KR20090085090A - 경피 흡수 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 도네페질 또는 그의 염산염을 경피 흡수시키기 위한 경피 흡수형 제제로서, 접착시에도 점착제층의 응집력의 저하를 일으키기 어렵고, 박리 제거시 응집 파괴에 의한 접착제 잔여물이 발생하기 어려운 안정적인 경피 흡수 제제를 제공한다.

본 발명의 경피 흡수 제제는, 점착제층에 2-[(1-벤질-4-피페리디닐)메틸]-5,6-디메톡시인단-1-온 및/또는 그의 염산염과 금속 염화물을 포함하고, 점착제층이 가교되어 있는 것을 특징으로 한다.

경피 흡수 제제, 도네페질, 점착제층, 액상 가소제, 응집 파괴

Description

경피 흡수 제제 {PERCUTANEOUS ABSORPTION PREPARATION}

본 발명은 2-[(1-벤질-4-피페리디닐)메틸]-5,6-디메톡시인단-1-온(이하, "도네페질"이라고도 함) 및/또는 그의 염산염인 2-[(1-벤질-4-피페리디닐)메틸]-5,6-디메톡시인단-1-온 모노히드로클로라이드(이하, "염산도네페질"이라고도 함)를 함유하는 경피 흡수 제제에 관한 것이다. 구체적으로는, 피부면에 접착하여 상기 약물을 피부로부터 생체 내에 연속적으로 투여하기 위한 경피 흡수 제제이다.

염기성 약물인 도네페질 또는 그의 염산염인 염산도네페질은, 아세틸콜린에스테라제 저해 작용을 갖고, 항알츠하이머형 인지증약으로서 사용되고 있다. 알츠하이머형 인지증 환자에는 고령자가 많고, 고령자에는 경구제를 삼키는 것이 곤란한 사람도 많다. 또한, 알츠하이머형 인지증의 증상이 진행된 환자라도 경구제의 복약이 곤란해지는 경우가 있다. 이와 같은 경우에는 비경구 투여가 유용하다.

도네페질 또는 염산도네페질을 이용한 경피 흡수 제제 자체는 공지이고, 예를 들면 하기의 특허 문헌 1에는, 염산도네페질을 포함하는 경피 적용 제제(예를 들면 연고제, 접착제 등)가 제안되어 있다. 또한, 하기의 특허 문헌 2에는, 점착 조성물이 도네페질 또는 그의 염산염을 포함하는 경피 흡수형 치매 치료 제제가 제안되고, 도네페질의 염산염을 이용할 때에는, 아세트산염을 점착 조성물에 함유시 킴으로써, 충분한 피부 투과 속도를 얻을 수 있는 것이 기재되어 있다.

일반적으로 질환에 대한 약물의 투여를 고려한 경우, 투여 기간에 대해서는 단기간인 것이 바람직하지만, 현실적으로는 장기간 투여되는 경우가 많다. 그 장기 투여 기간 중에 경피 흡수 제제의 적응을 받은 경우는, 거의 매일같이 접착과 박리가 반복되게 된다. 또한, 접착되는 부위에 대해서도 몸의 가동부를 피하는 것이 바람직하고, 접착되는 부위에도 제한이 있는 것을 이해할 수 있다. 따라서, 반복적인 접착을 상정하면, 경피 흡수 제제에는 될 수 있는 한 피부에 온화하고, 피부면에 대해서는 각질 손상 등에 의한 자극의 억제, 즉 저피부 자극성이 요구된다. 그러나, 특허 문헌 1 및 특허 문헌 2에는, 경피 흡수 제제의 피부에 대한 접착감이나 피부에 대한 자극성이라는 과제나 그의 대책에 대해서는 어떤 식으로든 언급되어 있지 않다.

한편, 저자극성의 경피 흡수 제제를 얻기 위해서는, 점착제 자체의 조성을 변경하여 피부 접착력을 적절히 저하시키는 방법, 또는 점착제층에 액상 성분을 함유시켜 겔로 하고, 점착제층에 소프트감을 제공하는 방법 등을 들 수 있다. 이 겔의 제조에 대해서는, 지금까지 점착제를 가교하여 응집력을 향상시키고, 그의 점착제층에 상용하는 액상 성분을 유지시키는 방법이 이용되고 있다.

이 겔의 제조를 위한 점착제의 가교에는 임의의 가교제를 이용할 수 있다.

그러나 최근 특정 종류의 염기성 약물과 특정 종류의 가교제와의 조합으로 이루어지는 겔을 이용한 경피 흡수 제제에 대해서, 인간에게 접착한 경우, 피부 접착시에 점착제층 중의 응집력 저하를 일으키고, 박리시에 응집 파괴를 야기하는 것 이 보고되고 있다.

이에 대해서, 가교제와 함께 폴리올 화합물을 첨가하여 가교제 본래의 효과를 보다 발휘시키는 방법(특허 문헌 3), 또한 피부 접착층에는 박리시에 응집 파괴를 일으키기 어려운 가교제를 이용한 플라세보 층을 설계하고, 그의 하층에 염기성 약물을 포함시키고, 염기성 약물의 존재하에도 응집력이 저하되기 어려운 가교제로 가교된 점착제층을 적층시킴으로써 회피하는 방법도 제안되어 있다(특허 문헌 4).

그러나, 전자의 방법(특허 문헌 3)에 대해서는, 폴리올 화합물이 친수성 화합물이기 때문에, 소수성 환경에 있는 점착제층을 사용하는 경우에는, 많아도 약 5 중량％ 정도밖에 균일하게 용해할 수 없으며, 그 이상이 되면 점착제층으로부터 블루밍(blooming)이 발생할 가능성이 있다. 이 때문에 염기성 약물을 점착제층에 비교적 다량으로 함유시킨 경우에는, 점착제층과 균일하게 용해되는 폴리올 화합물의 함유량이 더욱 감소하여, 점착제층의 응집 파괴를 충분히 방지할 수 없을 가능성이 있다. 또한, 점착제층 중 폴리올 화합물의 함유율을 높게 하는 것도 생각되지만, 그 경우 점착제층 중 점착제의 함유율이 낮아지기 때문에, 점착력이 저하될 가능성이 있다. 또한, 후자의 방법(특허 문헌 4)에 대해서는, 접착면에서의 박리시의 응집 파괴를 억제할 수 있지만, 접착시에 경피 흡수 제제의 엣지부에서의 측면이 피부에 닿은 경우에는, 엣지부에서의 응집 파괴가 발생할 가능성이 있다.

[특허 문헌 1] 일본 특허 공개 (평)11-315016호 공보

[특허 문헌 2] WO 2003/032960호 공보

[특허 문헌 3] 일본 특허 공개 제2003-62058호 공보

[특허 문헌 4] 일본 특허 공개 제2004-10525호 공보

<발명의 개시>

<발명이 해결하고자 하는 과제>

상기 사정을 감안하여 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 도네페질 및/또는 염산도네페질을 경피 흡수시키기 위한 경피 흡수형 제제로서, 양호한 점착성 및 응집력을 갖고, 피부 접착시에도 점착제층의 응집력 저하가 발생하기 어려우며, 박리 제거시에 응집 파괴에 의한 접착제 잔여물이 발생하기 어려운 경피 흡수 제제를 제공하는 것이다.

또한, 도네페질 및/또는 염산도네페질을 경피 흡수시키기 위한 경피 흡수형 제제로서, 양호한 점착성 및 응집력을 갖고, 접착감이 우수할 뿐만 아니라, 박리시 피부에 대한 저자극성이 얻어지고, 피부 접착시에도 점착제층의 응집력 저하가 발생하기 어려우며, 박리 제거시에 응집 파괴에 의한 접착제 잔여물이 발생하기 어려운 경피 흡수 제제를 제공하는 것이다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 도네페질 및/또는 염산도네페질을 함유하고, 가교 처리된 점착제층 중에 금속 염화물을 함유시키면, 피부 접착시 점착제층의 응집력 저하가 억제되고, 박리 제거시 접착제 잔여물이 발생하기 어려워지는 것을 지견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 이하와 같다.

