ES2641651T3

ES2641651T3 - Parche que contiene ropinirol y envase para el mismo

Info

Publication number: ES2641651T3
Application number: ES12793578.1T
Authority: ES
Inventors: Yuka Takagi; Naoyuki Uchida; Yasunari Michinaka
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2011-05-31
Filing date: 2012-05-23
Publication date: 2017-11-10
Anticipated expiration: 2032-05-23
Also published as: EP2716286A4; JPWO2012165253A1; US9155710B2; CN103561738A; KR20140034814A; EP2716286A1; EP2716286B1; KR101844625B1; CN103561738B; WO2012165253A1; US20140112974A1; JP5823510B2

Description

DESCRIPCION

Parche que contiene ropinirol y envase para el mismo [Campo tecnico]

La presente invencion se refiere a un parche que contiene ropinirol y a un envase del mismo.

5 [Antecedentes de la tecnica]

De manera convencional, como tratamiento contra la enfermedad de Parkinson, se conoce la terapia con L-Dopa, en la que se administra L-Dopa, conocida como preparacion terapeutica para la enfermedad, para complementar a la dopamina. No obstante, la terapia con L-Dopa presenta problemas: por ejemplo, se requiere una administracion continua a largo plazo, sin embargo, la administracion continua a largo plazo reduce gradualmente el efecto del 10 farmaco, y se produce una variacion diurna en los smtomas de manera muy frecuente. Por eso, se desarrollo ropinirol como farmaco para solucionar tales problemas con la terapia con L-Dopa. Recientemente, con el fin de tratamientos contra la enfermedad para la enfermedad de Parkinson, el smdrome de las piernas inquietas, y similares, se han llevado a cabo diversos estudios sobre preparaciones que contienen ropinirol y/o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

15 Por ejemplo, las solicitudes internacionales japonesas en fase de publicacion n.os 2009-518376 (PTL 1) y 2007516265 (PTL 2) dan a conocer, cada una, una composicion para administracion topica, que contiene ropinirol, como preparacion externa de modo que pueden evitarse los efectos secundarios en el estomago y el intestino. Ademas, tambien se han realizado esfuerzos para estudiar preparaciones transdermicas porque es facil retirar una preparacion transdermica cuando se producen efectos secundarios y es mas facil ajustar la cantidad del farmaco 20 que va a administrarse. Por ejemplo, las solicitudes internacionales japonesas en fase de publicacion n.os 2001518058 (PTL 3) y Hei 11-506462 (PTL 4) dan a conocer, cada una, como preparacion transdermica que contiene ropinirol, un parche que incluye una capa de soporte y una capa de agente adhesivo que contiene ropinirol. Sin embargo, los parches descritos en las PTL 3 y 4 anteriores presentan los problemas de que la permeabilidad a traves de la piel de ropinirol todavfa no ha sido suficiente, haciendo que sea diffcil mantener la concentracion de 25 ropinirol en plasma a un nivel suficientemente alto.

Mientras tanto, el farmaco se distribuye normalmente en el mercado en forma de una sal de adicion de acido debido a la manejabilidad y la estabilidad. Cuando el farmaco en forma de sal de adicion de acido se usa directamente en una preparacion transdermica o similar, la permeabilidad a traves de la piel del farmaco tiende a reducirse. Se sabe que el farmaco se usa preferiblemente en forma libre desde el punto de vista de la permeabilidad a traves de la piel. 30 Por ejemplo, la publicacion internacional n.° WO2009/107478 (PTL 5) da a conocer un parche que incluye una capa de agente adhesivo que contiene: ropinirol en forma libre (ropinirol libre) y una sal de metal producida mediante una reaccion de una sal de adicion de acido de ropinirol y un agente de desalacion que contiene iones de metal en un

mol equivalente o menos con respecto a la sal de adicion de acido; y una base de adhesivo libre de un grupo

hidroxilo y un grupo carboxilo.

