BRPI1100845A2

BRPI1100845A2 - Preparação de emplastro e método de produção do mesmo

Info

Publication number: BRPI1100845A2
Application number: BRPI1100845-8A
Authority: BR
Inventors: Sachiko Sakamoto; Akinori Hanatani; Arimichi Okazaki; Hitoshi Akemi; Yoshihiro Iwao; Kensuke Matsuoka
Original assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2015-01-06
Also published as: KR20110109995A; CN102204897A; CN107252422A; CA2735634A1; CA2735634C; KR101907206B1; JP5766475B2; RU2011111939A; US20110243998A1; EP2377515A1; JP2011225536A

Abstract

PREPARAÇÃO DE EMPLASTRO E MÉTODO DE PRODUÇÃO DO MESMO. A presente invenção refere-se a uma preparação de emplastro contendo: um suporte; e uma camada adesiva contendo um fármaco na superfície do suporte, em que um cristal do fármaco é formado na camada adesiva imediatamente após aplicação de uma estimulação física na camada adesiva, enquanto um cristal do fármaco é formado durante a conservação após a estimulação física. De acordo com a presente invenção, uma preparação de emplastro que não requer aumento na área e na espessura de uma camada adesiva, alcança quantidade de permeação na pele suficientemente alta de um fármaco, mostra boa adesividade à pele e permite uma adesão a longo prazo, e um método de produção pode ser provido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARAÇÃO DE EMPLASTRO E MÉTODO DE PRODUÇÃO DO MESMO".

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma preparação de emplastro compreendendo uma camada adesiva contendo um fármaco em uma superfície de suporte, e a um método de produção do mesmo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Para aumentar a quantidade de permeação da pele de um fármaco durante a aplicação de uma preparação de emplastro para a pele, a quantidade de um fármaco na preparação do emplastro pode ser aumentada. Para aumentar a quantidade de um fármaco em uma camada adesiva, a área e o es-pessamento da camada adesiva de uma preparação de emplastro podem ser aumentadas. Entretanto, tal modalidade deteriora a propriedade de manuseio da preparação de emplastro. Uma vez que transferir um fármaco para a pele é conhecido por depender da concentração de um fármaco em uma camada adesiva de uma preparação de emplastro, a quantidade de permeação da pele de um fármaco pode ser aumentada intensificando a concentração do fármaco da camada adesiva.

Pelo contrário, a preparação de emplastro com uma alta concentração de fármaco tende a prontamente formar um cristal do fármaco. Quando a quantidade de cristal do fármaco é pequena, ela não influencia adversamente a utilidade da preparação de emplastro. Entretanto, mesmo quando a quantidade de formação de cristal do fármaco é pequena, inconveniências podem ser induzidas tais como preocupação dos pacientes acerca da qualidade da degradação, assim fazendo-os hesitar em usar a preparação e similares. Quando a quantidade de formação de cristal do fármaco é alta, não apenas as características de liberação do fármaco mudam, mas também uma área adesiva diminui, quando o cristal cobre a superfície da camada adesiva. Como um resultado, a aderência à pele pode diminuir e a preparação de emplastro pode não ser capaz de manter a adesão por um longo tempo.

Dessa maneira, a preparação de emplastro capaz de aumentar a quantidade de permeação à pele de um fármaco, reduzindo a área e o espes- sarnento de uma camada adesiva da preparação de emplastro, assim melhorando a propriedade de manuseio e a conformidade, diminuindo a irritação e o desconforto durante a adesão e similares, e mantendo a adesão à pele por um longo tempo é desejada. JP-B-3566301, a publicação nacional de pedido de patente internacional no. 2006-513195, JP-B-2610314, JP-B-4166276, e publicação nacional de pedido de patente internacional no. 2001-514213 ensina que a formação de cristal de um fármaco pode ser suprimida aquecendo uma folha laminada contendo uma camada adesiva contendo fármaco, ou um precursor de preparação de emplastro, ou uma folha laminada e o precursor de preparação de emplastro. Em todas essas publicações, entretanto, uma vez que a temperatura de aquecimento não é mais baixa do que o ponto de fusão de um fármaco, o fármaco é fundido como também exposto a uma alta temperatura, desta maneira possivl-mente resultando em denaturação do fármaco. Além do mais, essas publicações são silenciosas sobre os problemas de formação de cristais do fármaco que podem ocorrer quando a preparação de emplastro é realmente aplicada à pele, mesmo quando o cristal do fármaco não foi formado durante as etapas de produção da preparação de emplastro.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Portanto, é um objetivo da presente invenção prover uma preparação de emplastro que não requer aumento na área e na espessura de uma camada adesiva, atinge quantidade de permeação à pele suficientemente alta de um fármaco (isto é, tendo características de liberação de fármaco superiores), mostra boa adesão à pele e permite uma adesão de longa duração, e um método de produção do mesmo.

Além disso, a presente invenção visa prover uma preparação de emplastro que não dê origem à preocupação do paciente a respeito da qualidade da degradação durante o uso, atinge suficientemente alta quantidade de permeação da pele de um fármaco (isto é, tendo características de liberação de fármaco superiores), mostra boa adesão à pele e permite uma adesão de longa duração, e um método de produção do mesmo.

Para alcançar o objetivo acima mencionado, a presente invenção tem a constituição a seguir.

Dessa maneira, a presente invenção refere-se a [1] uma preparação de emplastro compreendendo: um suporte; e uma camada adesiva contendo um fármaco sobre uma superfície de suporte, em que um cristal do fármaco não é formado na camada adesiva imediatamente após a aplicação de uma estimulação física à camada adesiva, enquanto um cristal do fármaco é formado durante conservação após a estimulação física. [2] A preparação de emplastro de [1], em que o fármaco na camada adesiva é dissolvido na camada adesiva, [3] a preparação de emplastro de [1] ou [2], em que um cristal do fármaco é formado não antes de 24 horas e dentro de 6 meses, quando uma preparação de emplastro é conservada em não mais que 25° C após a aplicação de estimulação física, [4] a preparação de emplastro de [1] ou [2], em que um cristal do fármarn ó fnrmarln pm nnr\ mpnnc Ho O >4 horac o Hontro Ho R rnococ ni iQnrln o icll 11 laUU C lUllllaUU til 11 I IdU 11 Icl lUo UC ??? MUI cio c UullUU Ufc? U lllcbco, LjUalIUU d preparação de emplastro é preservada em um ambiente de 25° C ± 5o C, umidade relativa de 60% ± 5 % de umidade relativa após aplicação de estimulação física, e [5] um método de produzir uma preparação de emplastro de qualquer uma das acima mencionadas [1] - [4], compreendendo uma etapa de a-quecimento da camada adesiva contendo o fármaco a uma temperatura menor que o ponto de fusão do fármaco.

Além disso, a presente invenção refere-se a [6] um método de produzir uma preparação de emplastro compreendendo: um suporte; e uma camada adesiva contendo um fármaco na superfície do suporte, o qual é provido sobre uma superfície de um suporte, compreendendo uma etapa de cortar uma folha laminada em que o suporte / camada adesiva contendo um fármaco/forro de liberação é laminado nesta ordem na forma e no tamanho de uma preparação de emplastro para dar um precursor da preparação de emplastro, e uma etapa de aquecimento do precursor da preparação de emplastro a não menos que 40° C e menos que 100° C e menos que o ponto de fusão do fármaco, [7] o método da acima mencionada [6], em que o precursor da pre- paração de emplastro é aquecido por 3-120 horas, e [8] o método da acima mencionada [6] ou [7], em que a concentração do fámnaco na camada adesiva é 100 - 300% da concentração de saturação do fármaco na camada adesiva.

De acordo com a presente invenção, uma preparação de emplastro que não requer área e espessamento aumentados de uma camada adesiva, atinge quantidade de permeação da pele suficientemente alta de um fármaco, mostra boa adesão à pele e permite uma adesão de longo prazo, e um método de produção do mesmo pode ser provido.