(1) 점착제층에 2-[(1-벤질-4-피페리디닐)메틸]-5,6-디메톡시인단-1-온 및/ 또는 그의 염산염과 금속 염화물을 포함하고, 점착제층이 가교되어 있는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.

(2) 상기 (1)에 있어서, 점착제층이 가교제를 사용하여 가교되어 있는 경피 흡수 제제.

(3) 상기 (2)에 있어서, 가교제가 금속 알코올레이트 또는 금속 킬레이트 화합물인 경피 흡수 제제.

(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 점착제가 아크릴계 점착제인 경피 흡수 제제.

(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 점착제층이 추가로 액상 가소제를 포함하는 경피 흡수 제제.

(6) 상기 (5)에 있어서, 액상 가소제가 탄소수 12 내지 16의 고급 지방산과 탄소수 1 내지 4의 저급 1가 알코올로 이루어지는 지방산 알킬에스테르인 경피 흡수 제제.

(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 금속 염화물이 염화나트륨, 염화칼슘, 염화알루미늄, 염화제1주석 및 염화제2철로부터 선택되는 1종 이상인 경피 흡수 제제.

(8) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 금속 염화물이 염화나트륨인 경피 흡수 제제.

(9) 상기 (1)에 있어서, 금속 염화물이 2-[(1-벤질-4-피페리디닐)메틸]-5,6-디메톡시인단-1-온의 염산염을 금속을 포함하는 무기 염기로 중화하여 발생시킨 염 인 경피 흡수 제제.

(10) 상기 (9)에 있어서, 금속을 포함하는 무기 염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 포함하는 무기 염기인 경피 흡수 제제.

<발명의 효과>

본 발명의 경피 흡수 제제에 따르면, 도네페질 및/또는 염산도네페질을 함유하고, 가교되어 있는 점착제층 중에 금속 염화물을 함유시킴으로써, 피부 접착시에 점착제층의 응집력 저하를 억제할 수 있고, 그 결과, 박리시 응집 파괴에 의한 접착제 잔여물이 발생하기 어려운 안정적인 경피 흡수 제제를 실현할 수 있다.

특히, 점착제층이 액상 가소제를 함유하는 양태의 제제에 있어서는, 피부 접착시에 점착제층의 응집력 저하가 억제되어, 점착제층 중 액상 가소제가 안정적으로 유지되기 때문에, 접착감이 우수하고 또한 박리시 피부 자극도 적으며, 박리시 응집 파괴에 의한 접착제 잔여물이 발생하기 어려운 안정적인 저피부 자극성의 경피 흡수 제제를 실현할 수 있다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.

본 발명의 경피 흡수 제제는 도네페질 및/또는 염산도네페질(이하, "도네페질 및/또는 염산도네페질"을 총칭하여 "도네페질 등"이라고도 함)을 경피 흡수시키기 위한 것으로, 점착제층에 도네페질 및/또는 염산도네페질과 금속 염화물을 포함하고, 점착제층이 가교되어 있는 것을 특징으로 한다. 또한, 경피 흡수성의 관점에서 점착제층은 적어도 도네페질을 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명의 경피 흡수 제제는 항알츠하이머형 인지증약으로서 이용될 수 있다. 또한, 그 밖의 용도로는 항뇌혈관성 인지증, 편두통 예방 등을 들 수 있다.

본 발명의 경피 흡수 제제에 있어서, 점착제층 중 도네페질 및/또는 염산도네페질의 함유량은, 점착제층의 총 중량의 통상 1 내지 30 중량％, 바람직하게는 3 내지 20 중량％의 범위이다. 함유량이 1 중량％에 충족되지 않는 경우는 치료에 유효한 양의 방출을 기대할 수 없고, 또한 30 중량％를 초과하면 치료 효과에 한계가 발생할 뿐만 아니라 경제적으로 불리해질 우려가 있다.

본 발명의 경피 흡수 제제에 있어서, 점착제층을 형성하는 점착제로는, 가교 가능한 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 아크릴계 점착제; 실리콘 고무, 폴리이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌 고무, 스티렌-부타디엔 고무, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 고무, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 고무 등의 고무계 점착제; 실리콘계 점착제; 폴리비닐알코올, 폴리비닐알킬에테르, 폴리아세트산비닐 등의 비닐계 고분자 점착제 등을 들 수 있다.

본 발명의 경피 흡수 제제로는, 점착제층이 가교되어 있는 것이 필수이고, 예를 들면 공지된 화학적 가교 처리나 물리적 가교 처리(예를 들면, 물리적 가교 처리로서의 γ선과 같은 전자선 조사나 자외선 조사에 의한 가교 처리나, 화학적 가교 처리로서의 가교제 첨가에 의한 가교 처리 등)를 실시할 수 있다. 따라서, 점착제에는 수산기, 카르복실기, 비닐기 등의 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기가 도입되어 있는 것이 바람직하고, 이러한 점착제에의 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기의 도입은 자체 공지된 방법으로 행해진다. 예를 들면, 상기 점착제가 되는 중합체의 합성시에 히드록시에틸(메트)아크릴레이트 등의 수산기를 갖는 단량체, 아크릴산이나 말레산 등의 카르복실기를 갖는 단량체 등을 첨가하여 공중합시키는 것 등으로 행할 수 있다. 또한, 점착제층의 가교 처리는, 상기 점착제가 되는 중합체의 합성시에 디비닐벤젠이나 디메타크릴산에틸렌글리콜 등의 2 이상의 비닐기를 갖는 단량체 등을 첨가하여 공중합시킴으로써, 공중합 반응시에 분자간 또는 분자내 가교를 일으키는 방법으로 행할 수도 있다.

본 발명에 있어서의 점착제는 상술한 것 중에서도 가교 처리가 용이하고, 또한 경피 흡수 제제로서의 피부에 대한 점착성이 양호하다는 관점에서 아크릴계 점착제가 바람직하다.

본 발명에 있어서의 아크릴계 점착제는, 통상 (메트)아크릴산알킬에스테르를 포함하는 아크릴계 점착제이고, 바람직하게는 (메트)아크릴산알킬에스테르를 주성분(주된 구성 단위)으로 하는 아크릴계 점착제이며, 주성분인 (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 단량체 성분)와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체(제2 단량체 성분)와의 공중합체나, 또는 이들 이외의 다른 단량체(제3 단량체 성분)가 추가로 공중합한 공중합체가, 가교 처리의 용이성, 인간의 피부에 대한 점접착제, 약물 용해의 조작성 등의 관점에서 특히 바람직하다.

