KR20110109995A - 패치 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

지지체; 및 지지체의 표면 상에 약물을 함유하는 접착제 층을 포함하며, 상기 접착제 층에 물리적인 자극을 가한 후 즉시는 접착제 층에 약물 결정이 형성되지 않는 반면, 물리적인 자극 후 보존되는 동안에 약물 결정이 형성되는 것인 패치 제제를 제공한다.
본 발명에 따라, 접착제 층의 면적 및 두께를 증가시킬 필요가 없고, 충분히 높은 약물의 피부 투과량을 달성할 수 있고, 피부에의 접착성이 우수하여 장기간 동안 부착된 상태로 존재할 수 있는 것인 패치 제제, 및 이의 제조 방법을 제공할 수 있다.

Description

패치 제제 및 이의 제조 방법{PATCH PREPARATION AND PRODUCTION METHOD THEREOF}

본 발명은 지지체의 한쪽 표면 상에 약물을 함유하는 접착제 층을 포함하는 패치 제제, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

패치 제제를 붙이고 있는 동안 피부로 투과되는 약물의 피부 투과량을 증가시키기 위해 패치 제제 중 약물의 양을 증가시킬 수 있다. 접착제 층 중 약물의 양을 증가시키기 위하여 패치 제제의 접착제 층의 면적과 두께를 증가시킬 수 있다. 그러나, 그러한 실시태양은 패치 제제의 취급상의 특성을 저하시킨다. 약물이 피부 내로 전달되는 것은 패치 제제의 접착제 층 중에 있는 약물의 농도에 따라 달라지는 것으로 알려져 있기 때문에, 접착제 층 중 약물의 농도를 증가시킴으로써 약물의 피부 투과량을 증가시킬 수 있다.

반대로, 패치 제제 중에 있는 약물의 농도가 고농도일수록 약물은 쉽게 결정을 형성하는 경향이 있다. 약물 결정의 양이 소량이면, 이는 패치 제제의 유용성에는 어떠한 부작용도 일으키지 않는다. 그러나, 약물의 결정 형성량이 소량인 경우일지라도, 예를 들면, 품질 퇴화에 관한 환자들의 우려와 같은 불편함을 유도할 수 있고, 이로써 환자들은 상기 제제 등의 사용을 주저하게 된다. 약물의 결정 형성량이 다량일 경우, 약물의 방출 특징이 변경될 뿐만 아니라, 결정이 접착제 층의 표면을 덮고 있을 때에는 접착제 면적은 감소하게 된다. 그 결과, 피부에의 접착성은 감소할 수 있고, 패치 제제는 접착성을 장기간 동안 유지할 수 없을 수도 있다.

그러므로, 약물의 피부 투과량을 증가시킬 수 있고, 패치 제제의 접착제 층의 면적과 두께를 감소시킬 수 있으며, 이를 통해 부착시 느껴지는 불편감과 가려움을 감소시켜 취급상의 특성 및 순응도를 개선시킬 수 있고, 장기간 동안 피부에의 접착성을 유지할 수 있는 패치 제제가 요구되고 있다.

JP-B-3566301, 국제 특허 출원 공개 번호 2006-513195, JP-B-2610314, JP-B-4166276, 및 국제 특허 출원 공개 번호 2001-514213에는, 약물 함유 접착제 층을 포함하는 적층 시트, 또는 패치 제제 전구체, 또는 적층 시트 및 패치 제제 전구체를 가열함으로써 약물의 결정 형성을 억제시킬 수 있다고 교시되어 있다. 그러나, 이들 공개 문헌 모두에서는 가열 온도가 약물의 융점보다 낮기 때문에 약물이 고온에 노출되어 융해되면, 가능하게는 약물이 변성될 수 있다. 또한, 이들 공개 문헌에서는 패치 제제가 실제로 피부에 적용되었을 때에 발생할 수 있는 약물의 결정 형성과 관련된 문제, 심지어는 패치 제제의 제조 단계시 약물 결정이 형성되지 않는 경우에도 발생할 수 있는 문제에 관해 함구하고 있다.

발명의 개요

그러므로, 본 발명의 목적은, 접착제 층의 면적 및 두께를 증가시킬 필요가 없고, 충분히 높은 약물의 피부 투과량을 달성할 수 있고(즉, 약물 방출 특징이 우수하고), 피부에의 접착성이 우수하여 장기간 동안 부착된 상태로 존재할 수 있는 것인 패치 제제, 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.

추가로, 본 발명은 사용하는 동안 품질 퇴화에 관한 환자들의 우려를 일으키지 않고, 충분히 높은 약물의 피부 투과량을 달성할 수 있고(즉, 약물 방출 특징이 우수하고), 피부에의 접착성이 우수하여 장기간 동안 부착된 상태로 존재할 수 있는 것인 패치 제제, 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 언급한 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기와 같은 구성을 갖는다.

따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

[1] 지지체; 및 지지체의 한쪽 표면 상에 약물을 함유하는 접착제 층을 포함하며,

상기 접착제 층에 물리적인 자극을 가한 후 즉시는 접착제 층에 약물 결정이 형성되지 않는 반면, 물리적인 자극 후 보존되는 동안에 약물 결정이 형성되는 것인 패치 제제,

[2] 접착제 층 내 약물이 접착제 층에 용해되어 있는 것인 [1]의 패치 제제,

[3] 물리적인 자극을 가한 후, 패치 제제를 25℃ 이하에서 보존시, 약물 결정이 24시간 이상 내지 6개월 내에 형성되는 것인 [1] 또는 [2]의 패치 제제,

[4] 물리적인 자극을 가한 후, 패치 제제를 25℃+5℃, 상대 습도 60%RH±5%RH인 환경에서 보존시, 약물 결정이 24시간 이상 내지 6개월 내에 형성되는 것인 [1] 또는 [2]의 패치 제제,

[5] 약물을 함유하는 접착제 층을 약물의 융점 미만의 온도로 가열하는 단계를 포함하는, 상기 언급한 [1]-[4] 중 어느 하나의 패치 제제를 제조하는 방법.

추가로, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

[6] 약물/박리 라이너를 함유하는 지지체/접착제 층을 상기 순서대로 패치 제제의 형태 및 크기를 갖도록 적층하여 패치 제제 전구체를 수득하는 단계, 및 40℃ 이상 내지 100℃ 미만 및 약물의 융점 미만의 온도로 패치 제제 전구체를 가열하는 단계를 포함하는,

지지체; 및 지지체의 표면 상에 약물을 함유하는 접착제 층으로, 이는 지지체의 한쪽 표면 상에 제공되는 것인 접착제 층을 포함하는 패치 제제를 제조하는 방법,

[7] 패치 제제 전구체를 3-120시간 동안 가열하는 것인, 상기 언급한 [6]의 방법, 및

[8] 접착제 층 중 약물의 농도가 접착제 층 중 약물의 포화 농도에 대해 100-300%인 것인 상기 언급한 [6] 또는 [7]의 방법.

본 발명에 따라, 접착제 층의 면적 및 두께를 증가시킬 필요가 없고, 충분히 높은 약물의 피부 투과량을 달성할 수 있고, 피부에의 접착성이 우수하여 장기간 동안 부착된 상태로 존재할 수 있는 것인 패치 제제, 및 이의 제조 방법을 제공할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따라, 사용하는 동안 품질 퇴화에 관한 환자들의 우려를 일으키지 않고, 충분히 높은 약물의 피부 투과량을 달성할 수 있고(즉, 약물 방출 특징이 우수하고), 피부에의 접착성이 우수하여 장기간 동안 부착된 상태로 존재할 수 있는 것인 패치 제제를 수득할 수 있다.

본 발명의 패치 제제는, 지지체의 한쪽 표면 상에 형성된 것인 약물을 함유하는 접착제 층을 포함하고, 패치 제제의 접착제 층에 물리적인 자극을 가한 후 즉시는 접착제 층에 약물 결정이 형성되지 않는 반면; 물리적인 자극 후 보존되는 동안에 약물 결정이 형성되는 것을 특징으로 한다.

접착제 층에 물리적인 자극을 가한 후 즉시 접착제 층에 약물 결정이 형성되는 경우, 비록 약물 결정의 양이 소량이고, 그러한 결정이 패치 제제의 유용성에는 어떠한 부작용도 일으키지 않더라도, 환자들은 품질 퇴화에 관해 우려할 수 있고, 제제 사용을 주저할 수 있다. 그 양이 다량일 경우, 약물의 방출 특징이 변경될 뿐만 아니라, 결정이 접착제 층의 표면을 덮음으로써 접착제 면적은 감소하게 된다. 그 결과, 피부에의 접착성은 감소할 수 있고, 패치 제제는 접착성을 장기간 동안 유지할 수 없을 수도 있다.

