CN107921141A

CN107921141A - 贴剂

Info

Publication number: CN107921141A
Application number: CN201680049133.5A
Authority: CN
Inventors: 荐田俊; 荐田俊一; 小端久美; 河盛唯夫
Original assignee: Toyo Ink SC Holdings Co Ltd
Current assignee: Artience Co Ltd
Priority date: 2015-08-27
Filing date: 2016-08-26
Publication date: 2018-04-17
Also published as: JPWO2017034027A1; JP6304457B2; WO2017034027A1

Abstract

本发明提供一种贴剂，该贴剂贴在皮肤上时可以发挥充分的粘性，且贴附时从皮肤上剥离情况减少。本发明的贴剂，包括支持体和粘合剂层，所述粘合剂层叠层一体化于所述支持体的一面上，并且含有丙烯酸类粘合剂、重均分子量为40000～400000的聚异丁烯和药物，所述聚异丁烯和所述丙烯酸类粘合剂的含量比(聚异丁烯的质量/丙烯酸类粘合剂的质量)为0.4～0.8。

Description

贴剂

本发明涉及一种经皮给予药物的贴剂。

背景技术

通常，为使药物经皮吸收进入体内而使用贴剂。贴剂一般含有支持体以及含有粘合剂和药物的粘合剂层。作为粘合剂，使用丙烯酸类粘合剂，橡胶类粘合剂和有机硅粘合剂等。其中，可以通过组合单体来选择功能和经皮吸收性能，因此大多使用丙烯酸类粘合剂(例如，专利文献1等)。

而且，专利文献2中，提出一种贴剂，该贴剂具备支持体以及粘合剂层，该粘合剂层配置在该支持体上且含有粘合基剂和药物，所述粘合基剂含有橡胶高分子和分子中实质上不含羧基和羟基的丙烯酸类高分子，所述丙烯酸类高分子为丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物，所述橡胶高分子是选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物以及聚异丁烯中的至少一种，所述药物是选自碱性药物及其药理上允许的盐中的至少一种。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第4724368号公报

专利文献2：日本专利第4261911号公报

发明内容

本发明解决的问题

专利文献2的贴剂贴在皮肤上时可以充分发挥粘性。但是，贴附后随着人体活动，贴附在皮肤上的贴剂容易从皮肤上剥离。因此，需要一种贴剂，其不论人体活动如何，都可长期稳定地贴附在皮肤上。

本发明的目的在于提供一种贴剂，该贴剂贴在皮肤上时可以充分发挥粘性，且贴附时从皮肤上剥离情况减少。因此，本发明的贴剂可长期稳定地贴附在皮肤上，使药物稳定地经皮吸收进入体内。

解决问题的方法

本发明的贴剂包括支持体以及粘合剂层，所述粘合剂层叠层一体化在所述支持体的一面上，并且含有丙烯酸类粘合剂、重均分子量为40000～400000的聚异丁烯以及药物，所述聚异丁烯和所述丙烯酸类粘合剂的含量比(聚异丁烯/丙烯酸类粘合剂)为0.4-0.8。

发明效果

根据本发明，可以提供一种贴剂，该贴剂在贴附时对皮肤发挥优异的粘合性，同时可以减少贴附过程中从皮肤上的剥离的情况。

具体实施方式

本发明的贴剂含有支持体和叠层一体化在所述支持体的一面的粘合剂层。

[粘合剂层]

粘合剂层含有丙烯酸类粘合剂、聚异丁烯和药物。

(丙烯酸类粘合剂)

作为丙烯酸类粘合剂，只要是现有使用于贴剂中的粘合剂即可，没有特别的限定。作为丙烯酸类粘合剂，可列举：使含有(甲基)丙烯酸烷基酯的单体聚合而得到的丙烯酸类聚合物。(甲基)丙烯酸烷基酯优选不具有除烯属性不饱和双键和酯键(-COO-)以外的官能团。另外，优选(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基上的氢原子不被官能团取代。作为这样的官能团，可列举羟基、氨基、羧基(-COOH)、卤素原子等。另外，(甲基)丙烯酸酯是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。丙烯酸类聚合物可以只使用1种，也可以组合使用2种以上。