Além disso, de acordo com a presente invenção, uma preparação de emplastro que não dá origem à preocupação do paciente acerca da qualidade da degradação durante o uso, alcança quantidade de permeação da pele suficientemente alta de um fármaco (isto é, tendo características superiores de liberação de fármaco), mostra boa adesão à pele e permite uma adesão de longo prazo pode ser obtida.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A preparação de emplastro da presente invenção compreende uma camada adesiva contendo um fármaco, a qual é formada sobre uma superfície de um suporte, e é caracterizada pelo fato de que um cristal do fármaco não é formado na camada adesiva imediatamente após aplicação de uma estimulação física à camada adesiva da preparação de emplastro; enquanto um cristal do fármaco é formado durante a preservação depois da estimulação física.

Quando o cristal do fármaco é formado na camada adesiva a partir de imediatamente após a estimulação física da camada adesiva, mesmo se a quantidade do cristal do fármaco for pequena e o cristal não influencia adversamente a utilidade da preparação de emplastro, os pacientes podem preocupar-se com a qualidade da degradação e hesitar em usar a preparação. Quando a quantidade do mesmo é alta, não apenas as características de liberação do fármaco mudam, mas também o cristal cobre a superfície da camada adesiva e reduz a área adesiva. Como um resultado, a adesão à pele pode diminuir e a preparação de emplastro pode não ser capaz de manter a adesão por um longo tempo.

Na presente invenção, "um cristal do fármaco não é formado na camada adesiva imediatamente após aplicação de uma estimulação física à camada adesiva" significa que um cristal do fármaco não é formado na camada adesiva durante a conservação por não menos que 0 h e menos que 24 h a partir da aplicação de estimulação física na camada adesiva.

Aqui, "um cristal do fármaco não é formado na camada adesiva" basicamente significa que um cristal do fármaco não é encontrado na camada adesiva por observação visual, e em uma modalidade preferida, sigifica que um cristal do fármaco não é encontrado na camada adesiva tanto por observação visual e observação microscópica (magnificação máxima 500x). Além disso, "estimulação física" signfica que a camada adesiva de uma preparação de emplastro é atravessada por uma peça temperada e pontiaguda de uma ferramenta, por exemplo, a camada adesiva de uma preparação de emplastro é trans-passada com a ponta de um cortador, a camada adesiva é cortada com a peça temperada e pontiaguda e similares.

Na preparação de emplastro da presente invenção, um cristal do fármaco é preferivelmente formado durante o período de conservação de não menos que 24 h (=1 dia) e dentro de 6 meses, mais preferivelmente não menos que 1 semana (=7 dias) e dentro de 6 meses, a partir da aplicação da estimulação física na camada adesiva.

Quando um cristal do fármaco é formado menos que 24 horas a partir da aplicação de estimulação física na camada adesiva (isto é, um cristal do fármaco é formado imediatamente após aplicação de estimulação física na camada adesiva), a concentração do fármaco na camada adesiva é muito alta. Nesse caso, a formação de cristal do fármaco pode ter ocorrido quando realmente usando uma preparação de emplastro, possivelmente causando dificuldade no uso. Como resultado, os pacientes podem se preocupar sobre a de-gradeação da qualidade durante o uso e, quando um cristal precipita na superfície da camada adesiva, a área tendo adesão diminui e a adesão à pele pode diminuir.

Por outro lado, quando formação de cristal do fármaco requer mais do que 6 meses a partir da aplicação de estimulação física, uma concentração do fármaco na camada adesiva é assumida como sendo baixa. Neste caso, uma quantidade suficiente de permeação à pele do fármaco pode ser difícil atingir.

Na preparação de emplastro da presente invenção, um cristal do fármaco não é formado na camada adesiva imediatamente após a aplicação da estimulação física à camada adesiva, enquanto um cristal do fármaco é formado durante conservação após a estimulação física. A razão, dessa maneira, é assumida que a camada adesiva, contendo o fármaco a uma concentração razoavelmente alta, forma um núcleo de cristal do fármaco quando a camada adesiva é submetida a uma estimulação física; por meio da qual o núcleo de um cristal de um fármaco gradualmente cresce durante conservação da preparação de emplastro. A "conservação" na presente especificação significa que uma preparação de emplastro é mantida sob um ambiente de temperatura 25° C ± 5o C e umidade relativa de 60 % ± 5% de umidade relativa. A preparação de emplastro da presente invenção é preferivelmente livre de um cristal de um fármaco em uma camada adesiva imediatamente após produção. Quando até uma ligeira quantidade de um cristal de um fármaco é contida na camada adesiva, o cristal pode crescer durante conservação mesmo na ausência de uma estimulação física particular na preparação de emplastro e produzir uma grande quantidade de um cristal de um fármaco. Portanto, o fármaco é preferivelmente dissolvido na camada adesiva imediatamente após a produção.

Na preparação de emplastro da presente invenção, o fármaco não é particularmente limitado, e um fármaco transdermicamente absorvível, o qual pode ser administrado para mamíferos tais como seres humanos e similares através da pele, é preferível. Exemplos específicos de tal fármaco incluem a-nestésicos gerais, sedativos hipnóticos, fármacos antiepiléticos, fármacos anti-flogísticos, analgésicos antipiréticos, fármacos antivertigem, fármacos psiconeu-róticos, fármaco neurológico central, anestésicos tópicos, relaxantes musculares esqueléticos, fármacos autonômicos, fármacos antiespasmódicos, fármacos an-tiparkinsonianos, fármacos anti-histamina, estimulantes cardíacos, fármacos pa- ra arritmia, diuréticos, fármacos hipotensivos, vasoconstritores, vasodilator coronário, vasodilatores periféricos, fármacos para arterioesclerose, fármacos para órgãos circulatórios, anapnoicos, expectorantes antitussígenos, fármacos de hormônios, fármacos externos para doenças purulentas, fármacos analgésicos-antipruríticos-estípticos-antiinflamatórios, fármacos para doenças parasíticas da pele, fármacos hemeostáticos, fármacos para tratamento de gota, fármacos para diabetes, agentes antitumores malignos, antibióticos, agentes para terapia química, narcóticos, auxiliares para parar de fumar e similares.

Para suficientemente render o efeito da presente invenção, o fár-maco é vantajosamente um fármaco sólido à temperatura ambiente (25° C). O fármaco sólido à temperatura ambiente significa um fármaco tendo seu ponto de fusão mais alto que 25° C conforme medido por DSC (calorímetro de varredura diferencial). O ponto de fusão aqui é uma extrapolação da temperatura de início da fusão na curva de DSC medida de acordo com JIS K 7121-1987 e usando DSC. A extrapolação da temperatura de início da fusão é a temperatura no ponto de interseção entre uma linha reta que se estende a partir da linha de base no lado de temperatura baixa em direção do lado de temperatura alta, e uma linha tangente para a curva no lado de temperatura baixa do pico de fusão no ponto de gradiente máximo. O fármaco, em que o pico de cristalização na medição por DSC não é detectado, é preferível. Usando tal fármaco, a formação do cristal do fármaco na camada adesiva, imediatamente após produção da preparação de emplastro (antes da conservação da preparação de emplastro), pode ser certamente suprimida. Uma vez que um fármaco cujo pico de cristalização não é detectado não forma facilmente sua estrutura de cristal, tal fármaco é assumido como sendo menos apto a formar um cristal na camada adesiva. O pico de cristalização significa um pico exotérmico devido à cristalização de um fármaco como medido de acordo com JIS K 7121-1987 e usando DSC. Para ser específico, 5 mg - 10 mg de um fármaco são medidos em um recipiente de medição, e o pico é medido pelo programa de temperatura a seguir, a fim de dar uma curva de DSC. O fármaco é mantido a uma temperatura inferior em 50° C que o ponto de fusão do fármaco por 10 min, aquecido a uma taxa de elevação de temperatura de 2o C por minuto, e mantido a uma temperatura mais alta em 30° C que o ponto de fusão por 3 min. Posteriormente, a temperatura é diminuída para uma taxa de 2o C por minuto, e o fármaco é mantido a uma temperatura mais baixa, em 30° C, que a temperatura de transição vítrea de um fármaco por 10 min, e então aquecida de novo a uma taxa de 2o C por minuto a uma temperatura mais alta em 30° C que o ponto de fusão de um fármaco. A temperatura de transição vítrea é um ponto médio de mudanças do tipo etapa, acompanhando a transição vítrea de um fármaco na curva de DSC acima mencionada. O ponto médio das mudanças do tipo etapa é uma temperatura a um ponto de interseção entre uma linha reta localizada em uma igual distância a partir de duas linhas retas, as quais são linhas de base estendidas antes e depois das mudanças do tipo etapa, e a curva da peça de mudança do tipo etapa de transição vítrea. O ponto de fusão acima mencionado é uma extrapolação da temperatura de início de fusão de um pico endotérmico acompanhando a fusão do fármaco na curva de DSC acima citada.