본 발명에서, "접착제 층에 물리적인 자극을 가한 후 즉시는 접착제 층에 약물 결정이 형성되지 않는다"라는 것은 접착제 층 상에 물리적인 자극을 가한 시점으로부터 경과 시간이 0시간 이상 내지 24시간 내로 보존되는 동안에는 접착제 층에 약물 결정이 형성되지 않는다는 것을 의미하는 것이다.

여기서, "접착제 층에 약물 결정이 형성되지 않는다"라는 것은 기본적으로 약물 결정이 시각적인 관찰에 의해 접착제 층에서는 발견되지 않는다는 것을 의미하며, 더욱 바람직한 실시태양에서, 이는 약물 결정이 시각적인 관찰에 의해서도, 및 현미경 관찰(최대 확대 배율 x500)에 의해서도 관찰되지 않는다는 것을 의미한다. 추가로, "물리적인 자극"이란 패치 제제의 접착제 층에 도구의 강화된 날카롭고 뾰족한 부분을 관통시키는 것, 예를 들면, 패치 제제의 접착제 층에 커터날을 관통시키는 것, 접착제 층을 강화된 날카롭고 뾰족한 부분을 사용하여 절단하는 것 등을 의미한다.

본 발명의 패치 제제에서, 약물 결정은 접착제 층 상에 물리적인 자극을 가한 시점으로부터 경과 시간이 24시간(=1일) 이상 내지 6개월 내의 보존 기간 동안에 형성되는 것이 바람직하며, 1주(=7일) 이상 내지 6개월 내인 것이 더욱 바람직하다.

약물 결정이 접착제 층 상에 물리적인 자극을 가한 시점으로부터 경과 시간이 24시간 미만일 때 형성되는 경우(즉, 약물 결정이 접착제 층 상에 물리적인 자극을 가한 후 즉시 형성되는 경우)는, 접착제 층 중 약물의 농도가 고농도일 때이다. 이러한 경우, 실제로 패치 제제를 사용할 때, 약물 결정이 형성될 수도 있는데, 이는 사용을 어렵게 할 수 있는 가능성이 있다. 그 결과, 환자들은 사용하는 동안 품질 퇴화에 관해 우려할 수도 있고, 접착제 층의 표면 상에 결정이 침전될 경우에는 접착성을 갖는 면적은 감소하여 피부에의 접착성도 감소할 수 있다.

한편, 약물의 결정 형성을 위해 접착제 층 상에 물리적인 자극을 가한 시점으로부터 6개월보다 장기간인 경과 시간이 필요할 경우는, 접착제 층 중 약물의 농도가 저농도인 때로 간주된다. 이러한 경우에는 충분한 약물의 피부 투과량을 달성하기가 어려울 수 있다.

본 발명의 패치 제제에서, 접착제 층에 물리적인 자극을 가한 후 즉시는 접착제 층에 약물 결정이 형성되지 않는 반면, 물리적인 자극 후 보존되는 동안에 약물 결정이 형성된다. 그에 대해서는, 적절하게 고농도인 약물을 함유하는 접착제 층은 접착제 층에 물리적인 자극이 가해졌을 때 약물의 결정 코어를 형성하게 되고, 그에 의해서 약물 결정 코어는 패치 제제가 보존되는 동안 점차적으로 성장하기 때문인 것으로 간주된다.

본 명세서에서 "보존"이라는 것은 패치 제제를 온도 25℃+5℃ 및 상대 습도 60%RH±5%RH의 환경하에서 방치하는 것을 의미한다.

제조 후 그 즉시 본 발명의 패치 제제에는 접착제 층 중 약물 결정이 없는 것이 바람직하다. 접착제 층 중에 미세량의 약물 결정이 함유되어 있을 때, 결정은 심지어 특정의 물리적인 자극이 존재하지 않는 경우에도 보존되는 동안 성장할 수 있고, 이로써 다량의 약물 결정이 제조될 수 있다. 그러므로, 제조 후 즉시 약물을 접착제 층에 용해시키는 것이 바람직하다.

본 발명의 패치 제제에서 약물과 관련하여 특별히 제한되는 것은 없고, 인간 등과 같은 포유동물에게 피부를 통해 투여될 수 있는 것인 경피적으로 흡수가능한 약물이 바람직하다. 그러한 약물의 구체적인 예로는 일반 마취제, 수면 진정제, 항간질성 약물, 해열 진통성 소염성 약물, 항현기증성 약물, 정신신경증성 약물, 중추 신경계 약물, 국소 마취제, 골격근 이완제, 자율신경계 약물, 항연축성 약물, 항파킨슨증후군 약물, 항히스타민 약물, 강심제, 부정맥 약물, 이뇨제, 혈압강하 약물, 혈관수축제, 심장혈관 확장제, 말초혈관 확장제, 동맥경화증 약물, 순환기용 약물, 아나프노익스(anapnoics), 전해거담제, 호르몬 약물, 고름 질환 외용 약물, 진통성 진양성 수렴성 소염성 약물, 기생충 피부 질환 약물, 지혈 약물, 통풍 치료 약물, 당뇨병용 약물, 항악성 종양제, 항생제, 화학 요법제, 마취약, 금연 보조제 등을 포함한다.

본 발명의 효과를 충분히 제공하기 위해서는 본 약물이 실온(25℃)에서 고체인 약물이 유리하다. 실온에서 고체인 약물이란, DSC(시차 주사 열량계: differential scanning calorimeter)에 의해 측정된 바, 이의 융점이 25℃보다 높은 약물을 의미한다. 본원에서 융점은 DSC를 사용하고, JIS K 7121-1987에 따라 측정된 DSC 곡선에서 외삽된 융해 개시 온도이다. 외삽된 융해 개시 온도는 저온측에서 고온측으로 진행되는 것에 기초한 기준선으로부터 연장된 직선과, 최대 기울기점에서 멜트 피크의 저온측 상의 곡선에 대한 접선 사이의 교점에서의 온도이다.

DSC에 의해 측정하였을 때, 이의 결정화 피크가 검출되지 않는 것인 약물이 바람직하다. 그러한 약물을 사용하면, 패치 제제 제조 후 즉시(패치 제제 보존 이전) 접착제 층에 약물 결정이 형성되는 것은 확실히 억제될 수 있다. 이의 결정화 피크가 검출되지 않는 것인 약물은 이의 결정 구조를 쉽게는 형성하지 않기 때문에 상기와 같은 약물은 접착제 층 중에서 결정을 형성하는 경향이 더 작은 것으로 간주된다.

결정화 피크란 DSC를 사용하고, JIS K 7121-1987에 따라 측정된 바, 약물의 결정화에 기인하는 발열 피크를 의미한다. 구체적으로, 5 mg-10 mg의 약물을 측정 용기에서 측정하고, 하기 온도 프로그램에 의해 피크를 측정함으로써 DSC 곡선을 작성한다. 약물의 융점보다 50℃ 만큼 낮은 온도에서 약물을 10분 동안 유지시키고, 분당 2℃인 온도 상승율로 상기 약물을 가열하고, 약물의 융점보다 30℃ 만큼 높은 온도에서 약물을 3분 동안 유지시킨다. 이후, 분당 2℃의 비율로 온도를 감소시키고, 약물의 유리 전이 온도보다 30℃ 만큼 낮은 온도에서 약물을 10분 동안 유지시킨 후, 다시 분당 2℃의 비율로 약물의 융점보다 30℃ 만큼 높은 온도까지 가열한다.

유리 전이 온도는 상기 언급한 DSC 곡선에서 약물의 유리 전이를 동반하는 계단식 변화의 중점이다. 계단식 변화의 중점은 계단식 변화 전후의 연장 기준선인 2개의 직선으로부터 같은 거리상에 위치하는 직선과, 유리 전이의 계단식 변화가 일어나는 부분의 곡선 사이의 교점에서의 온도이다.

상기 언급한 융점은 상기 언급한 DSC 곡선에서 약물 융해를 동반하는 흡열성 피크의 외삽된 융해 개시 온도이다.

DSC 분석에 의해 이의 결정화 피크가 검출되지 않는 것인 약물의 예로는 도네페질, 미코나졸, 딜티아젬, 스코폴라민, 케토프로펜, 인도메타신, 캅사이신, 이부프로펜, 질산 이소소르비드, 디클로페낙, 로티고틴 등을 포함한다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 약물은 도네페질 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 약물은 도네페질 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이외의 약물이다.