상기 (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 단량체 성분)의 예로는, 알킬기의 탄소수가 1 내지 18인 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)인 (메트)아크릴산알킬에스테르 등을 들 수 있고, 알킬기의 탄소수가 4 내지 18인 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들면, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)인 (메트)아크릴산알킬에스테르가 바람직하다. 또한, 상온에서 점착성을 부여하기 위해서, 중합체의 유리 전이 온도를 저하시키는 단량체 성분의 사용이 더욱 바람직하기 때문에, 알킬기의 탄소수가 4 내지 8인 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들면, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실 등, 바람직하게는 부틸, 2-에틸헥실, 시클로헥실, 특히 바람직하게는 2-에틸헥실)인 (메트)아크릴산알킬에스테르가 보다 바람직하다. 구체적으로는 아크릴산부틸, 아크릴산2-에틸헥실, 메타크릴산2-에틸헥실, 아크릴산시클로헥실, 메타크릴산시클로헥실 등이 보다 바람직하고, 그 중에서도 아크릴산2-에틸헥실이 가장 바람직하다. 이들 (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 단량체 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

한편, 상기한 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체(제2 단량체 성분)에 있어서, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기로는 수산기, 카르복실기, 비닐기 등을 들 수 있고, 수산기 및 카르복실기가 바람직하다. 해당 단량체(제2 단량체 성분)의 구체예로는, (메트)아크릴산히드록시에틸에스테르, (메트)아크릴산히드록시프로필에스테르, (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 무수 말레산, 메사콘산, 시트라콘산, 글루타콘산 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 입수의 용이성의 관점에서 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산히드록시에틸에스테르(특히, 아크릴산2-히드록시에틸)가 바람직하고, 아크릴산이 가장 바람직하다. 이들 단량체(제2 단량체 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

상기 다른 단량체(제3 단량체 성분)는, 주로 점착제층의 응집력 조정이나 도네페질 등의 용해성·방출성의 조정 등을 위해 사용된다. 해당 단량체(제3 단량체 성분)로는, 예를 들면 아세트산비닐, 프로피온산비닐 등의 비닐에스테르류; 메틸비닐에테르, 에틸비닐에테르 등의 비닐에테르류; N-비닐-2-피롤리돈, N-비닐카프로락탐 등의 비닐아미드류; (메트)아크릴산메톡시에틸에스테르, (메트)아크릴산에톡시에틸에스테르, (메트)아크릴산테트라히드로푸르푸릴에스테르 등의 (메트)아크릴산알콕시에스테르; 히드록시프로필(메트)아크릴레이트, α-히드록시메틸아크릴레이트 등의 히드록실기 함유 단량체(제3 단량체 성분으로서의 사용이기 때문에 가교점으로 하지 않음); (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드, N-부틸(메트)아크릴아미드, N-메틸올(메트)아크릴아미드 등의 아미드기를 갖는 (메트)아크릴산 유도체; (메트)아크릴산아미노에틸에스테르, (메트)아크릴산디메틸아미노에틸에스테르, (메트)아크릴산 t-부틸아미노에틸에스테르 등의 (메트)아크릴산아미노알킬에스테르; (메트)아크릴산메톡시에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시디에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시폴리에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시폴리프로필렌글리콜에스테르 등의 (메트)아크릴산알콕시알킬렌글리콜에스테르; (메트)아크릴로니트릴; 스티렌술폰산, 알릴술폰산, 술포프로필(메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌술폰산, 아크릴아미드메틸술폰산 등의 술폰산을 갖는 단량체; 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐옥사졸, 비닐모르폴린 등의 비닐기 함유 단량체 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 비닐에스테르류, 비닐아미드류가 바람직하고, 비닐에스테르류는 아세트산비닐이 바람직하며, 비닐아미드류는 N-비닐-2-피롤리돈이 바람직하다. 이들 단량체(제3 단량체 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

해당 아크릴계 점착제는 (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 단량체 성분)와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체(제2 단량체 성분)와의 공중합체인 경우, (메트)아크릴산알킬에스테르와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체는, (메트)아크릴산알킬에스테르:가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체=99 내지 85:1 내지 15의 중량비로 배합하여 공중합시키는 것이 바람직하고, 99 내지 90:1 내지 10의 중량비가 보다 바람직하다.

또한, 해당 아크릴계 점착제가 (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 단량체 성분)와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체(제2 단량체 성분)와, 이들 이외의 다른 단량체(제3 단량체 성분)와의 공중합체인 경우, (메트)아크릴산알킬에스테르와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체와, 이들 이외의 다른 단량체는, (메트)아크릴산알킬에스테르:가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체:이들 이외의 다른 단량체=40 내지 94:1 내지 15:5 내지 50의 중량비로 배합하여 공중합시키는 것이 바람직하고, 50 내지 89:1 내지 10:10 내지 40의 중량비가 보다 바람직하다.

중합 반응은 자체 공지된 방법으로 행할 수 있고 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 상기한 단량체를 중합 개시제(예를 들면, 과산화벤조일, 아조비스이소부티로니트릴 등)를 첨가하여, 용매(예를 들면, 아세트산에틸 등) 중에서 50 내지 70 ℃에서 5 내지 48 시간 동안 반응시키는 방법을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 특히 바람직한 아크릴계 점착제로는, 예를 들면 아크릴산2-에틸헥실에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실에스테르/아크릴산2-히드록시에틸에스테르/아세트산비닐의 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실에스테르/아크릴산의 공중합체 등이고, 보다 바람직하게는 아크릴산2-에틸헥실에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체이다.

또한, 본 발명에 있어서의 아크릴계 점착제의 유리 전이 온도는 공중합 조성에 의해서도 다르지만, 접착 제제로서의 점착성의 관점에서, 통상 -100 내지 -10 ℃인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 -90 내지 -20 ℃이다.

본 발명의 경피 흡수 제제에 있어서는, 점착제층에의 소프트감의 부여, 경피 흡수 제제를 피부로부터 박리할 때의 피부 접착력에 기인하는 고통이나 피부 자극성의 경감 등의 관점에서, 점착제층에 액상 가소제를 함유시킬 수 있다. 해당 액상 가소제로는 그것 자체가 실온에서 액상이고, 가소화 작용을 나타내며, 상기한 점착제를 구성하는 점착성 중합체와 상용하는 것이면 특별히 제한없이 사용할 수 있지만, 도네페질 등의 경피 흡수성, 보존 안정성을 향상시키는 것이 바람직하다. 또한, 점착제 중에의 도네페질 등의 용해성 등을 더욱 높이는 목적으로도 배합할 수 있다. 이러한 액상 가소제로는, 지방산 알킬에스테르〔예를 들면, 탄소수 1 내지 4의 저급 1가 알코올과 탄소수 12 내지 16의 포화 또는 불포화의 지방산과의 에스테르 등〕; 탄소수 8 내지 10의 포화 또는 불포화의 지방산〔예를 들면, 카프릴산(옥탄산, C8), 펠라르곤산(노난산, C9), 카프르산(데칸산, C10), 라우르산(C12) 등〕; 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등의 글리콜류; 올리브유, 피마자유, 스쿠알렌, 라놀린 등의 유지류; 아세트산에틸, 에틸알코올, 디메틸데실술폭시드, 데실메틸술폭시드, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 올레일알코올 등의 유기 용제; 액상의 계면활성제; 디이소프로필아디페이트, 프탈산에스테르, 디에틸세바케이트 등의 가소제류; 유동 파라핀 등의 탄화수소류 등을 들 수 있다. 또한, 에톡시화스테아릴알코올, 글리세린에스테르(실온에서 액상인 것), 미리스트산이소트리데실, N-메틸피롤리돈, 올레산에틸, 올레산, 아디프산디이소프로필, 팔미트산옥틸, 1,3-프로판디올, 글리세린 등도 들 수 있다. 이들 중에서도, 제제의 안정성 등의 관점에서 지방산 알킬에스테르, 포화 지방산, 탄화수소류, 유기 용제가 바람직하고, 보다 바람직하게는 지방산 알킬에스테르이다. 이들 액상 가소제는 어느 하나를 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용한다.

또한, 점착제에 아크릴계 점착제를 사용하는 경우, 액상 가소제는 상기 중에서도, 아크릴계 점착제와의 상용성 등의 관점에서 지방산 알킬에스테르가 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급 1가 알코올과 탄소수 12 내지 16의 포화 또는 불포화의 지방산과의 에스테르이다. 여기서 탄소수 12 내지 16의 포화 또는 불포화의 지방산은 포화 지방산이 바람직하고, 또한 탄소수 1 내지 4의 저급 1가 알코올은 직쇄일 수도 분지쇄일 수도 있다. 탄소수 12 내지 16의 지방산의 바람직한 예로는, 라우르산(C12), 미리스트산(C14), 팔미트산(C16) 등을 들 수 있으며, 탄소수 1 내지 4의 저급 1가 알코올의 바람직한 예로는, 이소프로필알코올, 에틸알코올, 메틸알코올, 프로필알코올 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 지방산 알킬에스테르의 구체예로는, 미리스트산이소프로필, 라우르산에틸, 팔미트산이소프로필 등을 들 수 있다.