Exemplos de um fármaco, cujo pico de cristalização por análise de DSC não é detectado, incluem donepezila, miconazol, diltiazem, escopolamina, cetoprofeno, indometacina, capsaicina, ibuprofeno, dinitrato de isossorbida, diclofenac, rotigotina e similares.

Em uma modalidade da presente invenção, o fármaco é donepezila e/ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade da presente invenção, o fármaco é um fármaco que não a donepezila e/ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável. O fármaco está presente na camada adesiva em uma quantidade suficiente para prover resultados desejados no tratamento de doença, condição ou distúrbio, por exemplo, efeito terapêutico desejado, (a ser referido como uma quantidade efetiva no presente relatório descritivo). A quantidade efetiva de um fármaco significa, por exemplo, uma quantidade de um fármaco que provê uma concentração de um fármaco no sangue inferior a um nível tóxico e suficiente para prover um efeito selecionado ao longo de um tempo pré-determindo.

Tal quantidade pode ser facilmente determinada por aqueles versados na técnica . A concentração de peso de um fármaco na camada adesiva não é particularmente limitada desde que ele esteja dentro da faixa da quantidade efetiva acima mencionada, pode garantir suficiente quantidade de permeação à pele de um fármaco, e não prejudica a propriedade de adesão do adesivo. Por e-xemplo, a concentração de peso é 0,1 - 60 % em peso, preferivelmente 0,5 - 40 % em peso, relativo a toda a camada adesiva. Quando a concentração de peso é menos que 0,1 % em peso, o efeito do tratamento pode ser insuficiente, e quando isso excede 60 % em peso, o teor de um constituinte adesivo da camada adesiva se torna pequeno, e a suficiente adesão à pele pode não ser alcançada, o que é economicamente desvantajoso. A concentração de peso (% em peso) de um fármaco em uma camada adesiva é a relação da concentração de peso (% em peso) e a concentração de saturação (% em peso) de um fármaco na camada adesiva, e é preferivelmente 100 - 300%, mais preferivelmente 100 - 250%. Quando a relação da concentração em peso à concentração de saturação [(concentração em pe-so/concentração de saturação)x100(%)] é menos que 100%, suficientemente alta quantidade de permeação à pele de um fármaco tende a ser difícil de atingir, uma vez que a concentração de fármaco na camada adesiva é baixa. Quando ela excede 300%, a formação de cristal de um fármaco tende a ocorrer, mesmo se a estimulação física não for aplicada à camada adesiva durante a etapa de produção da preparação de emplastro ou após a produção do mesmo.

Além disso, uma concentração de saturação de um fármaco em uma camada adesiva pode ser determinada pela seguinte operação. Preparações de emplastros com uma camada adesiva tendo um incremento de concentração de fármaco de 1 % em peso são preparadas, um forro na camada adesiva das respectivas preparações de emplastros é separado, uma pequena quantidade de um fármaco é deixada na face exposta da respectiva camada adesiva, e o forro é laminado de novo na camada adesiva. As assim produzidas preparações de emplastros são armazanadas em em incubadoar a 25° C por 6 meses, e a mudança de tamanho de um fármaco deixado na camada adesiva é observado a cada mês sob microscópio óptico (magnificação: 500-vezes). Quando o tamanho do fármaco aumenta, a concentração de fármaco é considerada ter excedido a concentração de saturação, quando o tamanho do fármaco diminui, a concentração de fármaco é considerada ser menos que a concentração de saturação, e quando o tamanho do fármaco não muda, a concentração de fármaco é considerada ser próxima da concentração de saturação.

Este método de medição é baseado nos seguintes fatos. Quando a concentração do fármaco é drasticamente menor que a concentração de saturação, o fármaco que ficou dissolve na camada adesiva para reduzir o tamanho do fármaco, quando a concentração do fármaco é mais alta do que a concentração de saturação, o cristal cresce a partir do fármaco que ficou para aumentar o tamanho do fármaco, e quando a concentração do fármaco está próxima da concentraçãode de saturação, o tamanho do fármaco que ficou não muda, uma vez que a dissolução e o crescimento de um fármaco são equilibrados.

Por exemplo, quando o tamanho de um fármaco que ficou se torna pequeno na preparação de emplastro tendo uma concentração de fármaco de 1 - 5 % em peso, não muda em uma preparação de emplastro tendo uma concentração de fármaco de 6 - 7 % em peso, e aumentos em uma preparação de emplastro tendo uma concentração de fármaco de 8 - 10 % em peso, a concentração de saturação de um fármaco em uma camada adesiva é 7% (% em peso). Quando a concentração de saturação é considerada como sendo menos que 1 % de acordo com este método (quando o tamanho de um fármaco que ficou aumenta em uma preparação de emplastro tendo uma concentração de fármaco de 1 % em peso), a preparação de emplastro tendo um incremento de concentração de fármaco por 0,2 % em peso, dentro da faixa de 0 - 1 % em peso, é preparada e avaliada da mesma maneira como acima, e a concentração de saturação é determinada.

Em uma preparação de emplastro da presente invenção, o suporte não é particularmente limitado, e várias películas de plástico, tecido não tecido, papel, tecido tecido, tecido trançado, folha metálica, e laminados destes podem ser usados. Quando desejado, um metal pode ser aplicado sobre a mesma deposição a vapor. A película de plástico não é particularmente limitada, e vá- rias películas formadas a partir de uma única substância de cloreto de polivinila, ou um copolímero de um monômero tal como etileno, propileno, acetato de vini-la, ácido acrílico, éster de ácido acrílico, ácido metacrílico, éster de ácido meta-crílico, acrilonitrila, estireno, cloreto de vinilideno e similares, e outro monômero, ou um polímero de sistema de olefina, tal como polietileno, polipropileno, copolímero de etileno- acetato de vinila e similares; um sistema de polímero de poli-éster tal como tereftalato de polietileno, polieterpoliéster e similares; um sistema de polímero de poliamida tal como polímero em bloco de polieterpoliamida e similares, e similares podem ser usados. O espessamento do suporte é geralmente 10 - 500 pm, preferivelmente 10 - 200 pm. A camada adesiva é uma estrutura do tipo camada contendo um polímero e mostra adesão à temperatura ambiente (25° C). Em vista da propriedade de manuseio da preparação, o espessamento da camada adesiva é preferivelmente 10 - 500 pm, mais preferivelmente 15 - 300 pm, particularmente preferivelmente 20 - 250 pm. O polímero a ser contido na camada adesiva não é particularmente limitado, e exemplos do mesmo incluem polímeros acrílicos compreendendo sistema de polímero de éster de ácido (met)acrílico; polímeros de borracha tais como copolímero em bloco de estireno-dieno-estireno (por exemplo, copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno, copolímero em bloco de estireno-butadieno-estireno), poli-isopreno, poli-isobutileno, polibutadieno e similares; polímeros de silicone tais como borracha de silicone, base dimetilsiloxano, base difenilsiloxano e similares; polímeros de éter de vinila tais como metiléter de polivinila, etiléter de polivinila, isobutiléter de polivinila e similares; polímeros de éster de vinila tais como copolímero de acetato de vinila -etileno e similares; polímeros de poliéster compreendendo um componente de ácido carboxílico tal como dimetiltereftalato, dimetilisoftalato, dimetilftalato e similares e um componente de álcool polivalente tal como etileno glicol e similares, e similares.

Como um polímero acrílico, um contendo (met)acrilato de alquila como um componente principal, e obtido por copolimerização com um monômero funcional, é preferível. Isto é, um copolímero contendo 50 - 99 % em peso (preferivelmente 60 - 95 % em peso) de um componente de monômero compos- to (met)acrilato de alquila, e o componente de monômero remanescente composto de um monômero funcional é preferível. O componente principal aqui significa um componente de monômero contido em uma proporção de não menos que 50 % em peso do peso total do componente de monômero constituindo o copolímero.