35 [Lista de referencias]

[Bibliografia de patentes]

[PTL 1] Solicitud internacional japonesa en fase de publicacion n.° 2009-518376 [PTL 2] Solicitud internacional japonesa en fase de publicacion n.° 2007-516265 [PTL 3] Solicitud internacional japonesa en fase de publicacion n.° 2001-518058 40 [PTL 4] Solicitud internacional japonesa en fase de publicacion n.° Hei 11-506462 [PTL 5] Documento de publicacion internacional n.° WO2009/107478 [Sumario de Invencion]

[Problema tecnico]

Los presentes inventores han realizado esfuerzos para producir una preparacion transdermica desalando una sal de 45 adicion de acido de ropinirol durante la produccion o durante la formulacion de la preparacion de modo que se mejore la permeabilidad a traves de la piel de ropinirol tal como se describio en la PTL 5 anterior. Como resultado, los inventores han encontrado que cuando el contenido de la sal de adicion de acido de ropinirol en la capa de agente adhesivo es del 5% en masa (el 4,4% en masa en cuanto a ropinirol libre) tal como se describe en los ejemplos de la bibliograffa, existe el problema de que la cantidad de ropinirol que ha permeado a traves de la piel no 50 es suficiente todavfa. Ademas, por otro lado, los presentes inventores han encontrado que cuando el contenido de ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la capa de agente adhesivo se ajusta de tal manera que una cantidad de ropinirol suficiente permea a traves de la piel, esto hace que sea diffcil mantener las

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propiedades adhesivas del parche, y se reduce la capacidad de adhesion del parche. Ademas, los inventores han encontrado que la causa es, sorprendentemente, la forma libre de ropirinol (ropinirol libre), que a pesar de ser solida a temperatura ambiente, tiene acciones de plastificacion de la base adhesiva contenida en la capa de agente adhesivo y reduccion de la capacidad de agregacion de la capa de agente adhesivo.

La presente invencion se ha realizado en vista de los problemas descritos anteriormente de las tecnicas convencionales. Un objeto de la presente invencion es proporcionar un parche que contiene ropinirol que tiene una excelente permeabilidad a traves de la piel de ropinirol y una capacidad de adhesion suficiente, y un envase del parche que contiene ropinirol, que tiene una excelente estabilidad de ropinirol a lo largo del tiempo.

[Solucion del problema]

Los presentes inventores han llevado a cabo un estudio serio para conseguir el objeto anterior. Como resultado, los presentes inventores han encontrado que en un parche que contiene ropinirol que comprende una capa de agente adhesivo y una capa de soporte, conteniendo la capa de agente adhesivo ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, cuando el contenido de ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre en la capa de agente adhesivo esta dentro de un intervalo espedfico, se demuestra una excelente permeabilidad a traves de la piel de ropinirol, y se logra una capacidad de adhesion suficiente. Ademas, los presentes inventores han encontrado que sellando y almacenando un parche que contiene ropinirol de este tipo junto con un desoxidante, la estabilidad de ropinirol a lo largo del tiempo se mejora adicionalmente. Estos hallazgos han conducido a los inventores a completar la presente invencion.

Espedficamente, un parche que contiene ropinirol de la presente invencion es un parche que contiene ropinirol que comprende una capa de agente adhesivo y una capa de soporte, conteniendo la capa de agente adhesivo ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que el contenido de ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre en la capa de agente adhesivo es del 5 al 13,2% en masa en relacion con la masa total de la capa de agente adhesivo.

En el parche que contiene ropinirol de la presente invencion, la capa de agente adhesivo contiene ademas preferiblemente de 5 a 50 partes en masa de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en alcohol bendlico, alcohol oleflico, octildodecanol y dimetilisosorbida, por 100 partes en masa del ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre.

Ademas, en el parche que contiene ropinirol de la presente invencion, la capa de agente adhesivo contiene preferiblemente de 10 a 150 partes en masa de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, alcohol launlico, monooleato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, monooleato de polioxietileno-sorbitano y dietanolamida del acido laurico, por 100 partes en masa del ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre.

Ademas, en el parche que contiene ropinirol de la presente invencion, la capa de agente adhesivo contiene ademas preferiblemente del 15 al 35% en masa de un adhesivo a base de caucho en relacion con la masa total de la capa de agente adhesivo, y contiene ademas preferiblemente de 0,5 a 1,0 mol de hidroxido de sodio por 1 mol del ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre.

Un envase de la presente invencion comprende el parche que contiene ropinirol de la presente invencion y un desoxidante sellados conjuntamente en una bolsa de empaque.

[Efectos ventajosos de la invencion]

La presente invencion hace que sea posible proporcionar un parche que contiene ropinirol que tiene una excelente permeabilidad a traves de la piel de ropinirol y una capacidad de adhesion suficiente, y un envase del parche que contiene ropinirol, que tiene una excelente estabilidad de ropinirol a lo largo del tiempo.