또한, 지방산 알킬에스테르를 사용하는 경우, 도네페질의 경피 흡수성 향상의 관점에서, 지방산 알킬에스테르와 함께 탄소수 8 내지 10의 지방산 및/또는 글리세린을 병용할 수도 있다.

본 발명에 있어서, 액상 가소제의 배합량은 상기 점착제 100 중량부당, 바람직하게는 10 내지 160 중량부이고, 보다 바람직하게는 40 내지 150 중량부이다. 배합량이 10 중량부 미만일 때, 점착제층의 가소화가 불충분하기 때문에 양호한 소프트감이 얻어지지 않거나, 피부 자극성의 감소 효과가 충분히 얻어지지 않는 경우가 있고, 반대로 160 중량부를 초과할 때, 점착제가 갖는 응집력에 의해서도 액상 가소제를 점착제 중에 유지할 수 없으며, 점착제층 표면에 블루밍하여 점착력이 지나치게 약해져, 접착 사용 중에 피부면으로부터 제제가 탈락할 가능성이 높아진다.

본 발명의 경피 흡수 제제에서는, 점착제층에는 상기한 바와 같이 공지된 화학적 가교 처리(가교제 첨가에 의한 가교 처리 등)나 물리적 가교 처리(γ선과 같은 전자선 조사나 자외선 조사에 의한 가교 처리) 등으로 가교 처리가 실시되지만, 해당 가교 처리는 해당 분야에서 일반적으로 행해지고 있는 수법에 의해 행할 수 있다. 또한, 약물에 영향을 미치기 어렵다는 관점에서, 가교제 첨가에 의한 가교 처리가 바람직하다.

가교제를 이용한 화학적 가교 처리를 실시하는 경우, 가교제에는 도네페질 등에 의해 가교의 형성이 저해되지 않는 가교제이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 과산화물(예를 들면, 과산화벤조일(BPO) 등), 금속 산화물(예를 들면, 메타규산알루민산마그네슘 등), 다관능성 이소시아네이트 화합물, 유기 금속 화합물(예를 들면, 지르코늄알라니네이트, 아연알라니네이트, 아세트산아연, 글리신암모늄아연, 티탄 화합물 등), 금속 알코올레이트(예를 들면, 테트라에틸티타네이트, 테트라이소프로필티타네이트, 알루미늄이소프로필레이트, 알루미늄 sec-부티레이트 등) 및 금속 킬레이트 화합물(예를 들면, 디프로폭시비스(아세틸아세토네이트)티탄, 테트라옥틸렌글리콜티탄, 알루미늄이소프로필레이트, 에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트, 알루미늄트리스(에틸아세토아세테이트), 알루미늄트리스(아세틸아세토네이트) 등)을 들 수 있다. 이들 중에서도, 도네페질 및 또는 염산도네페질의 존재하에서 효율적으로 가교를 형성할 수 있다는 관점에서, 과산화물, 금속 산화물, 유기 금속 화합물, 금속 알코올레이트, 금속 킬레이트 화합물이 바람직하고, 보다 바람직하게는 금속 알코올레이트, 금속 킬레이트 화합물이며, 적절한 가교 밀도의 가교 구조가 얻어지기 쉽다는 관점에서, 가장 바람직하게는 금속 킬레이트 화합물이다. 또한, 금속 킬레이트 화합물 중에서도 에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트가 특히 바람직하다. 이들 가교제는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수도 있다.

가교제의 배합량은, 가교제나 점착제의 종류에 따라 다르지만, 일반적으로 점착제 100 중량부에 대하여 0.1 내지 0.6 중량부이고, 바람직하게는 0.15 내지 0.5 중량부이다. 0.1 중량부보다 적으면 가교점이 지나치게 적어 점착제층에 충분한 응집력을 부여할 수 없으며, 박리시에 응집 파괴에 기인하는 접착제 잔여물이나 강한 피부 자극이 발현될 우려가 있고, 0.6 중량부보다 많으면 응집력은 크지만 충분한 피부 접착력이 얻어지지 않게 되는 경우가 있다. 또한, 미반응된 가교제의 잔류에 의해서 피부 자극이 일어날 우려가 있다.

화학적 가교 처리는, 가교제의 첨가 후, 가교 반응 온도 이상으로 가열함으로써 행할 수 있고, 이 때의 가열 온도는 가교제의 종류에 따라서 적절하게 선택되지만, 바람직하게는 60 내지 90 ℃이고, 보다 바람직하게는 60 내지 80 ℃이다. 가열 시간으로는, 바람직하게는 12 내지 96 시간이고, 보다 바람직하게는 24 내지 72 시간이다.

본 발명의 경피 흡수 제제에서는, 가교 처리된 점착제층이 도네페질 및/또는 염산도네페질과 함께 금속 염화물을 함유하는 것이 중요하다. 점착제층이 금속 염화물을 포함함으로써, 경피 흡수 제제를 인간 피부에 접착한 상태에서 점착제층의 응집력의 저하가 경감되고, 점착제층을 박리할 때의 응집 파괴가 발생하기 어려워진다.

이러한 금속 염화물로는 특별히 한정되지 않지만, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속의 염화물; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속의 염화물; 염화알루미늄, 염화제1주석, 염화제2철 등을 들 수 있다. 안전성 및 점착제층의 응집력 저하 억제능이 우수하다는 점에서, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화알루미늄, 염화제1주석, 염화제2철이 바람직하고, 염화나트륨, 염화칼슘이 보다 바람직하며, 특히 바람직하게는 염화나트륨이다. 이들은 어느 하나를 단독으로 사용할 수도 2종 이상을 병용할 수도 있다.

금속 염화물의 입경은, 일반적으로 일차 입경과 이차 입경으로 크게 구별된다. 금속 염화물을 광학 현미경 또는 전자 현미경하에서 관찰한 경우, 소립자로서 관찰되는 것이 일차 입자이고, 복수개의 일차 입자가 집합하여 형성되어 대입자로서 관찰되는 것이 이차 입자이다. 본 명세서에서는, 각각의 최대 입경을 일차 입경 및 이차 입경이라 한다. 이들 금속 염화물의 입경은 특별히 한정되지 않지만, 작을수록 제조시의 취급성 및 점착제층의 접착면에서의 평활성에 기인하는 양호한 접착감 및 외관의 관점에서 바람직하다. 따라서, 금속 염화물의 이차 입경은 바람직하게는 300 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 250 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 200 ㎛ 이하이다. 또한, 이차 입경의 하한은 특별히 한정되지 않지만, 1 ㎛ 이상인 것이 바람직하다. 이차 입경이 1 ㎛ 미만이면 이러한 금속 염화물의 1차 입경은 더욱 작기 때문에, 입자의 비산 등 제조시의 취급성이 저하될 우려가 있다.

또한, 점착제층 중, 금속 염화물의 이차 입자는 편평상, 무정형상 등의 여러가지 형상으로 존재하지만, 예측 불가능하게 상기 입자는 점착제층에 잘 수용되기 때문에, 금속 염화물의 이차 입경이 점착제층의 두께보다도 큰 경우에도, 금속 염화물의 이차 입경이 상기의 바람직한 입경이면, 점착제층의 점착면의 평활성이 저하되기 어렵고, 또한 외관의 관점에서도 문제가 없는 제제를 얻을 수 있다. 후술하는 바와 같이, 지지체가 종이, 직포, 부직포 등을 점착제층측에 포함하는 비교적 유연성이 높은 지지체인 경우는, 금속 염화물의 입자는 그의 일부가 지지체에 박힌 상태로 존재할 수 있고, 금속 염화물의 이차 입경이 점착제층의 두께보다도 큰 경우에도 평활성이 높은 접착면이 매우 용이하게 얻어진다. 지지체가 비교적 유연성이 부족한 것일 때에는, 평활성이 충분히 높은 접착면을 효율적으로 얻는다는 관점에서, 금속 염화물의 이차 입경은 점착제층의 두께 이하인 것이 바람직하고, 점착제층의 두께의 1/2 이하인 것이 보다 바람직하며, 점착제층의 두께의 1/3 이하인 것이 특히 바람직하다.