Em (met)acrilato de alquila (daqui em diante também referido como o componente de monômero principal), o grupo alquila geralmente consiste em um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo um número de carbonos de 4 - 13 (por exemplo, butila, pentila, hexila, heptila, octila, 2-etil-hexila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila e similares), e um ou mais tipos do mesmo são usados.

Um monômero funcional tem, em uma molécula, pelo menos uma ligação dupla insaturada relacionada a uma reação de copolimerização e um grupo funcional na cadeia lateral. Exemplos do mesmo incluem monômeros contendo grupo carboxila tais como ácido (met)acrílico, ácido itacônico, ácido maleico, anidrido maleico e similares, monômeros contendo grupo hidroxila tais como (met)acrilato de hidroxietila, (met)acrilato de hídroxipropila e similares; monômeros contendo grupo sulfo tais como ácido estireno sulfônico, ácido alil sulfônico, (met)acrilato de sulfopropila, ácido (met)acriloiloxinaftaleno sulfônico, ácido acrilamido metil propano sulfônico e similares; grupo amino contendo monômeros tais como éster de aminoetila de ácido (met)acrilico, éster de dimetila-minoetila de ácido (met)acrílico, éster de terc-butilaminoetila de ácido (met)acrílico e similares; monômeros contendo grupos amida tais como (met)acrilamida, dimetil(met)acrilamida, N-metilol(met)acrilamida, N-metilolpropano(met)acrilamida, N-vinilacetamida e similares; e monômeros contendo grupo alcoxila tais como éster de metoxietila de ácido (met)acrílico, éster de etoxietila de ácido (met)acrílico, e éster de metoxietilenoglicol de ácido (met)acrílico, éster de metoxidietilenoglicol de ácido (met)acrílico, éster de me-toxipolietileno glicol de ácido (met)acrílico, éster de metoxipolipropilenoglicol de ácido (met)acrílico, tetra-hidrofuriléster de ácido (met)acrílico e similares.

Um ou mais tipos de monômeros funcionais podem ser usados e, entre eles, um monômero contendo um grupo carboxila é preferível, e o ácido (met)acrílico é particularmente preferível, a partir dos aspectos de adesão sensível à pressão da camada adesiva, coesividade, as características de liberação de um fármaco contido na camada adesiva, e similares.

Como um polímero acrílico, um copolímero de (met)acrilato de al-quila acima mencionado (componente de monômero principal) e um monômero funcional, que é depois copolímerizado com outro monômero, pode também ser usado.

Exemplos de outros monômeros incluem (met)acrilonitrila, acetato de vinila, propionato de vinila, n-vinil-2-pirrolidona, metilvinilpirrolidona, vinilpiridi-na, vinilpiperidona, vinilpirimidina, vinilpiperazina, vinilpirrol, vinilimidazol, vinilca-prolactam, viniloxazol e similares, e um ou mais tipos dos mesmos podem ser usados. A quantidade de outro monômero a ser usado é geralmente preferivelmente cerca de 0 - 40 % em peso, mais preferivelmente cerca de 10 - 30 % em peso, relativo ao peso total de (met)acrilato de alquila (componente de monômero principal) e um monômero funcional.

Como um exemplo específico preferível do polímero acrílico, um terpolímero de acrilato de 2-etil-hexila como (met)acrilato de alquila, ácido acrílico e n-vinil-2-pirrolidona é preferível, e um copolímero obtido por copolimeriza-ção de acrilato de 2-etil-hexila, ácido acrílico e n-vinil-2-pirrolidona a uma relação de peso de 40 - 99,9:0,1 -10:0 - 50 é mais preferível, uma vez que a adesão à pele humana é boa, e adesão e separação podem ser repetidas facilmente.

Dos polímeros de borracha, um polímero de borracha contendo pelo menos um tipo selecionado de poli-isobutileno, poli-isopreno e copolímero em bloco de estireno-dienestireno (copolímero em bloco estireno-butadieno-estireno (SBS), copolímero em bloco estireno-isopreno-estireno (SIS) etc.) como um componente principal é preferível. Uma vez que a estabilidade do fármaco é alta, e a força adesiva e a força de coesão necessárias podem ser simultaneamente atingidas, uma mistura de um polímero de borracha contendo um poliiso-butileno de alto peso molecular com um peso molecular de viscosidade média de 500000 - 2100000, e um poli-isobutileno de peso molecular baixo com um peso molecular de viscosidade média de 10000 - 200000 a uma relação de pe- so de 95:5 - 5:95 é particularmente preferível.

Quando um polímero de borracha é usado, uma substância adesiva é ainda preferivelmente adicionada para conferir adesão à temperatura ambiente a uma camada adesiva. Como uma substância adesiva, aquelas conhecidas no campo técnico relevante podem ser apropriadamente selecionadas para uso. Exemplos de substância adesiva incluem resina de petróleo (por exemplo, resina de petróleo aromática, resina de petróleo alifática), resina de terpeno, resina de breu, resina de indeno cumarona, resina de estireno (por exemplo, resina de estireno, poli(a-metilestireno) etc.), resina de petróleo hidrogenada (por exemplo, resina de hidrocarboneto alicíclico saturado etc.) e similares. Entre estas, uma resina de hidrocarboneto alicíclico saturado é preferível, uma vez que ela melhora a estabilidade de um fármaco. A substância adesiva pode ser uma combinação de um ou mais tipos da mesma. A quantidade da substância adesiva é geralmente 33 - 300 % em peso, preferivelmente 50 - 200 % em peso, relativa ao peso total do polímero de borracha.

Quando desejado, por exemplo, para ajuste de adesão, aceleração de absorção transdérmica de um fármaco e similares, a camada adesiva pode conter um componente líquido orgânico. O componente líquido orgânico é um composto orgânico o qual é liquido na temperatura ambiente (25° C) e plastifica uma camada adesiva. Exemplos do mesmo incluem glicóis tais como etileno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol, propileno glicol, polietileno glicol, polipropi-leno glicol e similares; gorduras e óleos tais como azeite de oliva, óleo de rícino, esqualeno, lanolina e similares; solvente orgânico tal como acetato de etila, álcool etílico, dimetildecil sulfóxido, metiloctil sulfóxido, dimetil sulfóxido, dimetil-formamida, dimetilacetamida, dodecilpirrolidona, isosorbitol e similares; tensoati-vos líquidos; plastificadores tais como octildodecanol, adipato de di-isopropila, éster de ácido ftálico, sebacato de dietila, citrato de trietila, tributil ácido acetilcí-trico e similares; hidrocarbonetos tais como parafina líquida e similares; álcool estearílico etoxilado; éster de ácido graxo; éster de ácido glicerol e similares.

Destes, éster de ácido graxo, éster de ácido glicerol (mono, di, ou triglicerídeo), octildodecanol, tributil ácido acetilcítrico, parafina líquida e similares são preferíveis.

Para manter a compatibilidade com o polímero em uma camada adesiva e evitar volatilização na etapa de aquecimento durante preparação da preparação de emplastro, um éster de ácido graxo composto de um ácido graxo mais alto tendo um número de carbonos de 12 - 16, (mais preferivelmente 12 -14) e um álcool monovalente inferior tendo um número de carbonos de preferivelmente 1 - 4 é preferivelmente usado. Exemplos de ácido graxo mais alto tendo um número de carbonos de 12 - 16 incluem ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico e similares, e exemplos de álcool monovalente inferior tendo um número de carbonos de 1 - 4 incluem álcool metílico, álcool etílico, álcool propí-lico, álcool isopropílico e similares.