약물은 질환, 병태, 또는 질병 치료에 있어서 원하는 결과, 예를 들면, 원하는 치료 효능을 제공하는 데 충분한 양(본 명세서에서는 유효량으로 지칭된다)으로 접착제 층에 존재한다. 약물의 유효량이란, 예를 들면, 약물 농도를 독성 수준보다 낮은 수준으로 혈액 중에 제공하고, 미리결정된 시간에 걸쳐 선택된 효과를 제공하기 에 충분한 약물의 양을 의미한다.

그러한 양은 당업계의 숙련인에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

접착제 층 중 약물의 중량 농도와 관련하여, 본 농도가 상기 언급한 유효량 범위 내에 포함되고, 충분한 약물의 피부 투과량을 보장할 수 있으며, 접착제의 부착 특성을 손상시키지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 없다. 예를 들면, 중량 농도는 전체 접착제 층에 대해 0.1-60wt%, 바람직하게는, 0.5-40wt%이다. 중량 농도가 0.1wt% 미만일 때, 치료 효능은 불충분할 수 있고, 60wt%를 초과할 때에는, 접착제 층를 구성하는 접착제의 함량이 작아질 수 있으며, 충분한 피부 접착성을 달성할 수 없게 되어 결국 경제적으로도 손해이다.

접착제 층 중 약물의 중량 농도(wt%)는 접착제 층 중 약물의 포화 농도(wt%)에 대한 중량 농도(wt%)의 비이며, 이는 100-300%인 것이 바람직하고, 100-250%인 것이 더욱 바람직하다. 포화 농도에 대한 중량 농도의 비[(중량 농도/포화 농도)x100(%)]가 100% 미만일 경우에는 접착제 층 중의 약물 농도가 낮기 때문에 충분히 높은 약물의 피부 투과량이 달성되기는 어려운 경향이 있다. 상기 비가 300%를 초과할 경우에는, 패치 제제의 제조 단계 동안 또는 이의 제조 이후에 물리적인 자극이 접착제 층에 가해지지 않았을지라도 약물의 결정이 형성될 수 있는 경향이 있다.

추가로, 접착제 층 중 약물의 포화 농도는 하기와 실행함으로써 측정될 수 있다. 1wt% 만큼의 증분량으로 약물 농도를 증가시키면서 그러한 농도를 갖는 접착제 층을 포함하는 패치 제제를 제조하고, 각 패치 제제의 접착제 층 상에 있는 라이너를 탈착시키고, 소량의 약물이 각 접착제 층의 노출면 상에 남아있게 하고, 라이너를 다시 접착제 층 상에 적층한다. 그렇게 제조된 패치 제제를 6개월 동안 25℃ 인큐베이터에서 저장하고, 매달 광학 현미경(확대 배율: 500배)하에서 접착제 층 상에 남아있는 약물의 크기 변화를 관찰한다. 약물 크기가 증가하였다면, 이는 약물 농도가 포화 농도를 초과하는 것으로 판단하고, 약물 크기가 감소하였다면, 이는 약물 농도가 포화 농도보다 작은 것으로 판단하고, 약물 크기에 변화가 없었다면, 약물 농도는 대략 포화 농도인 것으로 판단한다.

상기와 같은 측정 방법은 하기 사실을 기초로 한다. 약물 농도가 포화 농도보다 현저히 더 작다면, 약물은 접착제 층에 용해된 상태로 있게 되고 이로써 약물 크기는 감소하게 되며, 약물 농도가 포화 농도보다 높다면, 결정은 용해된 상태로 있는 약물로부터 성장함으로써 약물 크기는 증가하게 되고, 약물 농도가 대략 포화 농도인 경우, 용해된 상태로 있는 약물의 해리와 성장을 평형을 이루어 그 약물 크기상에는 변화가 일어나지 않게 된다.

예를 들면, 용해된 상태로 있는 약물의 크기가, 약물 농도가 1-5wt%인 패치 제제 중에서는 작아지고, 약물 농도가 6-7wt%인 패치 제제 중에서는 변화가 없고, 약물 농도가 8-10wt%인 패치 제제 중에서는 증가하였다면, 접착제 층 중 약물의 포화 농도는 7%(wt%)이다. (용해된 상태로 있는 약물의 크기가, 약물 농도가 1wt%인 패치 제제 중에서 증가하였을 때) 본 방법에 따라 포화 농도가 1% 미만인 것으로 판단된 때에는, 0-1wt% 범위 내에서 0.2wt% 만큼의 증분량으로 약물 농도를 증가시키면서 그러한 농도를 갖는 패치 제제를 제조하고, 이를 상기와 동일한 방식으로 평가하고, 포화 농도를 측정한다.

본 발명의 패치 제제에서는 지지체와 관련하여 특별히 제한되는 것은 없으며, 각종의 플라스틱 필름, 부직물, 종이, 직물, 편직물, 금속 호일, 및 이들의 적층물이 사용될 수 있다. 필요할 경우, 기상 증착법에 의해 금속을 지지체 상에 도포할 수 있다. 플라스틱 필름과 관련하여 특별히 제한되는 것은 없으며, 폴리비닐 클로라이드 단일 물질, 또는 예로서, 에틸렌, 프로필렌, 비닐 아세테이트, 아크릴산, 아크릴산 에스테르, 메타크릴산, 메타크릴산 에스테르, 아크릴로니트릴, 스티렌, 비닐리덴 클로라이드 등과 같은 단량체와 기타 다른 단량체와의 공중합체, 또는 올레핀계 중합체, 예로서, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 등; 폴리에스테르계 중합체 예로서, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에테르폴리에스테르 등; 폴리아미드계 중합체 예로서, 폴리에테르폴리아미드 블록 중합체 등으로부터 형성된 각종 필름이 사용될 수 있다. 지지체의 두께는 일반적으로 10-500 ㎛, 바람직하게는, 10-200 ㎛이다.

접착제 층은 중합체를 함유하는 층상 구조를 갖는(layer-like) 구조물이며, 이는 주변 온도(25℃)에서 접착성을 나타낸다. 제제의 취급상의 특성을 고려해 보면, 접착제 층의 두께는 바람직하게, 10-500 ㎛, 더욱 바람직하게는, 15-300 ㎛, 특히 바람직하게는, 20-250 ㎛이다.

접착제 층에 함유될 수 있는 중합체와 관련하여 특별히 제한되는 것은 없으며, 이의 예로는 (메타)아크릴산 에스테르계 중합체를 포함하는 아크릴 중합체; 고무 중합체, 예로서, 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체 (예로서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체), 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 등; 실리콘 중합체, 예로서, 실리콘 고무, 디메틸실록산 베이스, 디페닐실록산 베이스 등; 비닐 에테르 중합체, 예로서, 폴리비닐 메틸에테르, 폴리비닐 에틸에테르, 폴리비닐 이소부틸에테르 등; 비닐 에스테르 중합체, 예로서, 비닐 아세테이트-에틸렌 공중합체 등; 카르복실산 성분, 예로서, 디메틸테레프탈레이트, 디메틸이소프탈레이트, 디메틸프탈레이트 등 및 다가 알코올 성분, 예로서, 에틸렌 글리콜 등을 포함하는 폴리에스테르 중합체를 포함한다.

아크릴 중합체로서는, 주요 성분으로서 알킬 (메타)아크릴레이트를 함유하고, 작용성 단량체와의 공중합체화에 의해 수득된 것이 바람직하다. 즉, 알킬 (메타)아크릴레이트로 구성된 성분인 단량체를 50-99wt%(바람직하게는, 60-95wt%) 포함하고, 그 나머지는 작용성 단량체로 구성된 성분인 단량체를 포함하는 것인 공중합체가 바람직하다. 본원에서 주요 성분이란 공중합체를 구성하는 단량체 성분의 총 중량의 50wt% 이상의 비율을 차지하며 함유되어 있는 성분인 단량체를 의미한다.

(이하, 주요 성분 단량체로서 지칭되기도 하는) 알킬 (메타)아크릴레이트에서, 알킬기는 일반적으로 탄소수가 4-13인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기(예로서, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)로 구성되며, 그러한 종류가 하나 이상 사용된다.