금속 염화물이, 후술하는 점착제층의 형성 과정에서 염산도네페질을 금속을 함유하는 무기 염기로 중화하여 발생시킨 염인 경우, 상기의 바람직한 이차 입경을 용이하게 재현할 수 있다.

본 발명의 경피 흡수 제제 중에서의 금속 염화물의 입경(일차 입경, 이차 입경)은 다음 측정 방법으로 측정되는 값이다.

경피 흡수 제제(시료)의 점착제층의 점착면을 육안으로 관찰한다(또한, 제제에 박리 시트가 존재하는 경우는 박리 시트를 박리하고, 노출된 점착제층의 점착면을 육안으로 관찰함). 이어서, 광학 현미경 스테이지 상에 시료를 점착제층의 점착면을 위로 하여 올려놓고, 육안으로 크다고 생각되는 입자부터 순서대로 적어도 20알, 광학 현미경하에서 스케일과 함께 촬상한다. 이 때, 관찰 대상이 일차 입자이면 일차 입자만, 관찰 대상이 이차 입자이면 이차 입자만을 적어도 20알 촬상한다. 촬상된 일차 입자 또는 이차 입자 중, 스케일 측정에 의해서 최대 직경을 갖는 입자로서 판별된 입자의 입경을 각각 일차 입경 또는 이차 입경으로서 채용한다. 또한, 여기서 말하는 "입경"이란, 입자의 투영상에 외접하는 원의 직경을 의미한다(외접원 상당 직경). 또한, "외접원 상당 직경"은 현미경 관찰에 의한 입경 측정에서의 편의상 입경의 정의로서 이미 알려져 있고, 예를 들면 "분체-이론과 응용-"(개정 제2판, 제55페이지, 1979년 5월 12일 발행, 마루젠 가부시끼가이샤 간행)에 기재되어 있다.

금속 염화물의 배합량으로는, 상기한 점착제 100 중량부당, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 15 중량부, 가장 바람직하게는 3 내지 10 중량부이다. 이 배합량이 0.1 중량부 미만인 경우, 점착제층의 응집력 저하를 억제하는 효과가 불충분해지는 경우가 있고, 반대로 20 중량부를 초과한 경우, 억제 효과는 있지만 점착제(점착성 중합체) 중에 균일하게 분산할 수 없고, 제제가 외관 불량을 야기하는 경우가 있다.

그런데 염산도네페질은 도네페질보다도 보다 안정적이고, 도네페질은 결정 다형을 갖기 때문에 취급이 어려우며, 이러한 취급 상의 관점에서는 염산도네페질이 도네페질보다도 유리하다. 한편, 도네페질의 유리형(유리체)은 염산도네페질보다도 경피 흡수성이 높다. 이들 양자의 이점을 살리기 위해서, 본 발명에 있어서의 금속 염화물은 점착제층을 형성할 때에, 염산도네페질을 금속을 함유하는 무기 염기로 중화하여 발생시킨 염일 수도 있다. 해당 염으로는, 예를 들면 염산도네페질을 수산화나트륨 등의 금속을 함유하는 무기 염기와 함께 용매 중에서 혼합 교반하여 중화함으로써 생성되는 금속 염화물이 해당된다. 이에 따라 금속 염화물을 첨가하지 않아도 금속 염화물을 포함하는 약물 함유액을 제조할 수 있고, 상기 금속 염화물을 포함하는 약물 함유액을 사용함으로써, 최종적인 점착제층 중에 금속 염화물과 도네페질이 공존한다. 또한, 염산도네페질을 금속을 함유하는 무기 염기와 동시에 용매 중에서 혼합 교반하여 금속 염화물을 생성시킨 후, 이와 같이 하여 얻어진 약물(도네페질) 함유액에 더욱 금속 염화물을 첨가할 수도 있다. 또한, 금속을 함유하는 무기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 무기 염기 등을 들 수 있으며, 부생성물을 발생시키기 어렵다는 관점에서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물이 바람직하고, 보다 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘이고, 수산화나트륨이 특히 바람직하다.

본 발명의 경피 흡수 제제에 있어서, 점착제층에는 필요에 따라서 항산화제나 각종 안료, 각종 충전제, 안정화제, 약물 용해 보조제, 약물 용해 억제제 등의 첨가제를 배합할 수 있다. 예를 들면, 이러한 안정화제 또는 항산화제는 특별히 한정되지 않지만, 2-메르캅토벤즈이미다졸, 아스코르브산, 아스코르브산팔미테이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 중아황산나트륨 등이 바람직하고, 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 안정화제 또는 항산화제의 점착제층 중의 함유량은, 점착제층 전체당 바람직하게는 약 0.0005 내지 5 중량％, 보다 바람직하게는 0.001 내지 3 중량％, 가장 바람직하게는 0.01 내지 1 중량％이다.

본 발명의 경피 흡수 제제에 있어서, 점착제층의 두께는 20 내지 300 ㎛가 바람직하고, 30 내지 300 ㎛가 보다 바람직하며, 50 내지 300 ㎛가 가장 바람직하다. 점착제층의 두께가 20 ㎛ 미만이면 충분한 점착력을 얻는 것, 유효량의 도네페질 등을 함유시키는 것, 금속 염화물의 이차 입자를 수용하는 것이 곤란해질 우려가 있고, 점착제층의 두께가 300 ㎛를 초과하면 도공 곤란의 우려가 있다.

본 발명의 경피 흡수 제제는, 통상 지지체, 점착제층 및 박리 시트를 구비한다. 즉, 본 발명의 경피 흡수 제제는 상술한 점착제층을 지지체의 적어도 한쪽면에 적층한 구조를 갖고, 점착제층의 점착면(점착제층의 지지체에 적층한 면과 반대의 면)은 사용 직전까지 박리 시트로 피복하여 보호되어 있는 것이 바람직하다. 또한, 실리콘계, 불소계, 왁스 등의 배면 처리제를 지지체 상에 도포하고, 박리 시트를 이용하지 않고 롤상의 형태로 할 수도 있다.

지지체는 특별히 한정은 되지 않지만, 점착제층 중 도네페질 등이 지지체 내를 통과하여 그의 배면에서 소실되어 함유량이 저하되지 않는 것(즉, 도네페질 등에 대해서 불투과성을 갖는 재료)이 바람직하고, 또한 후술하는 바와 같이 점착제층 중에 액상 가소제를 함유시키는 양태의 경우는, 도네페질 등과 액상 가소제가 지지체 내를 통과하여 배면에서 소실되어 이들의 함유량이 저하되지 않는 것(즉, 액상 가소제 및 도네페질 등에 대해서 불투과성을 갖는 재료)이 바람직하다.

구체적으로는, 폴리에스테르(예를 들면, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 등), 나일론, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 이오노머 수지 등의 단독 필름, 금속박, 또는 이들로부터 선택되는 2종 이상의 필름을 적층한 라미네이트 필름 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 지지체로서 점착제층과의 접착성(투묘성)을 향상시키기 위해서 지지체를 상기 재질을 포함하는 무공성 필름과 하기의 다공성 필름과의 라미네이트 필름으로 하고, 다공성 필름측에 점착제층을 형성하는 것이 바람직하다.