Como o éster de ácido glicerol (mono, di, ou triglicerídeo), éster de ácido graxo de cadeia média de glicerol (número de carbonos 8 - 12) é preferível, e pode ser qualquer um de monoglicerídeo, diglicerídeo e triglicerídeo, ou uma mistura de dois ou mais tipos do mesmo, com preferência dada ao triglicerídeo. Como o triglicerídeo de cadeia média, um triglicerídeo em que apenas um tipo de ácido graxo de cadeia média é éster ligado ao glicerol (por exemplo, triglicerídeo de ácido caprílico em que apenas o ácido caprílico é éster ligado ao glicerol, triglicerídeo de ácido cáprico em que apenas ácido cáprico é éster ligado e similares) pode ser usado, ou um triglicerídeo em que múltiplos tipos de ácido graxo de cadeia média são ésteres ligados ao glicerol (por exemplo, triglicerídeo (ácido caprílico - ácido cáprico) em que o ácido caprílico e o ácido cáprico são ésteres ligados ao glicerol, triglicerídeo (ácido caprílico - ácido cáprico -ácido láurico) em que ácido caprílico, ácido cáprico e ácido láurico são ésteres ligados ao glicerol, e similares) podem ser usados.

Quando desejado, a camada adesiva pode ser aplicada à reticula-ção física por irradiação tal como irradiação ultravioleta, irradiação por feixe de elétrons e similares, ou tratamento de reticulação química usando um composto de isocianato tal como isocianato trifuncional e similares e vários agentes de reticulação tais como peróxido orgânico, sal metálico orgânico, alcoolato metálico, composto de quelato metálico, composto multifuncional (agente de reticulação externa multifuncional, ou monômero reticulável interno multifuncional tal como diacrilato, dimetacrilato e similares) e similares para dar uma camada adesiva reticulada. A camada adesiva reticulada, contendo um componente orgânico líquido, é preferível uma vez que ela tem adesão à pele apropriada devido ao seu estado gel, e propriedade coesiva que não deixa um resíduo adesivo ao ser retirada.

Para proteger uma face adesiva da camada adesiva antes do uso, um forro de liberação pode ser aplicado. Enquanto o forro de liberação não é particularmente limitado, películas de plástico tais como uma película de poliés-ter, específicamente uma película de tereftalato de polietileno e similares, e uma película laminada do mesmo podem ser mencionadas. Uma vez que o número de tipos é grande, tem um espessamento apropriado, como uma preparação de emplastro, e os materiais são fáceis de selecionar, uma película de poliéster, particularmente uma película de tereftalato de polietileno é preferível.

Em consideração ao processamento fácil e precisão do processamento, um forro de liberação tendo um espessamento uniforme é preferível. Enquanto o espessamento não é particularmente limitado, dos aspectos de produção fácil da preparação de emplastro, o custo do forro de liberação, portabilidade da preparação de emplastro, operabilidade e similares, ele é preferivelmente 25 pm - 200 pm, mais preferivelmente 50 pm - 150 pm. Para facilitar o destaque posterior do forro de liberação da camada adesiva, um tratamento da superfície de liberação (tratamento da superfície com agente de liberação de silicone, agente de liberação de flúor, cera e similares) pode ser aplicado à superfície no lado da camada adesiva do forro de liberação.

Quando desejado, a preparação de emplastro da presente invenção pode ser embalada em um recipiente de embalagem conhecido per se. Como o recipiente de embalagem, um feito de uma película de resina, uma folha de metal ou uma película laminada do mesmo é geralmente usada.

Enquanto um método de produzir uma preparação de emplastro da presente invenção, nomeadamente, uma preparação de emplastro em que um cristal de um fármaco não é formado na camada adesiva imediatamente após aplicação de uma estimulação física a uma camada adesiva, mas formado durante a conservação após a estimulação física, não é particularmente limitado, o método seguinte é preferido.

Um forro de liberação é preparado, uma camada adesiva é laminada sobre uma superfície do forro de liberação, e um suporte é laminado na camada adesiva para dar uma folha laminada. Alternativamente, um suporte é preparado, uma camada adesiva é laminada sobre uma superfície do suporte, e um forro de liberação é laminado na camada adesiva para dar uma folha laminada. Isto é, uma folha laminada, em que suporte/camada adesiva contendo um fármaco/forro de liberação são laminados nesta ordem, é obtida. Um método de laminação não é particularmente limitado, e revestimento, adesão, sela-gem por calor, junção por fusão e similares podem ser mencionados. O método de laminar uma camada adesiva sobre o forro de liberação ou um suporte preferivelmente indue etapas de preparar uma composição para formar uma camada adesiva, a qual contém um fármaco, um polímero, um solvente orgânico, e similares aplicando o mesmo sobre um forro de liberação ou um suporte, e removendo o solvente orgânico por secagem.

Uma folha laminada contendo a camada adesiva obtida é cortada na forma da preparação de emplastro em uma etapa de corte e, quando necessário, embalada em um recipiente de embalagem para dar um precursor da preparação de emplastro. O precursor da preparação de emplastro aqui significa um produto que foi processado a partir da folha laminada na forma e tamanho da preparação de emplastro pelo processamento de corte e, onde necessário, embalado em um recipiente de embalagem, e antes de uma etapa de aquecimento. Neste caso, a folha laminada obtida como um todo pode ser submetida à etapa de corte para cortar a camada adesiva. A etapa de corte pode ser executada por corte com uma ferramenta pontiaguda tal como um cortador, perfurador de borda e similares. O precursor da preparação de emplastro obtido é aquecido para dar uma preparação de emplastro. Na etapa de corte acima mencionada, um impacto (estimulação física) é aplicado à camada adesiva, a qual é assumida causar a formação de um núcleo de cristal de um fármaco na camada adesiva. Aquecendo a camada adesiva a uma particular temperatura, preferivelmente não mais alta que o ponto de fusão de um fármaco, o núcleo de cristal pode ser dissolvido. A temperatura de aquecimento preferível e o tempo são aqueles suficientes para dissolver completamente todos os núcleos de cristal de um fár-maco na camada adesiva. Quando o núcleo de cristal é uma vez completamente dissolvido na camada adesiva, cristal nâo é facilmente formado e a formação de cristal pode ser suprimida de modo estável. O precursor da preparação de emplastro é preferivelmente aquecido imediatamente após obter o precursor da preparação de emplastro. Quando o precursor da preparação de emplastro é deixado descansar por um longo tempo antes do aquecimento, núcleos de cristal do fármaco gerados na camada adesiva devido a um impacto (estimulação física) na etapa de corte para dar o precursor da preparação de emplastro podem crescer demais enquanto deixados para ser completamente dissolvidos na etapa de aquecimento. Enquanto um aceitável período de tempo de obter o precursor da preparação de emplastro até o aquecimento do mesmo não pode ser determinado facilmente uma vez que ele depende da concentração de fármaco da camada adesiva, é o período quando os cristais crescidos não podem ser visualmente confirmados. A temperatura de aquecimento precisa ser não menos que 40° C e menos que 100° C e menos que o ponto de fusão do fármaco, which é preferivelmente não menos que 40° C e menos que 91° C e menos que o ponto de fusão do fármaco, mais preferivelmente não menos que 54° C e menos que 84° C e menos que o ponto de fusão do fármaco. Quando a temperatura de aquecimento é não menos que o ponto de fusão do fármaco, o fármaco pode ser degradado, e o recipiente de embalagem pode ser fundido. Por outro lado, quando a temperatura de aquecimento é mais baixa que o ponto de fusão, a temperatura para a concentração de saturação pode não ser alcançada, deixando o fármaco em cristais na camada adesiva. Além disso, mesmo se a temperatura de aquecimento é menos que o ponto de fusão do fármaco, quando a temperatura de aquecimento excede 100° C, inconveniências tais como possível dena-turação de um componente adesivo na camada adesiva, fusão do recipiente de embalagem quando ele é usado e similares podem ocorrer.

Embora o tempo de aquecimento não seja particularmente limitado enquanto ele é suficiente para dissolver um fármaco na camada adesiva, ele é, por exemplo, 3 - 120 h, preferivelmente 6 - 72 h, mais preferivelmente 9 - 72 h.

Quando o tempo de aquecimento é muito longo, uma diminuição no teor de fármaco devido à degradação do fármaco, e mudança de cor da camada adesiva causado por impurezas resultantes da degradação do fármaco, tal como oxido, decomposição do produto e similares, são temidos. Por outro lado, quando ele é muito curto, os núcleos de cristal podem não ser dissolvidos, e formação de cristal não pode ser evitada.