由于聚异丁烯与丙烯酸类粘合剂不相容，所以在粘合剂层中，丙烯酸类粘合剂和聚异丁烯不形成单相，而是发生相分离以独立相的形式存在。

丙烯酸类粘合剂含有使含有(甲基)丙烯酸烷基酯的单体发生聚合而得到的丙烯酸类聚合物，(甲基)丙烯酸烷基酯不具有除烯属性不饱和双键和酯键(-COO-)以外的官能团时，或者，(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基的氢原子未被官能团取代时，丙烯酸类粘合剂和聚异丁烯形成微相分离结构，并且均匀混合。即使伴随人体活动等，向贴剂施加将该贴剂从皮肤剥离的力时，在粘合剂层的整个表面上，微分散的聚异丁烯发生凝聚破坏，并在皮肤上形成拉丝。变成丝状的聚异丁烯防止粘合剂层从皮肤表面上剥离，同时通过弹性恢复力恢复粘合剂层粘附到皮肤表面的状态。因此，不论人体如何活动，贴剂也能长时间保持稳定的状态。

(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基的碳原子数优选1～16，更加优选1～14，特别优选2～14，最为优选2～12。

作为烷基的碳原子数为1～16的(甲基)丙烯酸烷基酯，可列举：(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸十三烷基酯、(甲基)丙烯酸十六烷基酯、(甲基)丙烯酸环十二烷基酯、(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯和(甲基)丙烯酸羟丙酯等。作为烷基的碳原子数为1～16的(甲基)丙烯酸烷基酯优选(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸正辛基酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯，更加优选(甲基)丙烯酸十二烷基酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯，特别优选甲基丙烯酸十二烷基酯以及(甲基)丙烯酸2-乙基己酯，特别优选甲基丙烯酸十二烷酯、丙烯酸2-乙基己酯和甲基丙烯酸2-乙基己酯。(甲基)丙烯酸烷基酯可单独使用1种，也可组合使用2种以上。

作为丙烯酸类聚合物，优选使所述烷基碳原子数为1～16的(甲基)丙烯酸烷基酯和烷基碳原子数为3～16的(甲基)丙烯酸烷基酯类聚合而得到的丙烯酸类共聚物。烷基碳原子数为1～16的(甲基)丙烯酸烷基酯和烷基碳原子数为3～16的(甲基)丙烯酸烷基酯必须彼此不同。

作为烷基碳原子数为3～16的(甲基)丙烯酸烷基酯，可列举：(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基丁酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯和(甲基)丙烯酸十三烷基酯等。其中，优选(甲基)丙烯酸十二烷基酯。

作为丙烯酸类共聚物，优选使含有(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、以及(甲基)丙烯酸十二烷基酯的单体共聚而成的丙烯酸类共聚物，更加优选使含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯以及(甲基)丙烯酸十二烷基酯的单体共聚而得到的丙烯酸类共聚物，特别优选使含有甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯以及甲基丙烯酸2-乙基己酯等单体共聚而得到的丙烯酸类共聚物。

丙烯酸类共聚物中的烷基碳原子数为1～16的(甲基)丙烯酸烷基酯成分的含量优选为40质量％以上，更加优选为45～100质量％，特别优选为45～95质量％。

丙烯酸类共聚物中的烷基碳原子数为3～16的(甲基)丙烯酸烷基酯成分的含量优选为60质量％以上，更加优选为1～55质量％，特别优选为5～55质量％。

丙烯酸类共聚物的单体可以含有(甲基)丙烯酸烷基酯以外的其它单体。作为其他单体，可列举：1-乙烯基-2-吡咯烷酮、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯、乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯等。另外，(甲基)丙烯酸是指丙烯酸或甲基丙烯酸。