해당 다공성 필름으로는, 점착제층과의 투묘성이 향상되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 종이, 직포, 부직포(예를 들면, 폴리에스테르(예를 들면, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 등) 부직포 등), 상기한 필름(예를 들면, 폴리에스테르, 나일론, 사란, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 에틸렌-아크릴산에틸 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 금속박, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 단독 필름 및 이들의 1종 또는 2종 이상의 필름을 적층한 라미네이트 필름 등)에 기계적으로 천공 처리한 필름 등을 들 수 있고, 특히 종이, 직포, 부직포(예를 들면, 폴리에스테르 부직포, 폴리에틸렌테레프탈레이트 부직포 등)가 지지체의 유연성의 관점에서 바람직하다. 다공성 필름의 두께는 투묘성 향상 및 점착제층의 유연성을 고려하면 통상 10 내지 500 ㎛, 플라스터 타입이나 점착 테이프 타입과 같은 얇은 경피 흡수 제제의 경우는 통상 1 내지 200 ㎛ 정도이다. 직포나 부직포의 경우는, 이들의 중량을 5 내지 30 g/㎡로 하는 것이 투묘력의 향상의 관점에서 바람직하다.

본 발명의 경피 흡수 제제의 지지체의 두께는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 2 내지 200 ㎛, 보다 바람직하게는 10 내지 50 ㎛이다. 2 ㎛ 미만이면 자기 지지성 등의 취급성이 저하되는 경향이 있고, 200 ㎛를 초과하면 위화감(빳빳한 감)을 일으켜 추종성이 저하되는 경향이 있다.

박리 시트로는 특별히 제한되지 않고, 공지된 박리 시트를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 박리 시트로는 박리 처리제를 포함하는 박리 처리제층이 박리 시트용 기재의 표면에 형성된 박리 시트나, 그것 자체가 박리성이 높은 플라스틱 필름, 박리 시트용 기재의 표면에 상기 박리성이 높은 플라스틱 필름 소재에 의한 박리층을 형성한 구성의 박리 시트 등을 들 수 있다. 박리 시트의 박리면은 기재의 한쪽면만일 수도 있고, 양면일 수도 있다.

이러한 박리 시트에 있어서, 박리 처리제로는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 장쇄 알킬기 함유 중합체, 실리콘 중합체(실리콘계 박리제), 불소계 중합체(불소계 박리제) 등의 박리제를 들 수 있다. 박리 시트용 기재로는, 예를 들면 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 필름, 폴리이미드 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리카르보네이트 필름, 폴리에스테르(PET는 제외함) 필름 등의 플라스틱 필름이나 이들 필름에 금속을 증착한 금속 증착 플라스틱 필름; 화지, 양지, 크래프트지, 글라신지, 상질지 등의 종이류; 부직포, 천 등의 섬유질 재료에 의한 기재; 금속박 등을 들 수 있다.

또한, 그것 자체가 박리성이 높은 플라스틱 필름으로는, 예를 들면 폴리에틸렌(저밀도 폴리에틸렌, 선상 저밀도 폴리에틸렌 등), 폴리프로필렌, 에틸렌-프로필렌 공중합체 등의 에틸렌-α-올레핀 공중합체(블록 공중합체 또는 랜덤 공중합체) 이외에, 이들의 혼합물을 포함하는 폴리올레핀계 수지에 의한 폴리올레핀계 필름; 테플론(등록상표)제 필름 등을 사용할 수 있다.

또한, 상기 박리 시트용 기재의 표면에 형성되는 박리층은, 상기 박리성이 높은 플라스틱 필름 소재를 상기 박리 시트용 기재 상에 라미네이트 또는 코팅함으로써 형성할 수 있다.

박리 시트의 두께(전체 두께)로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 25 내지 100 ㎛이다.

본 발명의 경피 흡수 제제의 제조 방법은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 하기의 (i) 내지 (iii)의 제조 방법에 의해 제조하는 것이 바람직하다.

(i) 도네페질 및/또는 염산도네페질을 점착제, 필요에 따라서 액상 가소제나 그 밖의 첨가제 등과 함께 용매에 용해 내지 분산시킨 약물 함유 점착제액을 제조하고, 이것과 금속 염화물, 또는 에탄올 등의 용매에 금속 염화물을 분산한 분산액을 혼합 교반하고 추가로 가교제를 첨가한다. 그리고, 이와 같이 하여 얻어진 혼합액을 지지체의 한쪽면 또는 박리 시트의 박리 처리면에 도포하고, 건조하여 점착제층을 형성하고, 상기 점착제층에 박리 시트 또는 지지체를 접합시킨 후, 가교를 위한 에이징 처리를 행한다.

(ii) 액상 가소제를 사용하는 경우는, 도네페질 및/또는 염산도네페질, 점착제, 액상 가소제, 필요에 따라서 사용하는 첨가제를 그대로 혼합 교반하고, 이것과 금속 염화물 또는 에탄올 등의 용매에 금속 염화물을 분산한 분산액을 혼합, 교반하고, 추가로 가교제를 첨가하여 얻은 혼합액을 지지체의 한쪽면 또는 박리 시트의 박리 처리면에 도포하고, 건조하여 점착제층을 형성하고, 상기 점착제층에 박리 시트 또는 지지체를 접합시킨 후, 가교를 위한 에이징 처리를 행한다.

(iii) 에탄올 등의 용매에 금속 염화물을 분산한 분산액과 도네페질 및/또는 염산도네페질을 혼합 교반하여 약물 함유 용액을 제조한다. 약물에 염산도네페질을 이용하는 경우는, 염산도네페질, 금속 수산화물 및 필요에 따라 에탄올 등의 용매를 혼합 교반하여 중화함으로써 금속 염화물을 생성시키고, 추가로 필요에 따라서 금속 염화물을 첨가, 혼합하여 약물 함유 용액을 제조한다. 한편, 점착제를 필요에 따라서 액상 가소제나 그 밖의 첨가제 등과 함께 용매에 용해 내지 분산시킨 점착제 함유액을 제조하거나, 또는 액상 가소제를 사용하는 경우는 점착제, 액상 가소제, 필요에 따라서 사용하는 첨가제를 그대로 혼합 교반하여 점착제 함유액을 제조한다. 이 후, 점착제 함유액에 상기한 약물 함유 용액을 첨가, 교반하고, 추가로 가교제를 첨가하고, 이와 같이 하여 얻어진 혼합액을 지지체의 한쪽면 또는 박리 시트의 박리 처리면에 도포하고, 건조하여 점착제층을 형성하고, 상기 점착제층에 박리 시트 또는 지지체를 접합시킨 후, 가교를 위한 에이징 처리를 행한다.

상기 (i) 내지 (iii)의 방법에 있어서, 점착제 등을 용해 내지 분산시키는 용매에는, 예를 들면 아세트산에틸, 톨루엔, 헥산, 2-프로판올, 메탄올, 에탄올, 물 등을 들 수 있다. 또한, 가교제를 첨가한 후, 이들을 점도 조정을 위해 사용할 수도 있다.

또한, 상기 (iii)의 방법으로는, 도네페질보다도 안정적으로 취급하기 쉬운 염산도네페질을 사용하여, 최종적으로 점착제층 중의 약물이 경피 흡수성이 우수한 도네페질(유리체)이 주체인 제제를 제조할 수 있기 때문에, 우수한 경피 흡수성의 제제를 확실하게 제조할 수 있다.

본 발명의 경피 흡수 제제의 형상은 한정되지 않고, 예를 들면 테이프상, 시트상 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 경피 흡수 제제의 투여량은, 사용하는 점착제나 액상 가소제의 종류나 양, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 다르지만, 통상 성인에 대해서 도네페질 또는 염산도네페질 2 내지 150 mg을 함유한 경피 흡수 제제를 피부 5 내지 120 ㎠에 7일간 1회 내지 1일에 1회 정도 접착하는 것이 바람직하다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 자세히 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하에서 부라는 것은 모두 중량부를 의미한다.