Uma etapa de resfriamento pode ser adicionada após a etapa de aquecimento. Uma vez que facilidade adicional e etapa não são requeridas, o resfriamento é preferivelmente resfriamento natural à temperatura ambiente. A assim produzida preparação de emplastro é armazenada até o embarque. Durante a armazenagem, a preparação de emplastro é geralmente deixada em um ambiente de temperatura 5 - 25° C, umidade relativa de 10 -75 %. Quando o fármaco facilmente forma um hidrato, a preparação de emplastro é preferivelmente armazenada sob condições secas (umidade relativa: 10% ± 5 %). Para evitar dúvida, é observado que "sob condições secas" refere-se a condições de atmosfera estando em contato direto com a preparação de emplastro, e não se refere à atmosfera com a qual a preparação de emplastro não tem contato diretamente, por exemplo, a atmosfere fora do corpo da embalagem e quando a preparação de emplastro é alojada em um corpo de embalagem. O fármaco que facilmente forma um hidrato é um fármaco tendo propriedades para formar um cristal de hidrato à temperatura ambiente (25° C), umidade relativa de 0 - 98%. Um número de fármacos que facilmente formam um hidrato já é conhecido, e exemplos específicos dos mesmos incluem esco-polamina, ácido cítrico, teofilina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e similares. Se um fármaco facilmente forma um hidrato pode ser conhecido pelo seguinte método de teste. Método de teste 1 Conforme a interação sólido-água: linhas isotérmicas de absorção e dessorção e medição de atividade e água descritas na revisão de rascunho (de 10 de dezembro de 2010) prevista para listar no suplemento 1 da farmacopeia japonesa, 16a edição, uma linha isotérmica de absorção e uma linha isotérmica de dessorção do fármaco são formadas usando um aparelho automático de absorção e dessorção de vapor d’água. Na medição, a umidade relativa é aumentada de 0 a 98% sob pressão atmosférica a 25° C a 5 - 10% de distancia, depois diminuída de 98 a 0% de ur a 5 - 10% de distância da mesma maneira, e balanceamento de peso é medido em cada atmosfera. No que diz respeito à linha isotérmica de absorção obtida e linha isotérmica de dessorção, são confirmados os seguintes: (i) na linha isotérmica de absorção, a mudança máxima no peso do fármaco antes da medição é não menos que 1,0 % em peso, (ii) pelo menos na linha isotérmica de absorção, um ponto de infe-xão é observado, e (iii) histerese é observada na linha de absorção isotérmica e linha de dessorção isotérmica. A "histerese é observada" significa que a diferença entre o ponto de inflexão da linha isotérmica de absorção e que a linha isotérmica de dessorção é não menos que 10%. Método de teste 2 A curva TG de um fármaco é formada conforme a JIS K 7120-1987, e a taxa de diminuição de peso é calculada. A taxa de diminuição de peso significa a mudança no peso do fármaco ao completar a medição em relação ao peso do fármaco antes da medição, e se a taxa de diminuição de peso é não menos que 1,0 % em peso é confirmada. Método de teste 3 A curva de DSC de um fármaco é formada confome a farmacopeia japonesa, 15a edição, teste geral, análise térmica 2.52, método 1. A taxa de aumento da temperatura durante a medição é a mesma que no método de teste 2. Se um pico endotérmico (pico convexo descendente) é observado na curva DSC à temperatura do ponto de inflexão na curva TG formado no método de teste 2 é confirmado.

Um fármaco que satisfaz todos de (i) - (iii) nos acima mencionados método de teste 1, método de teste 2 e método de teste 3 é considerado como um fármaco que facilmente forma um hidrato.

Um fármaco que não forma facilmente um hidrato no contexto da presente especificação refere-se a fámnacos diferentes dos fármacos acima mencionados que facilmente formam um hidrato. Exemplos específicos de fármacos que não facilmente formam um hidrato incluem miconazol, dinitrato de isossorbida, ibuprofeno, diclofenac, edaravona, tulobuterol, donepezila e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.

Quando um fármaco não facilmente forma um hidrato é usado, a formação de cristal do fármaco pode ser suprimida mesmo sem armazenagem da preparação sob uma atmosfera seca. Portanto, a presente invenção pode ser praticada mais vantajosamente. Isto é, usando um fármaco que não facilmente forma um hidrato, formação de cristal do fármaco dissolvido em uma camada adesiva durante a etapa de aquecimento do precursor da preparação de emplastro pode ser suprimida independentemente da armazenagem da preparação de emplastro após produção sob condições de alta umidade ou baixa u-midade. Por outro lado, quando um fármaco que facilmente forma um hidrato é usado, o fármaco em uma camada adesiva pode formar um hidrato quando a preparação de emplastro após produção é armazenada sob condições de alta umidade. Neste caso, mesmo quando cristais do fármaco são dissolvidos na etapa de aquecimento do precursor da preparação de emplastro, um cristal de hidrato do fármaco pode ser formado. A presente invenção é explicada em mais detalhes a seguir, a-través dos exemplos de referência. A presente invenção é não limitada pelos exemplos a seguir, e várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da presente invenção antes de praticar a invenção, que são todos englobados no escopo técnico da presente invenção. Na descrição a seguir, a menos que de outra forma especificado, "partes" e "%" significa "partes em peso" e"% em peso", respectivamente. 1. preparação de solução de polímero (1) preparação de solução de polímero acrílico Sob uma atmosfera de gás inerte, 2-etil-hexil ácido acrílico (75 partes), n-vinil-2-pirrolidona (22 partes), ácido acrílico (3 partes) e azobisisobutironi-trila (0,2 partes) foram adicionados a acetato de etila, e a mistura foi submetida à solução de polimerização a 60° C para dar uma solução de polímero (teor de polímero sólido: 28%). (2) preparação de solução de polímero poli-isobutileno Poli-isobutileno de alto peso molecular (peso molecular de viscosidade média de 4000000, Opanol(R) B200, fabricado pela BASF, 22,0 partes como teor sólido), poli-isobutileno de baixo peso molecular (peso molecular de viscosidade média de 55000, Opanol(R) B12, fabricado pela BASF, 38,0 partes como teor sólido), e resina de hidrocarboneto alicíclico saturado (ponto de amolecimento de 140° C, ARKON(R) P-140, fabricado por Arakawa Chemical Industries, Ltd., 40,0 partes) foram dissolvidas em tolueno para dar uma solução de polímero de poli-isobutileno (teor sólido de polímero: 21%). 2. Exemplos 1-19, Exemplos Comparativos 1 - 7 e Exemplos de Referência 1-2 Materiais de partida foram misturados nas quantidades mostradas nas tabelas 1 e 2 para dar composições para formar uma camada adesiva, que foram aplicadas a uma superfície de uma película de tereftalato de polietileno (daqui em diante indicado como PET, espessamento 75 pm) como um forro de liberação tal que a espessamento após secagem era 200 pm, e seca para formar uma camada adesiva. Para a camada adesiva foi aderida uma superfície de tecido não tecido de uma película PET (espessamento 2 pm) tecido não tecido PET (peso de tecido 12 g/m2) laminado como um suporte, e o produto resultante foi submetido a um tratamento de envelhecimento (tratamento de reti-culação da camada adesiva) a 70° C por 48 h para dar uma folha laminada. A folha laminada após o tratamento de envelhecimento foi cortada em um formato da preparação de emplastro, e embalada em um recipiente de embalagem sob uma atmosfera de oxigênio de concentração não mais que 3% para dar um precursor da preparação de emplastro. Nos exemplos 7 - 19 e exemplos comparativos 5-7, uma película PET (espessamento 25 pm) foi usada como um suporte, o espessamento da camada adesiva após secagem foi 100 pm, e o tratamento de envelhecimento (tratamento de reticulação da camada adesiva) foi omitido. Essas mudanças não influenciam a presença ou a ausência da formação de cristal do fármaco.