丙烯酸类聚合物的聚合方法只要按照现有公知的方法进行即可。例如，在聚合引发剂的存在下，将如上所述单体聚合的方法等。具体而言，将规定量的单体、聚合引发剂、聚合溶剂和根据需要的交联剂供给到反应器中，在60～80℃的温度下经过4～48小时加热，从而使所述单体进行自由基聚合反应。

作为聚合引发剂，可列举2,2'-偶氮二异丁腈(AIBN)、1,1'-偶氮二(环己烷-1-腈)、2,2'-偶氮二(2,4'-二甲基戊腈)等偶氮类聚合引发剂；过氧化苯甲酰过氧化物(BPO)、过氧化月桂酰(LPO)、过氧化二叔丁基等过氧化物型聚合引发剂。作为聚合溶剂，可列举乙酸乙酯和甲苯等。此外，聚合反应优选在氮气气氛下进行。

粘合剂层中的丙烯酸类粘合剂的含量优选为35质量％以上，更加优选为40质量％以上，特别优选为45质量％以上。粘合剂层中的丙烯酸类粘合剂的含量优选为65质量％以下，更加优选60质量％以下，特别优选55质量％以下。丙烯酸类粘合剂的含量为35质量％以上时，粘合剂层可以对皮肤发挥更优异的粘性。丙烯酸类粘合剂的含量为65质量％以下时，可以容易地将所需量的药物加入粘合剂层中。

丙烯酸类粘合剂的溶解度参数(solubility parameter)优选为8.5～10(cal/cm³)^1/2，更加优选为8.7～9.5(cal/cm³)^1/2。丙烯酸类粘合剂的溶解度参数为8.5(cal/cm³)^1/2以上时，丙烯酸类粘合剂和聚异丁烯形成微相分离结构。丙烯酸类粘合剂的溶解度参数为10(cal/cm³)^1/2以下时，在粘合剂层中，丙烯酸类粘合剂和聚异丁烯形成微相分离结构，同时良好地混合。因此，即使向贴剂施加将该贴剂从皮肤上剥离的力，也会在粘合剂层的整个表面上，聚异丁烯变成丝状，很好地防止贴剂从皮肤表面剥离。

溶解度参数(solubility parameter)根据J.H.Hildebrand定义，是分子间内聚能(cal)在每单位体积(cm³)中的密度(cal/cm³)的平方根。具体而言，通过下式(1)求出溶解度参数δ。

δ＝(E/V)1/2(1)

其中δ是溶解度参数[(cal/cm³)^1/2]，E是摩尔内聚能(cal)，V是摩尔体积(cm³/mol)。

另外，关于溶解度参数，可以参照《溶解度参数应用实例集》(谷口彰敏，(株式会社)情报机构，2007年3月15日，第276至282页)所记载的值。

再者，丙烯酸类粘合剂的溶解度参数如下计算：将各单体的重量百分率与各单体的溶解度参数的平方的值相乘，将得到的值加和，在开平方而得到的平方根。具体而言，通过以下的式(2)来求出。

δ_A＝[(φ₁×δ₁ ²+φ₂×δ₂ ²+···+φ_n×δ_n ²)/100]^1/2 (2)

(式中，δ_A是丙烯酸类粘合剂的溶解度参数[(cal/cm³)^1/2]，φ_n是所有单体中第n种单体的重量百分比(质量％)。δ_n是第n种单体的溶解度参数[(cal/cm³)^1/2]，n是代表单体种类数的整数。)

(聚异丁烯)

