.25 중량%	30 중량%	43.75 중량%	4302 (30 mg / 10 cm²)

위 처방으로 패취를 제조하여 피부투과도 시험을 진행하였다. 패취의 제조는 모든 처방에서 10 cm² 당 주성분은 18 mg을 함유하게 제조하였으며 polymer의 비율로 인한 함량의 차이는 함량을 확인한 후 보정하여 투과속도(예를 들면, flux) 시험 결과에 반영하였다. Polymer의 비율이 30 중량%일 때 혼합액의 점도가 커져 도포시 성상이 좋지 않은 현상이 발생하였으므로 30 중량% 보다 높은 비율의 처방은 제조하지 않았다. 48 시간 동안 피부투과도를 관찰한 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에 나타나는 바와 같이, polymer의 함량이 높아질수록 투과율이 낮게 나타남을 알 수 있었다. 이는 polymer의 함량이 늘어남에 따라 점도가 높아짐에 따라 약물이 확산되는 것을 방해하여 약물의 방출을 방해하기 때문으로 예상된다. 이에 처방 중 polymer를 20 % 함유한 처방(I100614-2)이 대조약과 가장 유사한 투과도를 보이는 것을 확인할 수 있었다.

<실시예 4> 최종 처방 선정

리바스티그민 패취의 formulation study 결과 상기 실시예들을 통하여 선정된, 본 발명에 따른 리바스티그민 함유 패취를 제조하기 위한 가장 바람직한 처방은 다음 표와 같다.

약물점착층		피부점착층
Rivastigmine base	30 중량%	BioPSA 7-4302 (30mg/10cm², 건조 후 중량기준)
Plastoid B	20 중량%
Ethyl acetate	적량¹⁾
Durotak 87-235A	50 중량%

1): 상기 용매는 건조 공정 중에 제거됨. 상기 표 10에 있어 모든 중량%는 건조 후 중량%를 의미한다.

선정된 최종 처방으로 리바스티그민 패취를 제조하여 72 시간 동안 membrane과 human cadaver skin에서 본 발명 패취와 대조약의 투과속도(예를 들면, flux)를 비교 관찰한 결과를 도 4 (membrane) 및 5(human cadaver skin)에 나타내었다.

도 4 및 5에 나타나는 바와 같이, formulation study를 통하여 선정된 본 발명의 리바스티그민 패취 처방이 membrane과 human cadaver skin에서 대조약과 동등한 투과를 나타냄을 확인할 수 있었다.

<실시예 5> 포장조건 선정 시험

리바스티그민 패취의 안정한 보관을 위해 필요한 포장조건을 선정하기 위하여 가혹안정성 시험을 진행하였다. 가혹 시험에 사용된 포장재는 aluminum pouch 포장과 polyacrylonitrile 재질을 포함한 sachet 포장을 사용하였다.

구체적으로, 대기 중의 산소가 제제의 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위해 포장 조건을 대기 중 포장과 질소 포장으로 구분하여 가혹조건에서 본 발명에 따른 리바스티그민 패취의 안정성을 평가하였다. 그 결과를 표 11에 나타내었다.

포장재	포장조건	함량 (%)		총 유연물질 (%)
		초기	가혹 1주	초기	가혹 1주
Aluminum pouch	대기 중	104.5	99.8	0.10	0.22
	질소		99.1		0.13
PAN sachet	대기 중		103.3		0.17
	질소		100.8		0.14

위 결과와 같이 질소 포장하였을 때 리바스티그민 패취의 유연물질 증가가 가장 작은 것을 확인할 수 있었다. 위 결과를 바탕으로 리바스티그민 패취의 포장에 적합한 조건을 확인할 수 있었다.

Claims

(a) 리바스티그민 유리염기; 부틸메타크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 공중합체; 및 점착제를 이용하여 제조되는 약물점착층 및
(b) 실리콘 점착제를 포함하는 피부점착층의
2중층을 포함하는 리바스티그민 함유 패취(patch)에 있어서,
상기 약물점착층의 점착제로 2-에틸헥실아크릴레이트 58-66 중량부, 메틸아크릴레이트 28-36 중량부 및 아크릴릭산 4-8 중량부의 랜덤 공중합체가 사용되는 것을 특징으로 하는 리바스티그민 패취.
제1항에 있어서, 상기 약물점착층의 점착제로 DURO-TAK™ 87-235A (Henkel 사)가 사용되는 것을 특징으로 하는 리바스티그민 패취.
제1항에 있어서, 상기 부틸메타크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 공중합체는 부틸메타크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 랜덤 공중합체이며, 중량 평균 분자량이 130,000-170,000 g/mol인 것을 특징으로 하는 리바스티그민 패취.
제3항에 있어서, 상기 부틸메타크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 공중합체는 PLASTOID™ B (EVONIK 사)인 것을 특징으로 하는 리바스티그민 패취.
제1항에 있어서, 상기 실리콘 점착제는 디메틸 실록산 처리 트리메틸화 실리카인 것을 특징으로 하는 리바스티그민 패취.
제5항에 있어서, 상기 실리콘 점착제는 BIO-PSA™ 7-4302 (DOW CORNING 사)로부터 유래한 것을 특징으로 하는 리바스티그민 패취.
제6항에 있어서, 상기 BIO-PSA™ 7-4302는 건조 후 중량을 기준으로 27-33 mg/10 ㎠의 용량으로 이용되는 것을 특징으로 하는 패취.
(a) 리바스티그민 유리염기; PLASTOID™ B (EVONIK 사); DURO-TAK™ 87-235A (Henkel 사); 및 선택적으로 용매만을 이용하여 제조되는 약물점착층 및
(b) BIO-PSA™ 7-4302 (DOW CORNING 사); 및 선택적으로 용매만을 이용하여 제조되는 피부점착층의
2중층을 포함하는 리바스티그민 함유 패취(patch).
(a) 리바스티그민 유리염기; PLASTOID™ B (EVONIK 사); DURO-TAK™ 87-2510 (Henkel 사); 및 선택적으로 용매만을 이용하여 제조되는 약물점착층 및
(b) BIO-PSA™ 7-4302 (DOW CORNING 사); 및 선택적으로 용매만을 이용하여 제조되는 피부점착층의
2중층을 포함하는 리바스티그민 함유 패취(patch).
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 패취가 질소가 충진되어 포장되는 것을 특징으로 하는 리바스티그민 패취 제품.