작용성 단량체는 분자 중에 공중합체화 반응과 관련이 있는, 적어도 하나의 불포화 이중 결합, 및 측쇄 상에 하나의 작용기를 갖는다. 이의 예로는 카르복실기 함유 단량체, 예로서, (메타)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 말레산 무수물 등, 하이드록실기 함유 단량체, 예로서, 하이드록시에틸 (메타)아크릴레이트, 하이드록시프로필 (메타)아크릴레이트 등; 설포기 함유 단량체, 예로서, 스티렌 설폰산, 알리 설폰산, 설포프로필(메타)아크릴레이트, (메타)아크릴로일옥시나프탈렌 설폰산, 아크릴아미도 메틸 프로판 설폰산 등; 아미노기 함유 단량체, 예로서, (메타)아크릴산 아미노에틸 에스테르, (메타)아크릴산 디메틸아미노에틸 에스테르, (메타)아크릴산 t-부틸아미노에틸 에스테르 등; 아미드기 함유 단량체, 예로서, (메타)아크릴아미드, 디메틸(메타)아크릴아미드, N-메틸롤(메타)아크릴아미드, N-메틸롤프로판(메타)아크릴아미드, N-비닐아세트아미드 등; 및 알콕실기 함유 단량체, 예로서, (메타)아크릴산 메톡시에틸 에스테르, (메타)아크릴산 에톡시에틸 에스테르, (메타)아크릴산 메톡시에틸렌글리콜 에스테르, (메타)아크릴산 메톡시디에틸렌글리콜 에스테르, (메타)아크릴산 메톡시폴리에틸렌 글리콜 에스테르, (메타)아크릴산 메톡시폴리프로필렌글리콜 에스테르, (메타)아크릴산테트라하이드로푸릴에스테르 등을 포함한다.

상기 중 작용성 단량체 종류가 하나 이상 사용될 수 있으며, 접착제 층의 감압 접착성, 접착제 층에 함유되어 있는 약물의 방출 특징인 응집성 등으로부터 고려해 볼 때 카르복실기 함유 단량체가 바람직하고, (메타)아크릴산이 특히 바람직하다.

아크릴 중합체로서는 상기 언급한 알킬 (메타)아크릴레이트(주요 단량체 성분)와 작용성 단량체의 공중합체(이는 추가로 기타 다른 단량체와 함께 공중합체화될 수 있다) 또한 사용될 수 있다.

기타 단량체의 예로는 (메타)아크릴로니트릴, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, 비닐피리딘, 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐카프로락탐, 비닐옥사졸 등을 포함하며, 그러한 종류가 하나 이상 사용될 수 있다.

기타 다른 단량체의 사용량은 일반적으로 알킬 (메타)아크릴레이트(주요 단량체 성분) 및 작용성 단량체의 총 중량에 대해 약 0-40wt%인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는, 약 10-30wt%이다.

아크릴 중합체에 대하여 구체적인 바람직한 예로서는 알킬 (메타)아크릴레이트로서의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 아크릴산 및 N-비닐-2-피롤리돈으로 구성된 삼량체가 바람직하며, 40-99.9:0.1-10:0-50의 중량비로 2-에틸헥실아크릴레이트, 아크릴산 및 N-비닐-2-피롤리돈이 공중합체화하여 수득된 것인 공중합체가 더욱 바람직한데, 이는 인간 피부에의 접착성이 우수하고, 부착과 탈착이 용이하게 반복적으로 이루어질 수 있기 때문이다.

고무 중합체 중, 주요 성분으로서 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌 및 스티렌-디엔스티렌 블록 공중합체(스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(SBS), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS) 등)로부터 선택되는 적어도 하나의 종류를 함유하는 고무 중합체가 바람직하다. 약물의 안정성이 높기 때문에 필요한 접착력과 응집력은 자동으로 달성될 수 있으며, 점도 평균 분자량이 500,000-2,100,000인 고분자 폴리이소부틸렌, 및 점도 평균 분자량이 10,000-200,000인 저분자 폴리이소부틸렌을 95:5-5:95의 중량비로 함유하는 고무 중합체 혼합물이 특히 바람직하다.

고무 중합체가 사용될 때, 주변 온도에서의 접착성을 접착제 층에 부여하기 위해 점착제를 추가로 첨가하는 것이 바람직하다. 점착제로서는 관련 기술 분야에 공지되어 있는 것이 사용 목적으로 적절히 선택될 수 있다. 점착제의 예로는 석유 수지(예로서, 방향족 석유 수지, 지방족 석유 수지), 테르펜 수지, 로진 수지, 쿠마론 인덴 수지, 스티렌 수지 (예로서, 스티렌 수지, 폴리(α-메틸스티렌) 등), 수소화된 석유 수지(예로서, 지방족고리 포화 탄화수소 수지 등) 등을 포함한다. 이들 중, 지방족고리 포화 탄화수소 수지가 바람직한데, 그 이유는 상기 수지가 약물의 안정성을 향상시켜 주기 때문이다. 점착제는 하나 이상의 점착제 종류들의 조합물일 수 있다. 점착제 양은 일반적으로 고무 중합체 총 중량에 대해 33-300wt%, 바람직하게는, 50-200wt%이다.

필요할 경우, 예를 들면, 접착성 조정, 약물의 경피적인 흡수의 가속화 등을 위해 접착제 층은 유기 액체 성분을 함유할 수 있다. 유기 액체 성분은 실온(25℃)에서 액상이고, 접착제 층을 가소화시키는 유기 화합물이다. 이의 예로는 글리콜, 예로서, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 등; 지방 및 오일, 예로서, 올리브 오일, 피마자유, 스쿠알렌, 라놀린 등; 유기 용매, 예로서, 에틸 아세테이트, 에틸 알코올, 디메틸데실 설폭시드, 메틸옥틸 설폭시드, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨 등; 액체 계면활성제; 가소화제, 예로서, 옥틸도데카놀, 디이소프로필아디페이트, 프탈산 에스테르, 디에틸세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸시트르산 트리부틸 등; 탄화수소, 예로서, 액체 파라핀 등; 에톡실화된 스테아릴 알코올; 지방산 에스테르; 글리세롤 산 에스테르 등을 포함한다.

이들 중, 지방산 에스테르, 글리세롤 산 에스테르(모노, 디, 또는 트리글리세리드), 옥틸도데카놀, 아세틸시트르산 트리부틸, 액체 파라핀 등이 바람직하다.

접착제 층 중 중합체와의 화합성을 유지시키고, 패치 제제 제조시 가열 단계에서 휘발되는 것을 막기 위해서는 탄소수가 12-16(더욱 바람직하게는, 12-14)인 고지방산, 및 탄소수가 바람직하게는, 1-4인 저급 1가 알코올로 구성된 지방산 에스테르를 사용하는 것이 바람직하다. 탄소수가 12-16인 고지방산의 예로는 라우르산, 미리스트산, 팔미틴산 등을 포함하고, 탄소수가 1-4인 저급 1가 알코올의 예로는 메틸 알코올, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 이소프로필 알코올 등을 포함한다.

글리세롤 산 에스테르(모노, 디, 또는 트리글리세리드), 글리세롤 중쇄(탄소수 8-12) 지방산 에스테르가 바람직하고, 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드, 또는 상기 종류 2개 이상으로 구성된 혼합물 중 어느 하나일 수 있고, 트리글리세리드가 바람직하다. 중쇄 트리글리세리드로서, 중쇄 지방산 중 오직 하나의 종류만이 글리세롤에 결합된 에스테르인 것인 트리글리세리드(예로서, 오직 하나의 카프릴산이 글리세롤에 결합된 에스테르인 것인 카프릴산 트리글리세리드, 오직 하나의 카프르산이 에스테르 결합된 것인 카프르산 트리글리세리드 등)가 사용될 수 있거나, 또는 여러 종류의 중쇄 지방산이 글리세롤에 결합된 에스테르인 것인 트리글리세리드(예로서, 카프릴산 및 카프르산이 글리세롤에 결합된 에스테르인 것인 (카프릴산-카프르산)트리글리세리드, 카프릴산, 카프르산 및 라우르산이 글리세롤에 결합된 에스테르인 것인 (카프릴산-카프르산-라우르산)트리글리세리드 등)가 사용될 수 있다.

필요할 경우, 접착제 층을, 조사, 예로서, 자외선 조사, 전자 빔 조사 등과 같은 조사에 의한 물리적인 가교 결합, 또는 이소시아네이트 화합물, 예로서, 삼작용성 이소시아네이트 등 및 각종 가교 결합제, 예로서, 유기 퍼옥시드, 유기 금속 염, 금속 알코올레이트, 금속 킬레이트 화합물, 다작용성 화합물(다작용성 외부 가교 결합제, 또는 다작용성 내부 가교 결합이 가능한 단량체, 예로서, 디아크릴레이트, 디메타크릴레이트 등) 등을 사용한 화학적 가교 결합 처리에 적용시켜 가교 결합된 접착제 층을 수득할 수 있다. 유기 액체 성분을 함유하는 가교 결합된 접착제 층이 바람직한데, 이는 상기와 같은 접착제 층은 이의 겔 상태에 기인하는 적절한 피부에의 접착성을 갖고, 탈착시 접착제 잔류물을 남기지 않는 응집 특성을 갖고 있기 때문이다.