粘合剂层中含有聚异丁烯。聚异丁烯在粘合剂层中不与丙烯酸类粘合剂相容，不会与丙烯酸类粘合剂形成单相，而是发生相分离以独立相形式存在。而聚异丁烯具有橡胶弹性。

皮肤表面伴随着人体活动而，发生变化。伴随人体活动，有时会向附着在皮肤表面的贴剂施加将该贴剂从皮肤表面剥离的力。即使由于该剥离力出现粘合剂层从皮肤表面隆起的状态，聚异丁烯在粘合剂层和皮肤表面之间也会形成拉丝状态。丝状聚异丁烯的作用是防止粘合剂层从皮肤表面脱离，同时通过弹性恢复力使脱离皮肤表面的粘合剂层恢复到粘附于皮肤表面的状态。结果，粘合剂层维持贴附在皮肤表面的状态。因此，不论人体如何活动，仍能维持其贴附在皮肤表面的状态。贴剂不论贴附后皮肤如何运动仍能维持确实贴附在皮肤表面的状态。

聚异丁烯的重均分子量Mw为40000～400000，优选为60000～150000，更加优选为65000～100000。聚异丁烯的重均分子量为40000以上时，即使粘合剂层变为从皮肤表面隆起的状态，该聚异丁烯也会在粘合剂层与皮肤表面之间变成丝状，可确实维持贴剂贴附在皮肤表面的状态。由于聚异丁烯的重均分子量为400000以下时，在粘合剂层与皮肤表面之间暂时形成的丝状聚异丁烯表现出使粘合剂层恢复到皮肤表面所需的弹性，因此优选。而且，聚异丁烯的重均分子量是指通过凝胶渗透色谱(GPC)法测定并以聚苯乙烯换算得到的值。

聚异丁烯含有多种聚异丁烯的情况下，聚异丁烯的重均分子量Mw是基于下述式(3)算出的值。

Mw＝[M₁×W₁+M₂×W₂+…+Mn×Wn]/100 (3)

(式中，Mw表示聚异丁烯的重均分子量。Mn是全部聚异丁烯中第n种聚异丁烯的重均分子量。Wn是全部聚异丁烯中的第n种聚异丁烯的重量百分比(质量％)，n是表示聚异丁烯的种类数的整数。)

聚异丁烯的溶解度参数优选为7.1～8.3(cal/cm³)^1/2。聚异丁烯的溶解度参数为7.1～8.3(cal/cm³)^1/2时，在粘合剂层中，丙烯酸类粘合剂和聚异丁烯形成微相分离结构并且良好地混合。因此，即使向贴剂施加将该贴剂从皮肤剥离的力，聚异丁烯也会在粘合剂层的整个表面上形成拉丝，良好地防止粘合剂层从皮肤表面上剥离。而且，聚异丁烯的溶解度参数可以通过与丙烯酸类粘合剂相同的方法测定。

丙烯酸类粘合剂溶解度参数与聚异丁烯溶解度参数之差的绝对值优选0.9～2.5(cal/cm³)^1/2，更加优选1.1～1.9(cal/cm³)^1/2。当丙烯酸类粘合剂的溶解度参数与聚异丁烯的溶解度参数之差的绝对值为0.9-2.5(cal/cm³)^1/2时，在粘合剂层中，丙烯酸类粘合剂和聚异丁烯形成微相分离结构，并且良好地混合。因此，即使向贴剂施加将该贴剂从皮肤上剥离的力，聚异丁烯也会在粘合剂层的整个表面上形成拉丝，很好地防止贴剂从皮肤表面剥离。

在粘合剂层中，聚异丁烯和丙烯酸类粘合剂的含量比(聚异丁烯的质量/丙烯酸类粘合剂的质量)为0.4～0.8，优选0.5～0.7，更加优选为0.55～0.65。聚异丁烯和丙烯酸类粘合剂的含量比为0.4以上时，不论人体活动如何，都可将贴剂稳定地粘贴于皮肤表面。当聚异丁烯和丙烯酸类粘合剂的含量比为0.8以下时，粘合剂层对皮肤发挥出更优异的粘性。