[Breve descripcion de los dibujos]

[Figura 1] la figura 1 es una vista en seccion transversal longitudinal esquematica que muestra una realizacion preferida de un parche que contiene ropinirol de la presente invencion.

[Figura 2] la figura 2 es una grafica que muestra el resultado de llevar a cabo una prueba de permeacion a traves de la piel con los parches obtenidos en los ejemplos 1 a 2 y los ejemplos comparativos 1 a 2.

[Figura 3] la figura 3 es una grafica que muestra el resultado de llevar a cabo la prueba de permeacion a traves de la piel con los parches obtenidos en los ejemplos 3 a 8.

[Figura 4] la figura 4 es una grafica que muestra el resultado de llevar a cabo la prueba de permeacion a traves de la piel con los parches obtenidos en los ejemplos 3 y 9 a 12.

[Figura 5] la figura 5 es una grafica que muestra el resultado de llevar a cabo la prueba de permeacion a traves de la piel con los parches obtenidos en los ejemplos 13 a 19.

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[Figura 6] la figura 6 es una grafica que muestra el resultado de llevar a cabo la prueba de permeacion a traves de la piel con los parches obtenidos en los ejemplos 20, 23, 25 y 29.

[Descripcion de las realizaciones]

A continuacion en el presente documento, se describiran en detalle realizaciones preferidas de la presente invencion con referencia a los dibujos. Observese que, en la siguiente descripcion y los dibujos, se indican los componentes iguales o correspondientes mediante los mismos sfmbolos de referencia, y se omite una descripcion redundante de los mismos.

La figura 1 es una vista en seccion transversal longitudinal esquematica que muestra una realizacion preferida de un parche que contiene ropinirol de la presente invencion. En la figura 1, un parche 1 comprende: una capa de soporte 2; una capa de agente adhesivo 3 laminada sobre la capa de soporte 2; y una hoja desprendible 4 adherida a la capa de agente adhesivo 3. En la presente realizacion, cuando se usa el parche 1, se retira la hoja desprendible 4 para el uso del parche 1. Debe observarse que el parche que contiene ropinirol de la presente invencion no esta limitado a la realizacion mostrada en la figura 1. Por ejemplo, pueden laminarse dos o mas capas de las capas de agente adhesivo, y pueden laminarse no solo en un lado de la capa de soporte 2 sino en ambos lados de la misma. Cuando estan presentes multiples capas de agente adhesivo, al menos una de ellas debe ser la capa de agente adhesivo 3 segun la presente invencion.

El material para la capa de soporte 2 no esta limitado particularmente, y pueden usarse los que pueden utilizarse normalmente segun sea apropiado como capa de soporte de un parche, que pueden ser elasticos o no elasticos. Los ejemplos espedficos del material incluyen resinas sinteticas tales como poli(tereftalato de etileno), polietilenos, polipropilenos, polibutadienos, polfmeros de etileno-acetato de vinilo, poli(cloruros de vinilo), poliesteres, nailones y poliuretanos, y materiales de papel. Los ejemplos de la forma de la capa de soporte 2 incluyen una pelfcula, una hoja y materiales laminados de los mismos; una membrana porosa; una espuma; y un material textil y un material teXtil no tejido.

El material para la hoja desprendible 4 no esta limitado particularmente, y pueden usarse los que pueden utilizarse normalmente segun sea apropiado como hoja desprendible de un parche. Los ejemplos del material incluyen pelfculas realizadas de poliesteres, polipropilenos, polietilenos, papeles, o materiales laminados de los mismos. Tales pelfculas se tratan preferiblemente para que puedan desprenderse, por ejemplo, se recubren con una silicona de modo que sean facilmente desprendibles.