Os precursores da preparação de emplastro obtidos foram aquecidos nas condições de temperatura e tempo de aquecimento mostradas nas tabelas 1 e 2, e resfriadas por si próprios até a temperatura ambiente para dar uma preparação de emplastro dos exemplos 1-19, exemplos comparativos 1 -7 e exemplos de referência 1 e 2. O ponto de fusão de cada fármaco e se ou não um pico de cristalização (indicado como Tc nas tabelas) foi detectado por DSC são mostrados nas tabelas 1 e 2. 3. Exemplo de Referência 3 Da mesma maneira como no Exemplo 3 exceto que, no Exemplo 3, a etapa de corte foi omitida pela formação de uma camada adesiva através da moldagem de uma composição para formar uma camada adesiva dentro de um recipiente com a forma de uma preparação de emplastro e após um tratamento de liberação do interior, de modo que a espessura da camada adesiva após secar seja de 200 pm, e secar a mesma, e a etapa de aquecimento seja omitida, a preparação de emplastro do Exemplo de Referência 3 foi obtida.

Abreviações nas Tabelas 1 e 2 significam o seguinte: acrílico: polímero acrílico PIB: polímero de poli-isobutileno SIS: borracha de estireno-isopreno-estireno (Kraton D1161JP, Polímeros de Desempenho Kraton Inc. Japan) IPM: miristato de isopropila (CRODAMOL IPM, CRODA Japão K.K.) ODO: octildodecanol (RISONOL SP, Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.) COCONARD RK: triglicerídeos de ácido caprílico (COCONARD RK, Kao Corporation) Exemplo Experimental 4. Observação da formação do cristal A preparação de emplastro foi embalada em um recipiente de embalagem imediatamente após a produção ser armazenada em um incubador a 5°C ou 25°C por 6 meses. Durante o período de armazenagem por 6 meses, a preparação de emplastro foi tirada do incubador e observada a formação do cristal do fármaco na face adesiva da camada adesiva e o interior da mesma pela observação visual e observação com microscópio ótico (ampliação: 100 vezes). A preparação de emplastro que não mostrou a formação do cristal do fármaco na face adesiva da camada adesiva e o interior da mesma pela observação visual e com microscópio ótico (ampliação: 100 vezes) foi avaliada como O, a preparação de emplastro que não mostrou a formação do cristal do fárma-co na face adesiva da camada adesiva e o interior da mesma pela observação visual, mas mostrou ligeira formação do cristal através da observação com microscópio ótico (ampliação: 100 vezes) foi avaliada como ?, e a preparação de emplastro que mostrou claramente a formação do cristal através da observação visual foi avaliada como x. 5. Avaliação da estabilidade do fármaco Na preparação de emplastros dos Exemplos 1-6, Exemplos Comparativos 1 - 3, e Exemplos de Referência 1 - 2, os fármacos na preparação de emplastros imediatamente após a produção foram extraídos com metanol e analisados através de cromatografia líquida de alto desempenho (daqui por diante a ser referida como HPLC) para avaliar a taxa de impureza (no gráfico de HPLC, a razão da soma da área de pico correspondendo à impureza do fármaco na área de pico correspondendo ao fármaco) do fármaco. A preparação de emplastro que mostrou uma taxa de impureza de não menos que 0,5% foi avaliada como x, e a preparação de emplastro que mostrou uma taxa de impureza de menos que 0,5% foi avaliada como O. 6. Avaliação da propriedade de liberação do fármaco Com relação à preparação de emplastros dos Exemplos 1 - 6, E-xemplos Comparativos 1 - 3, e Exemplos de Referência 1 - 2, a propriedade de liberação do fármaco da preparação de emplastros embalados em recipientes de embalagem foi avaliada após armazenamento da preparação de emplastros a 25°C por 6 meses. O teste de liberação da preparação de emplastros foi realizado de acordo com Farmacopeia U.S. 26, <724> Liberação de Fármaco, Sistemas de Distribuição Transdérmica- Padrões de Liberação de Fármaco Geral, e uma solução de liberação foi tomada após 0,25, 0,5, 4 e 24h a partir do início do teste. A solução de liberação recuperada foi filtrada com um filtro de membrana, quantificada por HPLC, e medida para a quantidade do fármaco liberado. A taxa de liberação de fármaco foi calculada como a porcentagem da quantida- de do fármaco (peso) liberado após um dado tempo relativo à quantidade do fármaco (peso) contido na preparação de emplastro antes da liberação do fármaco. A taxa de liberação do fármaco após um dado tempo da preparação de emplastro armazenada a 25°C por 6 meses e aquela da preparação de emplastro imediatamente após a produção foram comparadas, e a preparação de emplastro sem alteração foi avaliada como O, e a preparação de emplastro sem alteração foi avaliada como x. Aqui, "sem alteração" significa que a diferença entre a preparação de emplastro armazenada a 25°C por 6 meses e a preparação de emplastro imediatamente após a produção estava dentro de 3% em todas as taxas de liberação do fármaco que foram tomadas após 0,25 - 4h a partir do início do teste. 7. Alteração da cor Com relação à preparação de emplastros dos Exemplos 1 - 6, E-xemplos Comparativos 1 - 3, e Exemplos de Referência 1 - 2, o valor da cor de uma preparação de emplastro imediatamente após produção foi medido no sistema de cor CIE1976(L*a*b*) com um medidor de diferença de cor (fabricado por Konica Minolta Holdings, Inc., modelo número CR-400) e de acordo com o manual anexado.

Usando o valor da cor do Exemplo Comparativo 1 como uma cor padrão, alteração da cor ?? dos Exemplos 1-6, Exemplos Comparativos 2-3 e Exemplos de Referência 1 - 2 foi calculada usando a fórmula (I) mostrada a-baixo.

Na fórmula, (L*1,a*1,b*1) é um valor de cor da cor padrão, e (L*2,a*2,b*2) é um valor de cor do objeto de avaliação. A preparação de emplastro com um valor ?? de menos que 2 foi avaliada como O, e a preparação de emplastro com um valor ?? de 2 ou mais foi avaliada como x. ?? = {(L*2-L*1) 2+(a*2-a*1) 2+(b*2-b*1) 2}1/2 ···(!) 8. Medição da concentração de saturação em camada adesiva Preparação de emplastros tendo uma concentração de peso de fármaco incrementando por 1% em peso foi preparada, e um revestimento sobre a camada adesiva de cada preparação de emplastro foi destacado. Após a posição do fármaco na superfície da camada adesiva, o revestimento foi laminado novamente na camada adesiva e o produto resultante foi armazenado em um incubador a 25°C por 6 meses. A preparação de emplastro foi tirada do incubador a cada um mês durante a conservação por 6 meses, e alteração do tamanho do fármaco em espera foi visualmente e microscopicamente observada (ampliação de 500 vezes). A concentração máxima com nenhuma alteração no tamanho do fármaco foi julgada como a concentração de saturação na camada adesiva do fármaco.

Quando a concentração de saturação foi avaliada como menos de 1 % (o tamanho do fármaco em espera cresce mesmo em uma preparação de emplastro tendo uma concentração de fármaco de 1% em peso), preparação de emplastros tendo uma concentração de fármaco incrementado por 0,2% em peso foi preparada dentro da faixa de concentração de fármaco de 0 - 1 % em peso, e uma concentração de saturação foi medida novamente da mesma maneira como acima. 9. Formação do cristal do fármaco em camada adesiva devido à estimulação física Uma camada adesiva da preparação de emplastro foi trespassada com um cortador para dar uma estimulação física. Essas foram embaladas em recipientes de embalagem e preservadas a 25°C e 60% de UR por 6 meses. Para determinar se um cristal do fármaco foi formado na camada adesiva antes da estimulação física, imediatamente após a aplicação da estimulação física (não menos que Oh e dentro de 24 h após estimulação física), e após estimulação física (não menos que 24h e dentro de 6 meses após estimulação física), a face adesiva da camada adesiva e o interior da mesma foram observados visualmente e com um microscópio ótico. A preparação de emplastro com formação do cristal através de observação visual e observação com microscópio ótico (ampliação de 500 vezes) foi avaliada como Y, a preparação de emplastro sem formação do cristal através da observação visual e observação com microscópio ótico (ampliação de 500 vezes) foi avaliada como N, e a preparação de emplas- tro sem formação do cristal através de observação visual, mas com formação do cristal através de observação com microscópio ótico (500 vezes) foi avaliada como S.