在粘合剂层中，聚异丁烯的含量优选为15～40质量％，更加优选为20～38质量％，特别优选为25～36质量％。粘合剂层中的聚异丁烯的含量为15质量％以上，则不论人体活动如何，都能够使贴剂稳定地贴附于皮肤表面。粘合剂层中聚异丁烯的含量为40质量％以下时，粘合剂层可以对皮肤发挥更优异的粘性。

(增塑剂)

粘合剂层优选含有增塑剂。由于增塑剂可以使粘合剂层对皮肤具有更优异的粘性，因此，增塑剂优选可以与丙烯酸类粘合剂和聚异丁烯两者相容。粘合剂层中含有聚异丁烯时，与粘合剂层中不含聚异丁烯的情况相比，粘合剂层对皮肤的粘性降低。通过使粘合剂层含有增塑剂，使丙烯酸类粘合剂增塑化，可提高粘合剂层对皮肤表面的锚固能力。因此，当将贴剂贴附于皮肤表面时，粘合剂层可以对皮肤发挥优异的粘性，可以使贴剂切实地贴附于皮肤上。因此，通过组合使用聚异丁烯和增塑剂，能够使贴剂牢固地附着于皮肤表面，同时，贴附后不论人体的动作如何，都能够使贴剂稳定地附着于皮肤表面。

作为增塑剂，可列举：酯类如肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、己二酸异丙酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯等；一元醇如：肉豆蔻醇、十六烷醇、辛基十二烷醇、异硬脂醇、硬脂醇等；二元醇如：辛二醇等；酸如油酸、硬脂酸等；以及液体石蜡等。作为增塑剂，优选酯和液体石蜡，更加优选一元羧酸和一元醇形成的酯以及液体石蜡。作为一元羧酸，可列举肉豆蔻酸、油酸等。作为一元醇，可列举，异丙醇、癸醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、辛基十二烷醇、异硬脂醇、硬脂醇等。而且，作为增塑剂，可以只使用1种，也可以组合使用2种以上。

在粘合剂层中，增塑剂和聚异丁烯的含量比(增塑剂的质量/聚异丁烯的质量)优选为2以下，更加优选为0.4以下，特别优选为0.35以下。增塑剂和聚异丁烯的含量比为2以下时，在粘合剂层与皮肤表面之间暂时形成的丝状聚异丁烯表现出使粘合剂层恢复到皮肤表面所需的弹性，因此优选。增塑剂和聚异丁烯的含量比(增塑剂的质量/聚异丁烯的质量)优选为0.1以上，更加优选为0.15以上。增塑剂与聚异丁烯的含有比例为0.1以上时，即使粘合剂层与皮肤表面之间的距离变大，聚异丁烯也会形成拉丝使粘合剂层切实地贴附于皮肤表面。

粘合剂层中增塑剂的含量优选为0.1～35质量％，更加优选1～15质量％，特别优选2～10质量％。当增塑剂的含量为0.1质量％以上时，粘合剂层可以对皮肤表现出优异的粘性。增塑剂的含量为35质量％以下时，可抑制保存时粘合剂层的冷流，因此优选。

增塑剂的溶解度参数优选6.5～9.2(cal/cm³)^1/2，更优选6.5～8.4(cal/cm³)^1/2，特别优选6.7～8.2(cal/cm³)^1/2，最为优选7.0～8.0(cal/cm³)^1/2。增塑剂的溶解度参数为6.5～9.2(cal/cm³)^1/2时，增塑剂能够与丙烯酸类粘合剂和聚异丁烯两者良好地相容，并且粘合剂层可以对皮肤发挥出更优异的粘性。需要说明的是，增塑剂的溶解度参数是指按照与丙烯酸类粘合剂的溶解度参数相同的方式测量所得的值。

(药物)

粘合剂层包含药物。作为药物，只要是能够经皮吸收的药物即可，可列举：阿尔茨海默氏症治疗药物如多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、他克林以及美金刚等；帕金森病治疗药物如：司来吉兰以及罗替戈汀等；注意力缺陷/多动障碍的治疗剂如哌甲酯等；消炎药如双氯芬酸、吲哚美辛以及水杨酸乙酯等。