1. 아크릴계 점착제의 제조

(1) 아크릴계 점착제 용액 A

불활성 가스 분위기하에 아크릴산2-에틸헥실 75부, N-비닐-2-피롤리돈 22부, 아크릴산 3부 및 아조비스이소부티로니트릴 0.2부를 아세트산에틸 중 60 ℃에서 용액 중합시켜 점착제 용액 A(점착제 고형분: 28 중량％)를 얻었다.

(2) 아크릴계 점착제 용액 B

불활성 가스 분위기하에 아크릴산2-에틸헥실 95부, 아크릴산 5부 및 과산화벤조일 0.2부를 아세트산에틸 중 60 ℃에서 용액 중합시켜 아크릴계 점착제 용액 B(점착제 고형분: 35 중량％)를 얻었다.

2. 도네페질을 이용하여 제조하는 경피 흡수 제제

실시예 1

점착제 고형분 51부를 포함하는 양의 아크릴계 점착제 용액 A, 미리스트산이 소프로필 40부, 도네페질 8부를 용기 중에서 균일해지도록 혼합 교반을 행하였다. 그 후, 이 혼합물에 에탄올에 분산한 일차 입경이 약 10 ㎛, 이차 입경이 약 50 ㎛인 염화나트륨 1부를 추가로 첨가하여 교반하고, 이어서 에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트를 점착제 고형분 100부당 0.4부가 되는 양을 첨가하고, 아세트산에틸로 점도를 조정하여, 이 액상물을 PET 필름(75 ㎛ 두께)에 건조 후의 두께가 60 ㎛가 되도록 도포하고, 건조하여 점착제층을 형성한 후, 실리콘 박리 처리한 PET 필름(12 ㎛ 두께)에 접합하고, 70 ℃에서 48 시간 동안 에이징 처리(점착제층의 가교 처리)를 행하여 도네페질의 경피 흡수 제제를 얻었다.

실시예 2

아크릴계 점착제 용액 A의 양을 점착제 고형분 함량이 49부가 되는 양으로 변경하고, 에탄올에 분산한 염화나트륨의 첨가량을 3부로 변경한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 도네페질의 경피 흡수 제제를 얻었다.

실시예 3

아크릴계 점착제 용액 A의 양을 점착제 고형분 함량이 47부가 되는 양으로 변경하고, 에탄올에 분산한 염화나트륨의 첨가량을 5부로 변경한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 도네페질의 경피 흡수 제제를 얻었다.

실시예 4

점착제 고형분 49부를 포함하는 양의 아크릴계 점착제 용액 B, 미리스트산이소프로필 40부, 도네페질 8부를 용기 중에서 균일해지도록 혼합 교반을 행하였다. 그 후, 이 혼합물에 에탄올에 분산한 실시예 1과 동일한 염화나트륨 3부를 추가로 첨가하여 교반하고, 이어서 에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트를 점착제 고형분 100부당 0.4부가 되는 양을 첨가하고, 아세트산에틸로 점도를 조정한 후, 실시예 1과 동일한 조작을 행하여 도네페질의 경피 흡수 제제를 얻었다.

비교예 1

점착제 고형분 52부를 포함하는 양의 아크릴계 점착제 용액 A, 미리스트산이소프로필 40부, 도네페질 8부를 용기 중에서 균일해지도록 혼합 교반을 행하고, 추가로 에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트를 점착제 고형분 100부당 0.4부가 되는 양을 첨가하고, 아세트산에틸로 점도를 조정한 후, 실시예 1과 동일한 조작을 행하여 도네페질의 경피 흡수 제제를 얻었다.

비교예 2

점착제 고형분 52부를 포함하는 양의 아크릴계 점착제 용액 A를, 점착제 고형분 52부를 포함하는 양의 아크릴계 점착제 용액 B로 변경한 것 이외에는, 비교예 1과 동일하게 하여 도네페질의 경피 흡수 제제를 얻었다.

3. 실험예 1

상기 각 실시예 및 각 비교예에서 제조한 경피 흡수 제제에 대해서, 이하에 나타내는 응집 파괴 평가 시험을 행하였다.

[응집 파괴 평가 시험]

실제 피부에 접착된 경우를 상정하고, 점착제층의 응집력을 다음 방법으로 평가하였다. 얻어진 제제로부터 10 ㎠(3.16 cm×3.16 cm)의 시료를 펀칭하였다. 피부 표면의 환경을 재현하기 위해서 0.4 중량％ 락트산을 포함하는 생리식염수를 유리제 페트리 접시에 5 ㎖ 첨가하고, 거기에 시료를 세퍼레이터를 박리하여 점착면이 아래가 되도록 침지하였다(부유시킴). 침지 개시로부터 1일(24 시간) 경과 후에 그 제제를 취출하고, 표면을 건조시킨 후, 손가락으로 만지며 평가하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

표 1의 결과로부터, 점착제층에 도네페질과 함께 금속 염화물을 함유시킴으로써, 피부 접착시 점착제층의 응집 파괴가 발생하기 어려운 제제를 얻을 수 있다는 것을 알 수 있었다.

4. 염산도네페질을 이용하여 제조하는 경피 흡수 제제

실시예 5

점착제 고형분을 50.13부 포함하는 양의 아크릴계 점착제 용액 A, 미리스트산이소프로필 40부를 용기 중에서 균일해지도록 혼합 교반을 행하고, 별도 용기에서 염산도네페질 9부와 수산화나트륨의 10 중량％ 에탄올 용액 0.87부를 혼합 교반하였다. 그리고, 이러한 약액 함유 혼합액을 상기 점착제 용액 A와 미리스트산이소프로필의 혼합액에 첨가하여 교반을 행하고, 추가로 에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트를 점착제 고형분 100부당 0.4부가 되는 양을 첨가하고, 아세트산에틸로 점도를 조정하고, 이 액상물을 PET 필름(75 ㎛ 두께)에 건조 후의 두께가 60 ㎛가 되도록 도포하고, 건조하여 실리콘 이형 처리한 PET 필름(12 ㎛ 두께)에 접합한 후, 70 ℃에서 48 시간 동안 에이징 처리를 행하고, 경피 흡수 제제를 얻었다.

실시예 6

아크릴계 점착제 용액 A의 양을 점착제 고형분 함량이 46.85부가 되는 양으로 변경하고, 염산도네페질의 양을 12부로 변경하고, 수산화나트륨의 10 중량％ 에탄올 용액의 양을 1.15부로 변경한 것 이외에는, 실시예 5와 동일하게 하여 경피 흡수 제제를 얻었다.

실시예 7

아크릴계 점착제 용액 A의 양을 점착제 고형분 함량이 43.56부가 되는 양으로 변경하고, 염산도네페질의 양을 15부로 변경하고, 수산화나트륨의 10 중량％ 에탄올 용액의 양을 1.44부로 변경한 것 이외에는, 실시예 5와 동일하게 하여 경피 흡수 제제를 얻었다.

실시예 8

점착제 고형분을 50.13부 포함하는 점착제 용액 A 대신에 점착제 고형분을 50.13부 포함하는 점착제 용액 B를 사용한 것 이외에는, 실시예 5와 동일하게 하여 경피 흡수 제제를 얻었다.

실시예 9

아크릴계 점착제 용액 A의 양을 점착제 고형분 함량이 60.13부가 되는 양으로 변경하고, 미리스트산이소프로필의 양을 30부로 변경한 것 이외에는, 실시예 5와 동일하게 하여 경피 흡수 제제를 얻었다.

실시예 10

아크릴계 점착제 용액 A의 양을 점착제 고형분 함량이 40.13부가 되는 양으로 변경하고, 미리스트산이소프로필의 양을 50부로 변경한 것 이외에는, 실시예 5와 동일하게 하여 경피 흡수 제제를 얻었다.