사용 전 접착제 층의 접착면을 보호하기 위해 박리 라이너를 적용시킬 수 있다. 박리 라이너와 관련하여 특별히 제한되는 것은 없지만, 플라스틱 필름, 예로서, 폴리에스테르 필름, 특히, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 등, 및 이의 적층 필름을 언급할 수 있다. 그 종류는 매우 많고, 패치 제제로서 적절한 두께를 갖고 있으며, 그 재료 선택도 용이하기 때문에, 폴리에스테르 필름, 특히, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름이 바람직하다.

용이한 공정과 공정의 정확성을 고려할 때, 두께가 균일한 박리 라이너가 바람직하다. 패치 제제의 용이한 제조, 박리 라이너의 비용, 패치 제제의 휴대 가능성, 작동 가능성 등이라는 측면에서 볼 때 두께와 관련하여 특별히 제한되는 것은 없지만, 25 ㎛-200 ㎛이 바람직하고, 50 ㎛-150 ㎛이 더욱 바람직하다. 박리 라이너가 접착제 층으로부터 쉽게 탈착될 수 있도록 하기 위해, 박리 라이너의 접착제 층쪽 표면에 표면 박리 처리(실리콘 박리제, 불소 박리제, 왁스 등)를 가할 수 있다.

필요할 경우, 본 발명의 패치 제제는 그 자체가 공지되어 있는 포장 용기에 넣어 포장할 수 있다. 포장 용기로서는 수지 필름, 금속 호일 또는 이의 적층 필름으로 제조된 포장 용기가 일반적으로 사용된다.

본 발명의 패치 제제, 즉, 접착제 층에 물리적인 자극을 가한 후 즉시는 접착제 층에 약물 결정이 형성되지 않지만, 물리적인 자극 후 보존되는 동안에 약물 결정이 형성되는 패치 제제를 제조하는 방법은 특별히 한정되지 않지만, 하기 방법이 바람직하다.

박리 라이너를 제조하고, 접착제 층을 박리 라이너의 한쪽 표면 상에 적층하고, 지지체를 접착제 층 상에 적층함으로써 적층 시트를 수득한다. 별법으로, 지지체를 제조하고, 접착제 층을 지지체의 한쪽 표면 상에 적층하고, 박리 라이너를 접착제 층 상에 적층하여 적층 시트를 수득한다. 즉, 약물/박리 라이너를 함유하는 지지체/접착제 층이 상기와 같은 순서대로 적층된 것인 적층 시트를 수득할 수 있다. 적층 방법과 관련하여 특별히 제한되는 것은 없지만, 코팅, 부착, 가열 봉합, 융착 접속 등을 언급할 수 있다. 박리 라이너 또는 지지체 상에 접착제 층을 적층시키는 방법은 바람직하게는 약물, 중합체, 유기 용매 등을 함유하는 것인 접착제 층 형성을 위한 조성물을 제조하는 단계, 상기 조성물을 박리 라이너 또는 지지체 상에 도포하는 단계, 및 건조시켜 유기 용매를 제거하는 단계를 포함한다.

절단 단계에서는 수득된 접착제 층을 함유하는 적층 시트를 패치 제제 형태로 절단하고, 필요한 경우, 포장 용기에 넣어 포장하여 패치 제제 전구체를 수득한다. 본원에서 패치 제제 전구체라는 것은 절단 공정에 의해 적층 시트로부터 패치 제제의 형태와 크기로 공정 처리된 것으로서, 필요한 경우에는 포장 용기에 넣어 포장되고, 가열 단계 이전에 그러한 공정 처리가 된 제품을 의미한다. 이러한 경우, 수득된 적층 시트 전체를 절단 단계에서 사용하여 접착제 층을 절단할 수 있다. 칼붙이, 예로서, 커터, 타공용 날을 사용하여 절단으로써 절단 단계를 수행할 수 있다.

수득된 패치 제제 전구체를 가열하여 패치 제제를 수득한다. 상기 언급한 절단 단계에서, 충격(물리적인 자극)을 접착제 층에 가하는데, 이러한 충격을 통해 접착제 층 중에서 약물의 결정 코어가 형성되는 것으로 간주된다. 접착제 층을 특정 온도로 가열함으로써, 바람직하게는 약물의 융점 이하의 온도로 가열함으로써 결정 코어를 용해시킬 수 있다. 바람직한 가열 온도 및 시간은 접착제 층 중 약물의 결정 코어 모두를 완전하게 용해시키기 에 충분한 가열 온도 및 시간이다. 일단 결정 코어가 접착제 층 중에 완전하게 용해되고 나면, 결정은 쉽게 형성되지 않고, 결정 형성은 안정적으로 억제될 수 있다.

패치 제제 전구체 수득 후에 즉시 패치 제제 전구체를 가열하는 것이 바람직하다. 패치 제제 전구체를 가열 이전에 장기간 동안 방치하게 되면, 패치 제제 전구체를 수득하기 위해 절단 단계에서 가해진 충격(물리적인 자극)으로 인하여 접착제 층 중에서 생성된 약물의 결정 코어는 가열 단계에서 완전하게 용해되도록 방치된 상태에 있는 동안 매우 큰 크기로 성장할 수도 있다. 패치 제제 전구체를 수득한 단계에서부터 그를 가열하는 단계까지의 허용가능한 기간은 접착제 층 중의 약물 농도에 따라 달라질 수 있기 때문에 쉽게 결정할 수는 없지만, 그 기간은 성장한 결정을 시각적으로 확인할 수 없을 때가 된다.

가열 온도는 40℃ 이상 내지 100℃ 미만, 및 약물의 융점 미만의 온도여야 하며, 40℃ 이상 내지 91℃ 미만, 및 약물의 융점 미만의 온도인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 54℃℃ 이상 내지 84℃ 미만, 및 융점 미만의 온도인 것이 더욱 바람직하다. 가열 온도가 약물의 융점 이상일 경우, 약물은 분해될 수 있다. 포장 용기는 융해될 수 있다. 한편, 가열 온도가 융점보다 너무 많이 낮으면, 포화 농도 온도에 도달할 수 없고, 이로써 접착제 층 중 약물은 결정 상태로 남아있게 된다. 추가로, 가열 온도가 약물의 융점 미만의 온도일지라도 가열 온도가 100℃를 초과한다면, 예로서, 접착제 층 중 접착제 성분이 변성될 가능성이 있고, 포장 용기가 사용될 경우에는 그가 융해될 수 있다는 등의 애로 사항이 발생할 수 있다.

가열 시간이 접착제 층 중 약물을 용해시키는데 충분하다면, 가열 시간과 관련하여 특별히 제한되는 것은 없으며, 예를 들면, 3-120시간, 바람직하게는, 6-72시간, 더욱 바람직하게는, 9-72시간이다. 가열 시간이 너무 긴 장시간 동안 진행될 때는 약물 분해에 기인한 약물 함량의 감소, 및 약물 분해로부터 생성된 불순물, 예로서, 옥시드, 분해 생성물 등에 의해 유발되는 접착제 층의 변색 등이 우려시 된다. 한편, 너무 짧은 단시간 동안 진행될 때는 결정 코어는 용해될 수 없고, 결정 형성을 막을 수 없다.

가열 단계 이후에 냉각 단계를 부가할 수 있다. 추가의 설비 및 단계가 필요하지 않기 때문에, 냉각은 환경 온도에서 자연 냉각시키는 것이 바람직하다.

상기와 같이 제조된 패치 제제를 배송시까지 저장한다. 저장하는 동안, 일반적으로는 패치 제제를 온도 5-25℃, 상대 습도 10-75%RH의 환경에서 방치한다. 약물이 수화물을 쉽게 형성하는 경우에는 패치 제제를 건식 조건(상대 습도: 10%RH±5%RH)하에서 저장한다. 의혹을 피하기 위해 "건식 조건하"라는 것은 패치 제제와 직접 접촉하게 되는 대기 조건을 의미하는 것이며, 패치 제제가 직접적으로 접촉하고 있지 않은 대기, 예를 들면, 패치 제제를 포장체에 넣어 두었을 때 포장체 바깥쪽의 대기를 의미하는 것은 아님을 언급한다.