Os resultados acima mencionados são mostrados na Tabela 3. A partir dos resultados do teste, a consideração seguinte foi obtida.

Através de comparação do Exemplo Comparativo 3 e do Exemplo 3 produzida através de precursores da preparação de emplastro produzidos na mesma formulação, no Exemplo Comparativo 3 obtido aquecendo o precursor da preparação de emplastro a 60°C por 3h, cristais foram formados, enquanto no Exemplo 3 obtido aquecendo o precursor da preparação de emplastro a 60°C por 12h, um cristal não foi formado. Além disso, Exemplo de Referência 1 produzido por aquecimento do mesmo precursor da preparação de emplastro como aqueles do Exemplo Comparativo 3 e Exemplo 3 a 60°C por 200h não formou um cristal. Entretanto, a estabilidade do fármaco foi lenta, e a alteração da cor foi marcada. Entretanto, quando o tempo de aquecimento do precursor da preparação de emplastro é muito curto, o núcleo do cristal formado na etapa de produção não pode ser dissolvido completamente, e a formação do cristal durante o armazenamento da preparação após produção não pode ser completamente prevenida. Além disso, quando o tempo de aquecimento do precursor da preparação de emplastro é muito longo, o fármaco foi degradado, e estabilidade e aparência do fármaco foram comprometidas, através do cristal que não foi formado durante armazenamento da preparação após produção.

Além disso, no Exemplo Comparativo 2 obtido pelo aquecimento do precursor da preparação de emplastro a 30°C por 200h, cristais foram formados durante o armazenamento da preparação de emplastro após produção. Além disso, no Exemplo de referência 2 obtido pelo aquecimento do precursor da preparação de emplastro a 100°C por 3 h, um cristal não foi formado durante o armazenamento da preparação de emplastro após produção. Entretanto, o fármaco foi degradado, e estabilidade e aparência do fármaco foram comprometidas. Portanto, foi esclarecido que uma baixa temperatura de aquecimento do precursor da preparação de emplastro resulta em uma falha para dissolver completamente os cristais do fármaco gerado na etapa de produção, e uma alta temperatura de aquecimento do precursor da preparação de emplastro leva à degradação do fármaco na preparação de emplastro.

No Exemplo 11, um cristal não foi imediatamente após aplicação de uma estimulação física da camada adesiva. Entretanto, um cristal do fármaco foi formado durante a conservação após a estimulação física. Por outro lado, no Exemplo Comparativo 5, um cristal não foi formado durante a conservação após a estimulação física. No Exemplo Comparativo 5, permeabilidade suficiente do fármaco na pele não pôde ser alcançada, uma vez que a concentração do fár-maco no emplastro foi inferior ao daquela no Exemplo 11.

No Exemplo Comparativo 6, um cristal do fármaco foi formado na camada adesiva dentro de 24h após aplicação de uma estimulação física. Entretanto, Exemplo Comparativo 6 permite fácil formação do cristal do fármaco, e espera-se que os cristais irão cobrir a superfície da camada adesiva antes de aplicar, na verdade, a preparação de emplastro na pele dos pacientes. Como um resultado, a área de adesão será diminuída, e a adesividade à pele também será diminuída.

Além disso, no Exemplo Comparativo 7, cristais já foram formados mesmo antes da aplicação de uma estimulação física, e a adesividade à pele diminuiu como no Exemplo Comparativo 6, que evita a fácil utilização da preparação de emplastro.

No Exemplo 18, um cristal do fármaco foi ligeiramente observado antes da aplicação de uma estimulação, e dentro de 24h após a estimulação física. Entretanto, a quantidade de cristais foi suficientemente pequena e não influenciou a adesividade à pele durante o uso. Que o cristal foi ligeiramente observado significa ausência de cristais através da observação visual, mas encontrado sob um microscópio ótico (500 vezes). Além disso, uma vez que os cristais foram observados 24h após e dentro de 6 meses da estimulação física através da observação visual, permeabilidade suficiente do fármaco na pele foi proporcionada. A partir dos resultados do Exemplo 11 - Exemplo 19, considera-se que em uma preparação de emplastro em que a razão da concentração do peso nas concentrações de saturação é de 100 - 300%, cristais não formam imediatamente após aplicação de uma estimulação física na camada adesiva, mas cristais são precipitados dentro de 6 meses, independente do polímero, componente líquido e fármaco contido na preparação do emplastro.

No Exemplo 3, um cristal do fármaco foi formado na camada adesi- va devido à aplicação de uma estimulação física na camada adesiva. Entretanto, no Exemplo Comparativo 4, um cristal não foi formado. No Exemplo de Referência 3 sem cortar o processamento da camada adesiva, um cristal do fármaco não foi formado antes da estimulação física. Entretanto, conservação após estimulação física na camada adesiva resultou na formação do cristal do fármaco. No Exemplo 3 e Exemplo de Referência 3, formação do cristal do fármaco na camada adesiva não foi observada em 24h após o início da conservação. Esses resultados indicam que a concentração do fármaco e a permeabilidade do fármaco na pele são baixas no Exemplo Comparativo 4 que não mostrou precipitação do cristal mesmo com estimulação física, e permeabilidade do fármaco na pele é suficiente no Exemplo 3 que mostrou precipitação do cristal devido à estimulação física.

Para investigar a influência da umidade durante armazenamento da preparação de emplastro após produção na formação do cristal, a preparação de emplastro do Exemplo 12 foi submetida a um teste de armazenamento adicional em alta umidade e baixa umidade. O teste de armazenamento em alta umidade foi realizado armazenando a preparação de emplastro imediatamente após produção, em um incubador a 25°C (alta umidade (umidade: 75% de UR)) por 1 mês sem embalagem em um recipiente de embalagem, formação do cristal foi observada e avaliada da mesma maneira como mencionado acima. "4. Observação da formação do cristal". O teste de armazenamento em baixa umidade foi realizado armazenando a preparação de emplastro imediatamente após produção, em um incubador a 25°C (baixa umidade (umidade: 10% de UR)) por 1 mês sem embalagem em um recipiente de embalagem, formação do cristal foi observada e a-valiada da mesma maneira como mencionado acima. "4. Observação da formação do cristal".

Depois disso, a camada adesiva foi cortada com um cortador para aplicar a estimulação física, e a camada adesiva foi conservada sob as mesmas condições como antes da estimulação física. A face adesiva da camada adesiva e o interior da mesma foram observados com um microscópio ótico (ampliação de 500 vezes) antes da estimulação física, imediatamente após estimula- ção física (não menos que Oh e dentro de 24h após estimulação física), e após estimulação física (não menos que 24h e dentro de 6 meses após estimulação física). A preparação de emplastro com formação do cristal foi avaliada como Y, e a preparação de emplastro sem a formação do cristal foi avaliada como N. Os resultados são mostrados na Tabela 4. Dinitrato de isossorbida é um fár-maco que não forma um hidrato com facilidade. A partir da Tabela 4, está claro que a preparação de emplastro contendo dinitrato de isossorbida, em que um cristal de hidrato não foi formado com facilidade (Exemplo 12), proporciona suficiente permeabilidade na pele mesmo quando a preparação de emplastro após produção é armazenada em alta umidade.

Este pedido é baseado nos pedidos de patente N055 2010-077320 e 2011-61515 depositados no Japão, os teores dos quais são incorporados aqui na íntegra.

Claims

1. Preparação de emplastro compreendendo: um suporte; e uma camada adesiva contendo um fármaco em uma superfície do suporte, em que um cristal do fármaco não é formado na camada adesiva imediatamente após aplicação de uma estimulação física na camada adesiva, enquanto um cristal do fármaco é formado durante a conservação após estimulação física.

2. Preparação de emplastro de acordo com a reivindicação 1, em que o fármaco na camada adesiva é dissolvido na camada adesiva.

3. Preparação de emplastro de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que um cristal do fármaco é formado não menos que 24h e dentro de 6 meses quando a preparação de emplastro é conservada a não mais que 25°C a-pós aplicação da estimulação física.

4. Método de produção da preparação de emplastro como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, compreendendo uma etapa de a-quecer a camada adesiva contendo o fármaco a uma temperatura menor que o ponto de fusão do fármaco.