药物优选为在30℃下为液态且具有增塑作用的液体药物。作为该液体药物，可列举利凡斯的明、司来吉兰、美金刚和水杨酸乙酯等。采用这些液体药物，可以使丙烯酸类粘合剂增塑化，进一步提高粘合剂层对皮肤表面的锚定性能。由此，粘附贴剂时，粘合剂层可以对皮肤发挥更优异的粘性。

粘合剂层中的药物含量相对100质量份丙烯酸类粘合剂优选为1～40质量份，更加优选为1～30质量份，特别优选为5～25质量份。药物含量低时，有时血液中药物浓度无法提高到所期望的范围。另外，当药物含量高时，有时过量的药物被浪费。

(其他添加剂)

粘合剂层除所述丙烯酸类粘合剂、聚异丁烯和增塑剂以外，还可以含有其它添加剂。作为其它添加剂，可列举：吸收促进剂、稳定剂、填料等。

填料用于调节粘合剂层的形状保持性。作为填料，可列举：无机填料如无水硅酸、氧化钛、氧化锌等；有机金属盐类如碳酸钙、硬脂酸镁等；纤维素衍生物如乳糖、结晶纤维素、乙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素等。

粘合剂层中填料的含量相对100质量份的丙烯酸类粘合剂优选为5质量份以下，更加优选为2质量份以下。填料的含量高时，会使粘合剂层的粘性降低。

粘合剂层的厚度没有特别限定，优选为10～250μm，更加优选为20～200μm，特别优选为40～150μm。在薄粘合剂层中，有时不能含有足量的药物。另外，在厚粘合剂层中，有时凝聚力可能降低。

[支持体]

在本发明的贴剂中，所述粘合剂层叠层一体化在支持体的一面上。要求支持体有防止粘合剂层的药物损失，且拥有对粘合剂赋予自我保持性的强度。作为所述支持体，可列举：树脂膜、无纺布、纺织布、编织布、铝片等。

作为构成树脂膜的树脂，可列举：乙酸纤维素、人造丝、聚对苯二甲酸乙二醇酯、增塑化乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、尼龙、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、增塑化聚氯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯等。其中，特别优选聚对苯二甲酸乙二醇酯，因为其对于具有挥发性的药物也能防止粘合剂层的药物损失。

作为构成无纺布的材料，可列举：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、尼龙、聚酯、维尼纶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯共聚物、人造丝、棉花等，优选聚酯。再者，这些素材，可以只使用1种，也可以组合使用2种以上。

支持体可为单层，也可为多层叠层一体化而成的叠层片材。作为叠层片材，可列举：聚对苯二甲酸乙二醇酯片与无纺布或柔性树脂片叠层一体化而成的叠层片材。

支持体的厚度没有特别限定，优选为2～200μm，更加优选为2～100μm。

[剥离衬]

本发明的贴剂中，可以在粘合剂层的一面上可以剥离地叠层一体化剥离衬。剥离衬用于防止粘合剂层中的药物损失，以及保护粘合剂层。

作为剥离衬，可列举：纸和树脂膜。作为构成树脂膜的树脂，可列举：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等。优选对剥离衬的与粘合剂层相对的面进行脱模处理。

[贴剂的制造方法]

作为本发明的贴剂的制造方法，可列举如下方法等：

(1)将含有丙烯酸类粘合剂以及聚异丁烯、药物和溶剂粘合剂层溶剂涂布在支持体的一面后并之干燥，使粘合剂层叠层一体化在支持体的一面，根据需要，将剥离衬叠层在粘合剂层上，使剥离衬的经过剥离处理的面处于与粘合剂层相对的状态；