La capa de agente adhesivo 3 contiene al menos una base de adhesivo y ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Los ejemplos de la base adhesiva incluyen adhesivos a base de caucho, adhesivos a base de material acnlico, adhesivos a base de silicona y similares. Puede usarse uno de estos solo, o pueden usarse en combinacion dos o mas de los mismos. Sobre todo, desde los puntos de vista de una capacidad de agregacion fuerte y de suprimir la accion por parte de una forma libre de ropinirol de plastificacion de las bases adhesivas, al menos una de las bases adhesivas es preferiblemente un adhesivo a base de caucho. Los ejemplos del adhesivo a base de caucho incluyen cauchos naturales y cauchos sinteticos. Desde los puntos de vista de que la formacion de un producto de descomposicion de ropinirol (analogos de ropinirol) pueda suprimirse suficientemente en la capa de agente adhesivo 3 y de que la estabilidad de ropinirol a lo largo del tiempo se mejore adicionalmente, es mas preferible al menos uno seleccionado del grupo que consiste en cauchos sinteticos libres de un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo tales como un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno (abreviado a continuacion en el presente documento como “SIS”), caucho de isopreno, poliisobutileno (abreviado a continuacion en el presente documento como “PIB”), un copolfmero de bloque de estireno-butadieno-estireno (abreviado a continuacion en el presente documento como “SBS”), caucho de estireno-butadieno (abreviado a continuacion en el presente documento como “SBR”) y polibutenos. Mientras tanto, puede usarse solo uno de estos adhesivos a base de caucho, o pueden usarse en combinacion dos o mas de los mismos. No obstante, desde los puntos de vista de tener una capacidad de agregacion preferible, demostrar una fuerza de adhesion preferible en el parche y mejorar adicionalmente la estabilidad de ropinirol a lo largo del tiempo particularmente cuando se usa en combinacion con hidroxido de sodio, de manera particularmente preferible, se usa solo SIS, o se usan en combinacion SIS y PIB en una razon en masa (masa de sIs : masa de PIB) que oscila entre 9:1 y 1:1.

El contenido del/de los adhesivo(s) a base de caucho es preferiblemente del 15 al 35% en masa en relacion con la masa total de la capa de agente adhesivo 3. Si el contenido esta por debajo del lfmite inferior, esto hace que sea diffcil que la capa de agente adhesivo 3 tenga una capacidad de agregacion suficiente en el parche de la presente invencion que contiene una alta concentracion de la forma libre de ropirinol, de modo que la base adhesiva tiende a permanecer sobre la piel tras aplicarse el parche a y despues desprenderse de la piel. Por otro lado, si el contenido supera el lfmite superior, la capa de agente adhesivo 3 se vuelve demasiado dura, de modo que la capacidad de adhesion del parche tiende a reducirse.

Cuando se usa el adhesivo a base de material acnlico, los ejemplos del adhesivo a base de material acnlico incluyen polfmeros a base de material acnlico y similares, contenidos en un copolfmero de acido acnlico-ester octflico del

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acido acnlico, una disolucion de copoUmero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona, un copoUmero de ester del acido acnlico-acetato de vinilo, un copoKmero de acrilato de 2-etilhexilo-metacrilato de 2-etilhexilo-metacrilato de dodecilo, una emulsion de resina de copolfmero de acrilato de metilo-acrilato de 2-etilhexilo, una disolucion de alcanolamina de resina acnlica citados como adhesivos en “Japanese Pharmaceutical Excipients Directory 2000 (editado por Japan Pharmaceutical Excipients Council, publicado el 28 de abril de 2000, 1a edicion)”. Sobre todo, se usan preferiblemente la serie de adhesivos acnlicos DURO-TAK disponibles comercialmente (fabricados por National Starch and Chemical Company), la serie EUDRAGIT (fabricado por Higuchi Inc.) o similares.

Cuando se usa el adhesivo a base de silicona, se usa preferiblemente un polfmero que tiene un esqueleto de organopolisiloxano como adhesivo a base de silicona. Mas preferiblemente, cuando el polfmero que tiene un esqueleto de organopolisiloxano tiene grupos hidroxilo (por ejemplo, grupos silanol), al menos algunos de los grupos hidroxilo se terminan en los extremos con grupos trimetilsililo. Ademas, el polfmero que tiene un esqueleto de organopolisiloxano tiene ademas preferiblemente capacidad de adhesion. Observese que un modo de terminar los extremos con grupos trimetilsililo incluye uno en el que un grupo de silanol terminal del polfmero que tiene un esqueleto de organopolisiloxano se termina en los extremos con un grupo trimetilsililo. Los ejemplos de un polfmero que tiene un esqueleto de organopolisiloxano de este tipo incluyen polidimetilsiloxano (tal como un polfmero designado como Mq segun la norma ASTMD-1418), polimetilvinilsiloxano (tal como un polfmero designado como VMQ segun la norma ASTMD-1418), polimetilfenilsiloxano (tal como un polfmero designado como PVMQ segun la norma ASTMD-1418) y similares.