비교예 3

점착제 고형분을 49.42부 포함하는 양의 아크릴계 점착제 용액 A, 미리스트산이소프로필 40부를 용기 중에서 균일해지도록 혼합 교반을 행하고, 별도 용기에서 염산도네페질 9부, n-부틸아민의 10 중량％ 2-프로판올 용액 1.58부를 혼합 교반하였다. 그리고, 이러한 약액 함유 혼합액을 상기 점착제 용액 A와 미리스트산이소프로필의 혼합액에 첨가하여 교반을 행하고, 추가로 에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트를 점착제 고형분 100부당 0.4부가 되는 양을 첨가하고, 아세트산에틸로 점도를 조정하고, 이 액상물을 이용하여 실시예 5와 동일한 조작으로 경피 흡수 제제를 얻었다.

비교예 4

점착제 고형분을 49.09부 포함하는 양의 아크릴계 점착제 용액 B, 미리스트산이소프로필 40부를 용기 중에서 균일해지도록 혼합 교반을 행하고, 별도 용기에서 염산도네페질 9부, N,N-디메틸디아민의 10 중량％ 2-프로판올 용액 1.91부를 혼합 교반하였다. 그리고, 이러한 약액 함유 혼합액을 상기 점착제 용액 B와 미리스트산이소프로필의 혼합액에 첨가하여 교반을 행하고, 추가로 에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트를 점착제 고형분 100부당 0.4부가 되는 양을 첨가하고, 아세트산에틸로 점도를 조정하고, 이 액상물을 이용하여 실시예 5와 동일한 조작으로 경피 흡수 제제를 얻었다.

비교예 5

점착제 고형분을 46.86부 포함하는 양의 아크릴계 점착제 용액 B, 미리스트산이소프로필 40부를 용기 중에서 균일해지도록 혼합 교반을 행하고, 별도 용기에서 염산도네페질 9부, 트리이소프로판올아민의 10 중량％ 2-프로판올 용액 4.14부를 혼합 교반하였다. 그리고, 이러한 약액 함유 혼합액을 상기 점착제 용액 B와 미리스트산이소프로필의 혼합액에 첨가하여 교반을 행하고, 추가로 에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트를 점착제 고형분 100부당 0.4부가 되는 양을 첨가하고, 아세트산에틸로 점도를 조정하고, 이 액상물을 이용하여 실시예 5와 동일한 조작으로 경피 흡수 제제를 얻었다.

5. 실험예 2

상기 실시예 5 내지 10 및 비교예 3 내지 5에서 제조한 경피 흡수 제제에 대해서 상기 응집 파괴 평가 시험을 행하였다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

표 2의 결과로부터, 염산도네페질과 금속을 포함하는 무기 염기의 혼합 용액을 사용하여 점착제층을 형성한 실시예 5 내지 10의 제제는, 점착제층에 도네페질과 함께 금속 염화물을 함유시킨 실시예 1 내지 4의 제제와 마찬가지로 피부 접착시 점착제층의 응집 파괴를 억제할 수 있는 것을 알 수 있었다. 한편, 염산도네페질과 금속을 포함하지 않는 염기성 화합물(n-부틸아민, N,N-디메틸디아민, 트리이소프로판올아민)의 혼합 용액을 사용하여 점착제층을 형성한 비교예 3 내지 5의 제제는, 점착제층에 도네페질과 함께 금속 염화물을 함유시키지 않은 비교예 1, 2의 제제와 마찬가지로 피부 접착시에 점착제층의 응집이 파괴되기 쉬운 것이었다. 따라서, 염산도네페질과 금속을 포함하는 무기 염기의 혼합 용액의 제조시 중화 반응에 의해서 금속 염화물이 발생하고, 상기 금속 염화물의 존재에 의해서 점착제층에 도네페질과 함께 금속 염화물을 함유시킨 경우와 마찬가지의 피부 접착시 점착제층의 응집 파괴가 발생하기 어려운 제제를 달성할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.

6. 실험예 3

상기 방법으로 실시예 1 내지 10의 제제의 염화나트륨의 일차 입경 및 이차 입경을 측정하였다. 실시예 1 내지 5의 제제의 염화나트륨의 일차 입경은 약 10 ㎛이고, 이차 입경은 약 50 ㎛였다. 실시예 6 내지 10의 제제의 염화나트륨의 일차 입경은 각각 약 2 내지 3 ㎛이고, 이차 입경은 각각 약 20 ㎛였다. 각각의 실시예에 대해서, 점착제층 표면의 평활성을 육안으로 평가하고 접착감을 점착제층 표면에 손가락으로 만져 관능 평가하였다. 실시예 6 내지 10이 실시예 1 내지 5에 비하여 보다 평활성 및 접착감이 양호한 경향을 볼 수 있었다.

7. 그 밖의 제제예

실시예 11

실시예 5의 제제의 제조 공정에 준거하여 하기 구성의 경피 흡수 제제를 제조하였다. 또한, 점착제층 중 메타중아황산나트륨과 아스코르브산은 에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트의 첨가 전에 첨가하였다.

(A) 지지체

PET 부직포(중량 12 g/㎡)/PET 필름(2.0 ㎛)의 적층체

(B) 점착제층

조성(점착제층 중량 기준)

도네페질(유리 염기) 7.57 중량％

아크릴계 점착제 A 40.53 중량％

미리스트산이소프로필 50.00 중량％

염화나트륨 1.16 중량％

수산화나트륨 0.01 중량％

메타중아황산나트륨 0.50 중량％

아스코르브산 0.05 중량％

에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트 0.18 중량％

(합계 100.00 중량％)

(C) 박리 시트

표면을 실리콘 박리 처리한 75 ㎛ 두께 PET 필름

실시예 12

실시예 5의 제제의 제조 공정에 준거하여 하기 조성의 점착제층을 갖는 경피 흡수 제제를 제조하였다. 또한, 지지체와 박리 시트는 실시예 11과 동일한 것을 사용하였다.

도네페질(유리 염기) 7.57 중량％

아크릴계 점착제 A 41.08 중량％

미리스트산이소프로필 50.00 중량％

염화나트륨 1.16 중량％

수산화나트륨 0.01 중량％

에틸아세토아세테이트알루미늄디이소프로필레이트 0.18 중량％

(합계 100.00 중량％)

Claims (10)

1. 점착제층에 2-[(1-벤질-4-피페리디닐)메틸]-5,6-디메톡시인단-1-온 및/또는 그의 염산염과 금속 염화물을 포함하고, 점착제층이 가교되어 있는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
2. 제1항에 있어서, 점착제층이 가교제를 사용하여 가교되어 있는 경피 흡수 제제.
3. 제2항에 있어서, 가교제가 금속 알코올레이트 또는 금속 킬레이트 화합물인 경피 흡수 제제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 점착제가 아크릴계 점착제인 경피 흡수 제제.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 점착제층이 추가로 액상 가소제를 포함하는 경피 흡수 제제.
6. 제5항에 있어서, 액상 가소제가 탄소수 12 내지 16의 고급 지방산과 탄소수 1 내지 4의 저급 1가 알코올로 이루어지는 지방산 알킬에스테르인 경피 흡수 제제.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 염화물이 염화나트륨, 염화칼슘, 염화알루미늄, 염화제1주석 및 염화제2철로부터 선택되는 1종 이상인 경피 흡수 제제.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 염화물이 염화나트륨인 경피 흡수 제제.
9. 제1항에 있어서, 금속 염화물이 2-[(1-벤질-4-피페리디닐)메틸]-5,6-디메톡시인단-1-온의 염산염을 금속을 포함하는 무기 염기로 중화하여 발생시킨 염인 경피 흡수 제제.
10. 제9항에 있어서, 금속을 포함하는 무기 염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 포함하는 무기 염기인 경피 흡수 제제.