(2)将所述粘合剂层溶液涂布在剥离衬的经过剥离处理表面上并干燥，由此，在剥离衬上形成粘合剂层，将支持体叠层一体化在该粘合剂层上。

粘合剂层溶液通过均匀搅拌丙烯酸类粘合剂、聚异丁烯、药物和溶剂而得到。作为溶剂，没有特别限定，只要能溶解丙烯酸类粘合剂和聚异丁烯即可，例如，优选甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷和乙酸乙酯。

在下文中，通过实施例具体说明，但是本发明不受其限定。

实施例

[丙烯酸类粘合剂A的制备]

丙烯酸类粘合剂A以下列方式制备。在乙酸乙酯50质量份中添加含有甲基丙烯酸十二烷基酯13质量份、甲基丙烯酸2-乙基己酯78质量份以及丙烯酸2-乙基己酯9质量份的单体，搅拌，得到反应溶液。接着，将反应溶液加入到40升的聚合机中，并将聚合机内部调整为80℃的氮气气氛。另一方面，将0.5重量份的过氧化苯甲酰溶解于50重量份的环己烷中以获得聚合引发剂溶液。然后，经24小时向反应溶液中加入聚合引发剂溶液并使单体发生共聚，在聚合完成之后，进一步将乙酸乙酯添加到反应溶液中，得到丙烯酸类粘合剂A的含量为35质量％的溶液。丙烯酸类粘合剂A的溶解度参数为9.0(cal/cm³)^1/2。

(实施例1～19以及比较例1～4)

分别按表1～3所示的添加量添加：

丙烯酸类粘合剂A、

乙基纤维素(凝聚力调节剂，溶解度参数为10.3(cal/cm³)^1/2，DowChemical公司制造，商品名为“ETHOCEL”)、

聚异丁烯A(重均分子量：340000，溶解度参数：7.6(cal/cm³)^1/2，BASF公司制造，商品名为“Oppanol B50”)、

聚异丁烯B(重均分子量：200000，溶解度参数：7.6(cal/cm³)^1/2，BASF公司制造，商品名为“Oppanol B30”)、

聚异丁烯C(重均分子量：75000，溶解度参数：7.6(cal/cm³)^1/2，BASF公司制造，商品名为“Oppanol B15”)、

聚异丁烯D(重均分子量：51000，溶解度参数：7.6(cal/cm³)^1/2，BASF公司制造，商品名为“Oppanol B12”)、

液体石蜡(溶解度参数：7.1(cal/cm³)^1/2，Kaneda公司制造，商品名为“Hicol(ハイコール)M-72”)、

肉豆蔻酸异丙酯(溶解度参数：8.0(cal/cm³)^1/2)、

辛基十二烷醇(溶解度参数：8.9(cal/cm³)^1/2)、

己二酸二异丙酯(溶解度参数：8.5(cal/cm³)^1/2)、

三(辛酸/癸酸)甘油酯(溶解度参数：9.1(cal/cm³)^1/2)、以及

利凡斯的明，

得到混合物，向该混合物中加入乙酸乙酯和甲苯以使固体成分的浓度达到25重量％，然后，将它们混合至均匀，从而制备粘合剂层溶液。需要说明的是，在表中，溶解度参数记为“SP”。三(辛酸/癸酸)甘油是甘油与含有辛酸和癸酸的羧酸形成的三酯。

然后，作为剥离衬，准备了经过聚硅氧烷脱模处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(厚度38μm)。在剥离衬的聚硅氧烷脱模处理面上涂布粘合剂层溶液，在80℃下干燥15分钟，得到在剥离衬的经过聚硅氧烷脱模处理的面上形成粘合剂层(厚度100μm)而成的叠层体。

接着，作为支持体，准备了聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(厚度25μm)。将支持体和叠层体重合，使得支撑体和粘合剂层相对，使叠层体的粘合剂层叠层一体化在支持体的一面。

[评价]