Cuando se usan el adhesivo a base de material acnlico y/o el adhesivo a base de silicona, el contenido total de los mismos es preferiblemente del 10 al 90% en masa, mas preferiblemente del 15 al 80% en masa, y de manera particularmente preferible del 20 al 70% en masa, en relacion con la masa total de la capa de agente adhesivo 3 desde los puntos de vista de que la capa de agente adhesivo 3 se forme favorablemente y de que la permeabilidad a traves de la piel de los principios activos sea excelente.

El ropinirol contenido en la capa de agente adhesivo 3 puede ser cualquiera de, o una mezcla de dos o mas de: una forma libre, una sal farmaceuticamente aceptable y una forma libre obtenida desalando una sal farmaceuticamente aceptable de ropinirol durante la produccion y/o en la preparacion asf producida. El contenido de tal ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre en la capa de agente adhesivo 3 tiene que ser del 5 al 13,2% en masa. Si el contenido esta por debajo del lfmite inferior, se reduce la cantidad de ropinirol que ha permeado a traves de la piel; ademas, la cantidad de ropinirol que ha permeado a traves de la piel no puede mantenerse en una cantidad suficiente durante un periodo prolongado, y la concentracion de ropinirol en plasma no puede mantenerse a un alto nivel. Por otro lado, si el contenido supera el lfmite superior, la accion por parte de la forma libre de ropirinol de plastificacion de la(s) base(s) adhesiva(s) aumenta, lo que reduce la capacidad de agregacion de la capa de agente adhesivo 3 y reduce la capacidad de adhesion del parche; ademas, se reduce la estabilidad de ropinirol a lo largo del tiempo, de modo que es probable que se formen analogos de ropinirol.

La sal de ropinirol farmaceuticamente aceptable es preferiblemente un aducto de acido de ropinirol. Los ejemplos del acido incluyen acidos monoproticos tales como acido clortudrico, acido bromhfdrico y acido metanosulfonico; y acidos poliproticos tales como acido fumarico, acido maleico, acido cftrico y acido tartarico.

Adicionalmente, cuando esta contenido un aducto de acido de ropinirol de este tipo como materia prima del parche de la presente invencion en la capa de agente adhesivo 3, la capa de agente adhesivo 3 segun la presente invencion contiene ademas preferiblemente un agente de desalacion que contiene iones de metal (neutralizador). Cuando la capa de agente adhesivo 3 contiene el agente de desalacion que contiene iones de metal y el aducto de acido de ropinirol en el momento de la produccion, la totalidad o parte del aducto de acido de ropinirol se desala durante el procedimiento de produccion y/o en la preparacion asf producida, y se obtiene una forma libre de ropinirol en un estado de libre base. Por consiguiente, cuando se aplica la preparacion, puede hacerse que la forma libre de ropirinol con una mayor capacidad de absorcion de tejido este presente en la capa de agente adhesivo 3. Los ejemplos espedficos del agente de desalacion que contiene iones de metal incluyen hidroxidos de metal alcalino tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio e hidroxido de magnesio. Sobre todo, es preferible el hidroxido de sodio desde los puntos de vista de la facilidad de manipulacion en el momento de la produccion y la estabilidad de ropinirol a lo largo del tiempo que se mejora adicionalmente cuando se combina el adhesivo a base de caucho (mas preferiblemente, SIS).

Cuando esta contenido el agente de desalacion que contiene iones de metal, la adicion puede llevarse a cabo una vez durante las etapas de produccion, o llevarse a cabo varias veces de manera dividida. Puede anadirse solo uno de los agentes de desalacion que contienen iones de metal mencionados anteriormente, o pueden anadirse en combinacion dos o mas de los mismos. Adicionalmente, el contenido de agente de desalacion que contiene iones de metal es preferiblemente de 0,5 a 4 cantidades equivalentes con respecto a la cantidad equivalente de la base del acido del aducto de acido de ropinirol desde el punto de vista de obviar la descomposicion de ropinirol provocada por una cantidad excesiva del agente de desalacion que contiene iones de metal.