수화물을 쉽게 형성할 수 있는 약물은 실온(25℃), 상대 습도 0-98%RH에서 수화된 결정을 형성하는 특성을 갖는 약물이다. 수화물을 쉽게 형성할 수 있는 약물 다수가 이미 공지되어 있고, 그에 대한 구체적인 예로는 스코폴라민, 시트르산, 테오필린 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 등을 포함한다. 약물이 수화물을 쉽게 형성할 수 있는지 여부는 하기 시험 방법에 의해 알 수 있다.

[시험 방법 1]

일본 약전(Japanese Pharmacopoeia) 16판 부록 1에 수록될 예정인 개정 초안(2010년 12월 10일 현재)에 기재된 [solid-water interaction: absorption and desorption isothermal lines and measurement of water activity]에 따라, 수증기 자동 흡착 탈착 장치를 사용하여 약물의 흡착 등온선 및 탈착 등온선을 작성한다. 본 측정에서, 25℃ 대기압하에 상대 습도를 0%RH에서부터 98%RH까지 5-10%씩 간격을 두고 증가시킨 후, 같은 방식으로 98%RH에서부터 0%RH까지 5-10%씩 간격을 두고 감소시키고, 각 대기하에서의 평형 중량을 측정한다. 수득된 흡착 등온선 및 탈착 등온선과 관련하여, 하기와 같은 내용을 확인할 수 있다:

(i) 흡착 등온선에서, 약물 중량에 있어 측정 전과의 최대 변화량은 1.0wt% 이상이고,

(ii) 적어도 흡착 등온선에서, 변곡점이 관찰되며,

(iii) 흡착 등온선 및 탈착 등온선에서 이력 현상이 관찰된다.

"이력 현상이 관찰된다"라는 것은 흡착 등온선의 변곡점과 탈착 등온선의 변곡점 사이에서 나타나는 차이가 10% 이상이라는 것을 의미하는 것이다.

[시험 방법 2]

JIS K 7120-1987에 따라 약물의 TG 곡선을 작성하고, 중량 감소율을 계산한다. 중량 감소율이란 측정 이전의 약물 중량에 대한 측정 종결시 약물 중량의 변호량을 의미하는 것이며, 중량 감소율이 1.0wt% 이상인지 여부를 확인한다.

[시험 방법 3]

문헌 [Japanese Pharmacopoeia, 15th Edition, General Test, 2.52 Thermal Analysis, Method 1]에 따라 약물의 DSC 곡선을 작성한다. 측정시 온도 상승율은 시험 방법 2와 동일하다. DSC 곡선에서는 흡열성 피크(아래로 볼록한 볼록점)가 시험 방법 2에서 작성된 TG 곡선에서의 변곡점 온도에서 관찰되는지 여부를 확인한다.

상기 언급한 시험 방법 1, 시험 방법 2 및 시험 방법 3에서 (i)-(iii) 모두를 만족시키는 약물을 수화물을 쉽게 형성할 수 있는 약물인 것으로 판단한다.

본 명세서의 내용과 관련하여 수화물을 쉽게 형성하지 못하는 약물이란, 상기 언급한 바와 같이 수화물을 쉽게 형성할 수 있는 약물 이외의 약물을 의미한다. 수화물을 쉽게 형성하지 못하는 약물의 구체적인 예로는 미코나졸, 질산 이소소르비드, 이부프로펜, 디클로페낙, 에다라본, 툴로부테롤, 도네페질 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

수화물을 쉽게 형성하지 못하는 약물이 사용되는 경우에는 심지어 건식 대기하에서 제제를 저장하지 않고서도 약물의 결정 형성은 억제될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 보다 더 유리하게 수행될 수 있다. 즉, 수화물을 쉽게 형성하지 못하는 약물을 사용하면, 제조 후 패치 제제를 고습 조건 또는 저습 조건하에서 저장하느냐와는 상관없이, 패치 제제 전구체의 가열 단계 동안 접착제 층에 용해되어 있는 약물의 결정 형성은 억제될 수 있다. 한편, 수화물을 쉽게 형성할 수 있는 약물이 사용되는 경우에는, 제조 후 패치 제제를 고습 조건하에 저장한다면 접착제 층 중의 약물은 수화물을 형성할 수 있다. 이러한 경우, 심지어 패치 제제 전구체의 가열 단계에서 약물 결정이 용해되는 경우에도, 약물의 수화물 결정은 형성될 수 있다.

본 발명은 하기에서와 같이 실시예를 참고로 하여 더욱 상세하게 설명될 것이다. 본 발명이 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 수행에 앞서 본 발명의 정신을 벗어나지 않는다면 다양하게 수정될 수 있고, 이러한 수정안도 모두 본 발명의 기술적 범주 내에 포함된다. 하기 설명에서, 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, "부" 및 "%"는 각각 "중량부" 및 "중량%"를 의미하는 것이다.

1. 중합체 용액 제조

(1) 아크릴 중합체 용액 제조

불활성 기체 대기하에서 아크릴산 2-에틸헥실(75부), N-비닐-2-피롤리돈(22부), 아크릴산(3부) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.2부)을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 60℃에서 상기 혼합물에서 용액 중합체화가 일어나도록 하여 중합체 용액(중합체 고체 함량: 28%)을 수득하였다.

(2) 폴리이소부틸렌 중합체 용액 제조

고분자 폴리이소부틸렌(점도 평균 분자량 4000000, Oppanol(R) B200(BASF사 제품), 고체 함량 22.0부), 저분자 폴리이소부틸렌(점도 평균 분자량 55000, Oppanol(R) B12(BASF사 제품), 고체 함량 38.0부), 및 지방족고리 포화 탄화수소 수지(연화점 140℃, ARKON(R) P-140(Arakawa Chemical Industries, Ltd.사 제품), 40.0부)를 톨루엔에 용해시켜 폴리이소부틸렌 중합체 용액(중합체 고체 함량: 21%).

2. 실시예 1-19, 비교 실시예 1-7 및 참조 실시예 1-2

표 1 및 2에 제시한 바와 같은 양으로 출발 물질을 혼합하여 접착제 층 형성을 위한 조성물을 수득하고, 건조 후 두께가 200 ㎛가 되도록 상기 조성물을 박리 라이너인 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(이하, PET로 명시하며, 두께는 75 ㎛) 한쪽 표면 상에 도포하고, 건조시켜 접착제 층을 형성하였다. 지지체인, PET 필름(두께 2 ㎛)과 PET 부직물(직물 중량 12 g/㎡)로 구성된 적층물의 부직물 표면을 접착제 층에 부착시키고, 70℃에서 48시간 동안 생성된 생성물을 숙성(aging) 처리하였다(접착제 층의 가교 결합 처리). 숙성 처리 후 적층 시트를 패치 제제 형상으로 절단하고, 산소 농도가 3% 이하인 대기하에서 포장 용기에 넣어 포장하여 패치 제제 전구체를 수득하였다. 실시예 7-19 및 비교 실시예 5-7에서는, PET 필름(두께 25 ㎛)을 지지체로서 사용하였고, 건조 후 접착제 층의 두께는 100 ㎛였으며, 숙성 처리(접착제 층의 가교 결합 처리)는 생략하였다. 이러한 변화가 약물의 결정 형성 존재 여부에는 영향을 미치지 못했다.

수득된 패치 제제 전구체를 표 1 및 2에 제시한 바와 같은 가열 온도 및 시간 조건하에서 가열하고, 자연적으로 환경 온도까지 냉각시켜 실시예 1-19, 비교 실시예 1-7, 및 참조 실시예 1 및 2의 패치 제제를 수득하였다. 각 약물의 융점과, 결정화 피크(표에서는 Tc로 표시)가 DSC에 의해 검출되는지 여부를 표 1 및 2에 제시하였다.

3. 참조 실시예 3

실시예 3의 것과 동일한 방식으로 수행하는데, 단, 예외적으로 패치 제제 형상을 갖고 있으며 그 내부가 이형 처리된 후인 용기 내로 접착제 층 형성을 위한 조성물을 건조 후 접착제 층의 두께가 200 ㎛가 되도록 주조함으로써 실시예 3에서 절단 단계를 생략하고, 동일한 방식으로 건조시키고, 가열 단계도 생략함으로써, 참조 실시예 3의 패치 제제를 수득하였다.

표 1 및 2에서 약어는 하기와 같은 내용을 의미한다:

아크릴: 아크릴 중합체

PIB: 폴리이소부틸렌 중합체

SIS: 스티렌-이소프렌-스티렌 고무(Kraton D1161JP, 일본 소재으 Kraton Performance Polymers Inc.)