以下述方式对实施例和比较例中刚得到的贴剂进行180°剥离试验、滚球法粘性试验、探针粘性试验和保存试验(耐冷流动性)，所得结果显示在表1～3的“初期”一栏中。

假定已将该贴剂贴附在皮肤上20小时后，即将从皮肤上剥离之前的贴剂(使用后)。具体而言，对于粘合剂层中含有10质量份的利凡斯的明的贴剂，准备粘合剂层中利凡斯的明的含量为2质量份的贴剂(使用后)。对于在粘合剂层中含有11质量份的利凡斯的明的贴剂，准备粘合剂层中利凡斯的明的含量为3质量份的贴剂(使用后)。针对在粘合剂层中含有12质量份利凡斯的明的贴剂，准备粘合剂层中利凡斯的明的含量为3质量份的贴剂(使用后)。按下述方式，对贴剂(使用后)进行180°剥离试验、滚法球粘性试验和探针粘性试验，将所得结果显示在表1～3的“低API浓度”栏中。

(180°剥离试验(粘合力))

通过对贴剂的任意部分进行切割，获得三枚测试片(22.5mm宽×15mm长)。对各测试片，按照JIS Z0237(2009)中规定的180°剥离试验，测定剥离粘附力(g/25mm)，其算术平均值示于表1～3。

(滚球法粘性测试(粘性))

通过对贴剂的任意部位进行切割，获得三枚测试片(22.5mm宽×15mm长)。对各测试片，按照JIS Z0237(2009)中规定的倾斜式滚球粘性试验测量最大球号。然后，三枚测试片的最大球号的算术平均值示于表1～3。

(探针粘性测试)

通过对贴剂的任意部位进行切割，获得三枚测试片(面积3cm²)。对各测试片，使用探针粘性试验机(UBM公司制造，商品名“TA-500”)，在1000g的压力下将探针压接到测试片的粘合剂层的表面3秒钟。接着，将探针以0.01mm/s的速度从粘合剂层抽离，连续测定拉力，直至测试片的粘合剂层和探针完全剥离，得到拉力峰值。测定所得拉力峰的面积示于表1～3。

(保存测试(冷流阻))

通过对贴剂的任意部位进行切割，获得一枚测试片(面积3cm²)。将测试片密封在5cm×5cm平面长方形的贴剂用透明包装材料中，在60℃下保存1周后，根据下述标准目测评价冷流。评价结果示于表1～3。

-：粘合剂层没有渗出。

+/-：粘合剂层的一部分有轻微渗出。

+：在测试片整个周围发生粘合剂层的渗出。

++：发生0.5mm以上的粘合剂层渗出。

(相关申请的交叉引用)

本申请基于2015年8月27日提出申请的日本专利申请第2015-168095号主张优先权，本申请的公开内容参照其全文，并在说明中引用。

工业实用性

本发明的贴剂在贴附时可以对皮肤发挥出优异的粘性，同时减少贴附时从皮肤的剥离的情况，能够使各种药物稳定地经皮吸收，可以获得稳定的给药效果。

Claims

1.一种贴剂，其包括：支持体和粘合剂层，

所述粘合剂层叠层一体化于所述支持体的一面上，并且含有丙烯酸类粘合剂、重均分子量为40000～400000的聚异丁烯和药物，所述聚异丁烯和所述丙烯酸类粘合剂的含量比(聚异丁烯的质量/丙烯酸类粘合剂的质量)为0.4～0.8。

2.根据权利要求1所述的贴剂，其中，所述粘合剂层还含有增塑剂，所述增塑剂和聚异丁烯的含量比(增塑剂的质量/聚异丁烯的质量)为2以下。

3.根据权利要求2所述的贴剂，其中，丙烯酸类粘合剂的溶解度参数为8.5～10(cal/cm³)^1/2，并且，增塑剂的溶解度参数为6.5～9.2(cal/cm³)^1/2。

4.根据权利要求1所述的贴剂，其中，丙烯酸类粘合剂含有包含(甲基)丙烯酸烷基酯的单体的聚合物，所述(甲基)丙烯酸烷基酯不具有烯属性不饱和双键以及酯键以外的官能团。