Mientras tanto, si se anade el agente de desalacion que contiene iones de metal en una cantidad equivalente que supera un mol equivalente de la cantidad equivalente de la base del acido del aducto de acido de ropinirol, se reduce la estabilidad de ropinirol a lo largo del tiempo, de modo que se forma una gran cantidad de analogos de ropinirol, y

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tiende a producirse la coloracion de la capa de agente adhesivo. Por otro lado, si se anade el agente de desalacion que contiene iones de metal en una cantidad equivalente igual a o ,menor que los moles equivalentes, particularmente cuando se combina el adhesivo a base de caucho (mas preferiblemente, SIS), se forma una pequena cantidad de analogos de ropinirol, y tiende a no desarrollarse la coloracion de la capa de agente adhesivo. Desde estos puntos de vista, el contenido de agente de desalacion que contiene iones de metal es mas preferiblemente de 0,5 a 1 cantidades equivalentes, mas preferiblemente de 0,6 a 1 cantidades equivalentes, con respecto a la cantidad equivalente de la base del acido del aducto de acido de ropinirol. Dicho de otro modo, la capa de agente adhesivo 3 segun la presente invencion contiene ademas preferiblemente de 0,5 a 1,0 mol, mas preferiblemente de 0,6 a 1,0 mol, de hidroxido de sodio por 1 mol del ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre.

En la reaccion de desalacion (neutralizacion) del aducto de acido de ropinirol, el aducto de acido de ropinirol reacciona con el agente de desalacion que contiene iones de metal en la cantidad equivalente igual a o menor que los moles equivalentes de la cantidad equivalente de la base del acido del aducto del acido para obtener de este modo una forma libre de ropinirol y una sal de metal en un mol equivalente o menos con respecto a la cantidad equivalente de la base del acido del aducto de acido de ropinirol. Por tanto, la capa de agente adhesivo 3 segun la presente invencion puede contener ademas una sal de metal de este tipo. La sal de metal no esta limitada particularmente, siempre que se produzca mediante la reaccion de desalacion (neutralizacion). La sal de metal se determina basandose en la combinacion de la sal de adicion de acido de ropinirol y el agente de desalacion que contiene iones de metal (neutralizador) para desalar la sal de adicion de acido de ropinirol. Sin embargo, la sal de metal es preferiblemente al menos una seleccionada del grupo que consiste en cloruros de metal, bromuros de metal, yoduros de metal y sales de metal de acido organico. Sobre todo, la sal de metal es mas preferiblemente al menos una seleccionada del grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de aluminio, cloruro estannoso, cloruro ferrico, cloruro de magnesio, cloruro de potasio, citrato de sodio, oxalato de sodio, tartrato de sodio, bromuro de sodio y succinato de sodio.

Ademas, la sal de metal producida mediante la reaccion de neutralizacion tal como se describio anteriormente tiende a agregarse y crecer como cristales en el plazo de un breve periodo tras la produccion, cuando una cantidad muy pequena del disolvente polar tal como agua usado en las etapas de produccion permanece en la capa de agente adhesivo 3. Por tanto, para suprimir la agregacion y el crecimiento de cristales de la sal de metal, o dispersar los cristales de manera uniforme, la capa de agente adhesivo 3 segun la presente invencion contiene ademas mas preferiblemente un adsorbente.

El adsorbente no esta limitado particularmente, siempre que sea una sustancia higroscopica inorganica y/u organica y no inhiba los efectos de la presente invencion. Generalmente, los ejemplos del mismo incluyen sustancias inorganicas y sustancias organicas citadas como aditivos en “Japanese Pharmaceutical Excipients Directory 2000 (editado por Japan Pharmaceutical Excipients Council, publicado el 28 de abril de 2000, 1a edicion)” y se describen como que presentan propiedades higroscopicas, propiedades de impermeabilizacion y propiedades de adsorcion; y copolfmeros de metacrilato de aminoalquilo, oxido de zinc y similares que no se describen en “Japanese Pharmaceutical Excipients Directory 2000” mencionado anteriormente pero se sabe que tienen propiedades higroscopicas. Puede usarse solo uno de estos, o pueden usarse en combinacion dos o mas de los mismos. Los ejemplos de tales adsorbentes incluyen minerales tales como talco, caolm y bentonita; compuestos de silicio tales como sflice pirogenica (tal como AEROSIL (marca registrada)) y sflice hidratada; compuestos de metal tales como oxido de zinc y gel de hidroxido de aluminio secado; acidos debiles tales como acido lactico y acido acetico; azucares tales como dextrina; y polfmeros tales como polivinilpirrolidona, propilenglicol, copolfmeros de metacrilato de aminoalquilo, crospovidona y polfmeros de carboxilvinilo.

Cuando esta contenido el adsorbente, el contenido del mismo es preferiblemente del 0,5 al 50% en masa en relacion con la masa total de la capa de agente adhesivo 3. Si el contenido esta por debajo del lfmite inferior, hay una tendencia de que no se obtienen suficientemente los efectos de supresion de la agregacion y el crecimiento de cristales de la sal de metal y de dispersion de manera uniforme de los cristales. Por otro lado, si el contenido supera el lfmite superior, se reduce la fuerza de adhesion de la capa de agente adhesivo 3, y tiende a dificultar la aplicacion del parche.