IPM: 이소프로필 미리스테이트(CRODAMOL IPM, CRODA Japan K.K.)

ODO: 옥틸도데카놀(RISONOL SP, Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.)

COCONARD RK: 카프릴산 트리글리세리드(COCONARD RK, Kao Corporation)

<실험 실시예>

4. 결정 형성 관찰

제조 후 즉시 포장 용기에 넣어 포장된 패치 제제를 6개월 동안 5℃ 또는 25℃ 인큐베이터에서 저장하였다. 6개월간의 저장 기간 동안, 패치 제제를 인큐베이터로부터 꺼내 시각적 관찰 및 광학 현미경 관찰(확대 배율: 100배)에 의해 접착제 층의 접착면 상 및 그 내부에서의 약물 결정 형성에 대하여 관찰하였다. 시각적 관찰 및 광학 현미경 관찰(확대 배율: 100배)에 의해 접착제 층의 접착면 상 및 그 내부에서 약물 결정 형성이 관찰되지 않은 패치 제제를 ○인 것으로 평가하였고, 시각적 관찰에 의해서는 접착제 층의 접착면 상 및 그 내부에서 약물 결정 형성이 관찰되지 않은 반면, 광학 현미경 관찰(확대 배율: 100배)에 의해서는 미세한 결정 형성이 관찰된 패치 제제는 △인 것으로 평가하였고, 시각적 관찰에 의해서 결정 형성이 뚜렷하게 관찰된 패치 제제는 ×인 것으로 평가하였다.

5. 약물 안정성 평가

실시예 1-6, 비교 실시예 1-3, 및 참조 실시예 1-2의 패치 제제에서, 제조 후 즉시 패치 제제 중의 약물을 메탄올을 사용하여 추출해 내고, 고성능 액체 크로마토그래피(이하, HPLC(high performance liquid chromatography)로 언급한다)에 의해 분석하여 약물의 불순물의 비율(HPLC 차트에서, 약물에 상응하는 피크 면적에 대한 약물 불순물에 상응하는 피크 면적 합계의 비)을 평가하였다. 불순물의 비율이 0.5% 이상인 패치 제제를 ×인 것으로 평가하였고, 불순물의 비율이 0.5% 미만인 패치 제제를 ○인 것으로 평가하였다.

6. 약물 방출 특성 평가

실시예 1-6, 비교 실시예 1-3, 및 참조 실시예 1-2의 패치 제제와 관련하여, 6개월 동안 25℃에서 패치 제제를 저장한 후, 포장 용기에 넣어 포장된 패치 제제의 약물 방출 특성을 평가하였다. 패치 제제의 방출 시험은 문헌 [U.S. Pharmacopeia 26, <724> Drug Release, Transdermal Delivery Systems-General Drug Release Standards]에 따라 수행하였고, 시험 개시점으로부터 0.25, 0.5, 4 및 24시간이 경과하였을 때 방출 용액을 취하였다. 회수된 방출 용액을 막 필터를 사용하여 여과하고, HPLC에 의해 정량화하고, 약물의 방출량에 대해 측정하였다. 약물 방출 이전 패치 제제 중에 함유되어 있는 약물의 양(중량)에 대해 상대적인, 지정된 경과 시간 후 약물의 방출량(중량)의 비율로서 약물 방출율을 계산하였다.

6개월 동안 25℃에서 저장된 패치 제제의 지정된 경과 시간 후 약물의 방출량과, 제조 후 즉시 입수한 패치 제제의 상기와 같은 방출량을 비교하고, 그 둘에 있어 어떤 변화도 없는 패치 제제를 ○인 것으로 평가하였고, 변화가 있는 패치 제제는 ×인 것으로 평가하였다. 본원에서 "어떤 변화도 없다"는 것은 6개월 동안 25℃에서 저장된 패치 제제와, 제조 후 즉시 입수한 패치 제제 사이의 차이가 시험 개시점으로부터 0.25-4시간이 경과하였을 때 얻은 모든 약물 방출율에서 3% 범위 내였다는 것을 의미한다.

7. 변색

실시예 1-6, 비교 실시예 1-3, 및 참조 실시예 1-2의 패치 제제와 관련하여, 제조 후 즉시 입수한 패치 제제의 색도를 색차계(Konica Minolta Holdings, Inc.사 제품, 모델 번호 CR-400)를 사용하여 첨부된 설명서에 따라 CIE1976(L*a*b*) 색체계에서 측정하였다.

비교 실시예 1의 색도를 표준색으로 사용하고, 하기 제시된 공식(I)을 사용함으로써 실시예 1-6, 비교 실시예 2-3 및 참조 실시예 1-2의 변색 ΔE를 계산하였다.

하기 공식에서, (L*1,a*1,b*1)은 표준색의 색도이고, (L*2,a*2,b*2)는 평가 대상물의 색도이다. ΔE 값이 2 미만인 패치 제제를 ○인 것으로 평가하였고, ΔE 값이 2 이상인 패치 제제는 ×인 것으로 평가하였다.

ΔE = {(L*2-L*1)²+(a*2-a*1)²+(b*2-b*1)²}^1/2 …(I)

8. 접착제 층 중의 포화 농도 측정

1wt% 만큼의 증분량으로 약물 중량 농도를 증가시키면서 그러한 농도를 갖는 패치 제제를 제조하고, 각 패치 제제의 접착제 층 상에 있는 라이너를 탈착시켰다. 약물이 접착제 층의 노출면 상에 남아있게 한 후, 상기 라이너를 다시 접착제 층 상에 적층하고, 생성된 생성물을 6개월 동안 25℃ 인큐베이터에서 저장하였다. 6개월간의 보존 기간 동안 매달 패치 제제를 인큐베이터로부터 꺼내 남아있는 약물의 크기 변화를 시각적으로 및 광학 현미경(확대 배율: 500배)을 사용하여 관찰하였다. 약물 크기에 변화가 없는 것 중 최고 농도인 것을 접착제 층 중 약물의 포화 농도인 것으로 판단하였다.

포화 농도가 1% 미만인 것으로 평가된 경우(약물 농도가 1wt%인 패치 제제에서도 조차 남아있는 약물의 크기는 성장한다), 0.2wt% 만큼의 증분량으로 약물 농도를 증가시키면서 약물 농도 범위를 0-1wt% 내로 하여 그러한 농도를 갖는 패치 제제를 제조하고, 상기와 동일한 방식으로 포화 농도를 다시 측정하였다.

9. 물리적인 자극에 기인한 접착제 층에서의 약물의 결정 형성

패치 제제의 접착제 층에 커터날을 관통시켜 물리적인 자극을 주었다. 이를 포장 용기에 넣어 포장하고, 6개월 동안 25℃ 및 60%RH에서 보존하였다. 접착제 층에 약물 결정이 물리적인 자극을 가하기 전에, 물리적인 자극을 가한 후 즉시(물리적인 자극을 가한 시점으로부터 경과 시간이 0시간 이상 내지 24시간 내인 경우), 및 물리적인 자극을 가한 후(물리적인 자극을 가한 시점으로부터 경과 시간이 24시간 이상 내지 6개월 내인 경우)에 형성되는지를 측정하기 위해, 접착제 층의 접착면 상 및 그 내부를 시각적으로 및 광학 현미경을 사용하여 관찰하였다. 시각적 관찰 및 광학 현미경 관찰(확대 배율: 500배)에 의해 결정 형성이 관찰된 패치 제제를 Y인 것으로 평가하였고, 시각적 관찰 및 광학 현미경 관찰(확대 배율: 500배)에 의해 결정 형성이 관찰되지 않은 패치 제제는 N인 것으로 평가하였으며, 시각적 관찰에 의해서는 결정 형성이 관찰되지 않은 반면, 광학 현미경 관찰(확대 배율: 500배)에 의해서는 결정 형성이 관찰된 패치 제제는 S인 것으로 평가하였다.

상기 언급한 결과를 표 3에 제시한다.

시험 결과로부터 하기와 같은 고찰 결과를 얻었다.