Ademas, en el parche de la presente invencion, la capa de agente adhesivo 3 contiene ademas preferiblemente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en alcohol bendlico, alcohol oleflico, octildodecanol y dimetilisosorbida (denominada a veces a continuacion en el presente documento compuesto (A)). Sobre todo, es mas preferible que contenga ademas octildodecanol. Los presentes inventores han encontrado que, en el parche de la presente invencion, cuando la capa de agente adhesivo 3 contiene la forma libre de ropirinol en una alta concentracion, pueden formarse cristales en la capa de agente adhesivo 3 a lo largo del tiempo a partir de la forma libre de ropirinol, y que tal cristalizacion de la forma libre de ropirinol puede suprimirse incorporando adicionalmente el compuesto (A) (particularmente octildodecanol) en la capa de agente adhesivo 3.

El contenido de un compuesto (A) de este tipo es preferiblemente de 1 a 80 partes en masa, mas preferiblemente de 5 a 50 partes en masa, y de manera particularmente preferible de 10 a 40 partes en masa, por 100 partes en masa del ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre. Si el contenido esta por debajo del lfmite inferior, hay una tendencia de que la formacion de cristales no puede suprimirse suficientemente.

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Por otro lado, si el contenido supera el Ifmite superior, hay una tendencia de que no puede mantenerse una permeabilidad a traves de la piel de ropinirol suficiente.

Ademas, en el parche de la presente invencion, desde el punto de vista de que la permeabilidad a traves de la piel de ropinirol se mejore adicionalmente, la capa de agente adhesivo 3 contiene ademas preferiblemente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, alcohol launlico, monooleato de glicerol (GMO), monolaurato de propilenglicol (PgMl), monooleato de polioxietileno-sorbitano (Tween80) y dietanolamida del acido laurico (LADA) (denominada a veces a continuacion en el presente documento compuesto (B)). Sobre todo, es particularmente preferible que contenga ademas palmitato de isopropilo. Los presentes inventores han encontrado que, en el parche de la presente invencion, cuando la capa de agente adhesivo 3 contiene el compuesto (A) (particularmente octildodecanol), se reduce la permeabilidad a traves de la piel de ropinirol en algunos casos, y que incorporando ademas el compuesto (B) (particularmente palmitato de isopropilo) en la capa de agente adhesivo 3, se suprime tal reduccion en la permeabilidad a traves de la piel, y la cantidad de ropinirol que ha permeado a traves de la piel se mantiene a un nivel bastante alto durante un periodo prolongado.

El contenido de un compuesto (B) de este tipo es preferiblemente de 5 a 200 partes en masa, mas preferiblemente de 10 a 150 partes en masa, y de manera particularmente preferible de 15 a l2o partes en masa, por 100 partes en masa del ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre. Si el contenido esta por debajo del lfmite inferior, tiende a ser diffcil que se consiga el efecto de mejora de la permeabilidad a traves de la piel de ropinirol. Por otro lado, aunque el compuesto (B) este contenido en una cantidad que supera el lfmite superior, no se obtiene un efecto adicional de mejora de la permeabilidad a traves de la piel; ademas, el compuesto (B) exuda de la capa de agente adhesivo 3, de modo que tiende a reducirse la fuerza de adhesion del parche.

En la presente invencion, la capa de agente adhesivo 3 contiene ademas preferiblemente el compuesto (A) y el compuesto (B), de manera particularmente preferible contiene el octildodecanol y el palmitato de isopropilo, desde los puntos de vista de que: la cristalizacion de la forma libre de ropirinol se suprima suficientemente, la permeabilidad a traves de la piel de ropinirol se mejore adicionalmente, y la cantidad de ropinirol que ha permeado a traves de la piel pueda mantenerse a un nivel bastante alto durante un periodo prolongado. La razon de mezclado del compuesto (A) con el compuesto (B) (masa del compuesto (A) / masa del compuesto (B)) es preferiblemente de 1/10 a 1/2. Si la razon de mezclado esta por debajo del lfmite inferior, hay una tendencia de que la formacion de cristales de ropinirol no pueda suprimirse suficientemente. Por otro lado, si la razon de mezclado supera el lfmite superior, hay tendencias de que se reduce la permeabilidad a traves de la piel de ropinirol, y de que se produce exudacion en la capa de agente adhesivo 3.