동일한 제법으로 제조된 패치 제제 전구체를 거쳐 제조된 비교 실시예 3 및 실시예 3의 생성물을 비교하였을 때, 비교 실시예 3에서 패치 제제 전구체를 3시간 동안 60℃에서 가열함으로써 제조된 경우에는 결정이 형성되었지만, 실시예 3에서 패치 제제 전구체를 12시간 동안 60℃에서 가열함으로써 수득한 경우에는 결정이 형성되지 않았다. 추가로, 참조 실시예 1에서 비교 실시예 3 및 실시예 3의 것과 동일한 패치 제제 전구체를 200시간 동안 60℃에서 가열함으로써 수득한 경우에는 결정이 형성되지 않았다. 그러나, 약물 안정성은 낮았고, 변색이 일어났다는 것도 관찰되었다. 그러므로, 패치 제제 전구체의 가열 시간이 너무 짧은 단기간인 경우, 제조 단계에서 형성된 결정 코어는 완전하게 용해될 수 없고, 제조 후에 제제를 저장하는 동안 결정이 형성되는 것을 완전하게 막을 수 없다. 또한, 패치 제제 전구체의 가열 시간이 너무 긴 장기간인 경우, 제조 후에 제제를 저장하는 동안 결정이 형성되지는 않았을 지라도, 약물은 분해되었고, 약물 안정성과 외관은 손상되었다.

추가로, 비교 실시예 2에서 패치 제제 전구체를 200시간 동안 30℃에서 가열함으로써 수득한 경우에는, 제조 후에 패치 제제를 저장하는 동안 결정이 형성되었다. 또한, 참조 실시예 2에서 패치 제제 전구체를 3시간 동안 100℃에서 가열함으로써 수득한 경우에는, 제조 후에 패치 제제를 저장하는 동안 결정이 형성되지 않았다. 그러나, 약물은 분해되었고, 약물 안정성과 외관은 손상되었다. 그러므로, 패치 제제 전구체의 가열 온도가 낮으면, 제조 단계에서 생성된 약물의 결정을 완전하게 용해시킬 수 없고, 패치 제제 전구체의 가열 온도가 높으면, 패치 제제의 약물이 분해될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

실시예 11에서, 접착제 층에 물리적인 자극을 가한 후 즉시는 결정이 형성되지 않았다. 그러나, 물리적인 자극 후 보존되는 동안에 약물 결정이 형성되었다. 한편, 비교 실시예 5에서, 물리적인 자극 후 보존되는 동안에 약물 결정이 형성되지 않았다. 비교 실시예 5에서는 충분한 약물의 피부 투과성이 달성될 수 없었는데, 이는 패치 중의 약물 농도가 실시예 11의 것보다 낮기 때문이었다.

비교 실시예 6에서, 물리적인 자극을 가한 후 24시간 내에 접착제 층 중에서 결정이 형성되었다. 그러므로, 비교 실시예 6은 약물이 결정을 쉽게 형성할 수 있게 허용한다고 볼 수 있으며, 이는 실제로 패치 제제를 환자의 피부에 가하기 전에 상기 결정이 접착제 층 표면을 덮어버릴 것으로 예상된다. 그 결과, 부착 면적은 감소하게 되고, 피부에의 접착성 또한 감소하게 될 것이다.

또한, 비교 실시예 7에서는 물리적인 자극을 가하기 전에 이미 약물 결정이 형성되어 있었고, 비교 실시예 6에서와 같이, 피부에의 접착성은 감소된 상태였는데, 이를 통해 패치 제제의 사용은 쉽지 않을 수 있다.

실시예 18에서는 물리적인 자극을 가하기 전, 및 물리적인 자극을 가한 후 24시간 내에 약물 결정이 미세하게 관찰되었다. 그러나, 결정의 양은 충분히 소량이며, 사용시 피부에의 접착성에는 영향을 미치지 않았다. 결정이 미세하게 관찰되었다는 것은 시각적 관찰을 통해서는 결정이 존재하지 않는 것으로 관찰되었지만, 광학 현미경(500배)하에서는 관찰된 것을 의미한다. 추가로, 물리적인 자극을 가한 후 24시간 내지 6개월 내에는 시각적 관찰을 통해서 결정이 관찰되었기 때문에, 충분한 약물의 피부 투과성을 제공할 수 있다.

실시예 11-실시예 19의 결과로부터는 포화 농도에 대한 중량 농도의 비가 100-300%인 패치 제제에서는 접착제 층에 물리적인 자극을 가한 즉시 결정이 형성되지는 않았지만, 패치 제제 중에 함유되어 있는 중합체, 액체 성분, 및 약물과는 상관없이, 6개월 내에 결정이 침전되었다는 것을 알 수 있었다.

실시예 3에서는 접착제 층에 물리적인 자극을 가한 것에 기인하여 약물 결정이 접착제 층 중에서 형성되었다. 그러나, 비교 실시예 4에서는 결정이 형성되지는 않았다. 접착제 층의 절단 공정없이 수행된 참조 실시예 3에서는 물리적인 자극을 가하기 전에는 약물 결정이 형성되지 않았다. 그러나, 접착제 층에 물리적인 자극을 가한 후 보존하자 약물의 결정이 형성되었다. 실시예 3 및 참조 실시예 3에서, 보존 개시 후 24시간이 경과하였을 때에는 접착제 층 중에서 약물의 결정 형성이 관찰되지 않았다. 이러한 결과는, 물리적인 자극을 가했을 때 조차도 결정 침전이 없었던 비교 실시예 4에서는 약물의 약물 농도 및 피부 투과성이 낮고, 물리적인 자극에 기인하여 결정 침전이 일어난 실시예 3에서는 약물의 피부 투과성이 충분하다는 것을 시사한다.

제조 후 패치 제제 저장시의 습도가 결정 형성에 미치는 영향을 조사하기 위해, 실시예 12의 패치 제제를 고습 및 저습에서 추가의 저장 시험에 사용하였다. 포장 용기에 넣어 포장하는 단계없이 1개월 동안 25℃ 인큐베이터(고습(습도: 75%RH))에서 제조 후 즉시 입수한 패치 제제를 저장하여 고습 저장 시험을 수행하였고, 상기 언급한 "4. 결정 형성 관찰"에서의 것과 동일한 방식으로 결정 형성을 관찰하고 평가하였다. 포장 용기에 넣어 포장하는 단계없이 1개월 동안 25℃ 인큐베이터(저습(습도: 10%RH))에서 제조 후 즉시 입수한 패치 제제를 저장하여 저습 저장 시험을 수행하였고, 상기 언급한 "4. 결정 형성 관찰"에서의 것과 동일한 방식으로 결정 형성을 관찰하고 평가하였다. 이후, 물리적인 자극을 가하기 위해 커터로 접착제 층을 절단하고, 물리적인 자극을 가하기 전의 조건과 동일한 조건하에서 접착제 층을 보존시켰다. 물리적인 자극을 가하기 전에, 물리적인 자극을 가한 후 즉시(물리적인 자극을 가한 시점으로부터 경과 시간이 0시간 이상 내지 24시간 내인 경우), 및 물리적인 자극을 가한 후(물리적인 자극을 가한 시점으로부터 경과 시간이 24시간 이상 내지 6개월 내인 경우) 광학 현미경(확대 배율: 500배)을 사용하여 접착제 층의 접착면 및 그 내부를 관찰하였다. 결정 형성이 관찰된 패치 제제를 Y인 것으로 평가하였고, 결정 형성이 관찰되지 않은 패치 제제는 N인 것으로 평가하였다. 결과를 하기 표 4에 제시하였다. 질산 이소소르비드는 수화물을 쉽게 형성하지 못하는 약물이다.

표 4로부터, 패치 제제 중에서 수화물을 쉽게 형성하지 못하는 것인 질산 이소소르비드를 함유하는 패치 제제(실시예 12)는 제조 후에 패치 제제를 고습에서 저장한 경우에도 충분한 피부 투과성을 제공한다는 것이 명백해졌다.

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 번호 제2010-077320호 및 제2011-61515호(상기 문헌의 전문 내용이 본원에서 인용된다)에 기초한다.

Claims (5)

1. 지지체; 및 지지체의 한쪽 표면 상에 약물을 함유하는 접착제 층을 포함하는 패치 제제로서,
   상기 접착제 층에 물리적인 자극을 가한 후 즉시는 접착제 층에 약물 결정이 형성되지 않는 반면, 물리적인 자극 후 보존되는 동안에 약물 결정이 형성되는 패치 제제.
2. 제1항에 있어서, 접착제 층 내 약물이 접착제 층에 용해되어 있는 것인 패치 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 물리적인 자극을 가한 후, 패치 제제를 25℃ 이하에서 보존시, 약물 결정이 24시간 이상 내지 6개월 내에 형성되는 것인 패치 제제.
4. 약물을 함유하는 접착제 층을 약물의 융점 미만의 온도로 가열하는 것을 포함하는, 제1항 또는 제2항의 패치 제제의 제조 방법.
5. 약물을 함유하는 접착제 층을 약물의 융점 미만의 온도로 가열하는 것을 포함하는, 제3항의 패치 제제의 제조 방법.