En el parche de la presente invencion, la capa de agente adhesivo 3 puede contener ademas segun sea necesario, ademas de las composiciones anteriores, un agente de pegajosidad, un plastificante, un potenciador de la absorcion, un antioxidante, una carga, un conservante, un absorbente de ultravioleta y similares, en tal intervalo de modo que no se inhiban los efectos de la presente invencion.

Los ejemplos del agente de pegajosidad incluyen resinas de colofonia tales como “Ester Gum (nombre comercial, fabricado por Arakawa Chemical Industries, Ltd.)”, “Hariester (nombre comercial, fabricado por Harima Chemicals, Inc.)”, “Pentalyn (nombre comercial, fabricado por Eastman Chemical Company)” y “Foral (nombre comercial, fabricado por Eastman Chemical Company)”; resinas terpenicas tales como “YS resin (nombre comercial, fabricado por Yasuhara Chemical Co., Ltd.)” y “Piccolyte (nombre comercial, fabricado por Loos and Dilworth Inc.)”; resinas de petroleo tales como “Arkon (nombre comercial, fabricado por Arakawa Chemical Industries, Ltd.)”, “Regalrez (nombre comercial, fabricado por Eastman Chemical Company)”, “Piccolastic (nombre comercial, fabricado por Eastman Chemical Company)”, “Escorez (nombre comercial, fabricado por ExxonMobil Chemical Company)”, “Wingtack (nombre comercial, fabricado por Goodyear Tire & Rubber Company)”, y “Quintone (nombre comercial, fabricado por Zeon Corporation)”; y resinas de hidrocarburos alidclicos tales como resinas fenolicas y resinas de xileno. Puede usarse solo uno de estos, o pueden usarse en combinacion dos o mas de los mismos. Cuando la capa de agente adhesivo 3 contiene un agente de pegajosidad de este tipo, el contenido del mismo es preferiblemente del 10 al 80% en masa, mas preferiblemente del 15 al 70% en masa, y mas preferiblemente del 20 al 60% en masa, en relacion con la masa total de la capa de agente adhesivo 3, considerando una fuerza de adhesion suficiente del parche y la irritacion local cuando se desprende el parche.

Los ejemplos del plastificante incluyen aceites de petroleo tales como aceites de proceso parafrnicos, aceites de proceso naftenicos y aceites de proceso aromaticos; escualano y escualeno; aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de bogol y aceite de cacahuete; esteres de acidos diproticos tales como ftalato de dibutilo y ftalato de dioctilo; cauchos lfquidos tales como polibuteno y caucho de isopreno lfquido; dietilenglicol, polietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol y similares. Puede usarse solo uno de estos, o pueden usarse en combinacion dos o mas de los mismos. El plastificante es preferiblemente parafina lfquida o polibuteno lfquido desde el punto de vista de que se proporcione a la capa de agente adhesivo 3 una fuerza de adhesion preferible. Cuando la capa de agente adhesivo 3 contiene un plastificante de este tipo, el contenido del mismo es preferiblemente del 5 al 60% en masa, mas preferiblemente del 5 al 50% en masa, y mas preferiblemente del 7 al 40% en masa, en relacion con la masa total de la capa de agente adhesivo 3, considerando el mantener una fuerza de adhesion suficiente como parche.

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Los ejemplos del potenciador de la absorcion incluyen, pero excluyendo el compuesto (B), alcoholes grasos tales como alcohol isoesteanlico; acidos grasos tales como acido caprico; derivados de acidos grasos; polietilenglicol y similares. Puede usarse solo uno de estos, o pueden usarse en combinacion dos o mas de los mismos. Cuando la capa de agente adhesivo 3 contiene un potenciador de la absorcion de este tipo, el contenido del mismo excluyendo el contenido de compuesto (B) es preferiblemente del 1 al 30% en masa, mas preferiblemente del 3 al 20% en masa, y mas preferiblemente del 5 al 15% en masa, en relacion con la masa total de la capa de agente adhesivo 3, considerando una permeabilidad suficiente de los principios activos en los tejidos, la irritacion local y similares como la preparacion.

Los ejemplos del antioxidante incluyen tocoferoles y derivados de ester de los mismos, acido ascorbico, estearato de ascorbilo, acido nordihidroguayaretico, dibutilhidroxitolueno (abreviado a continuacion en el presente documento como BHT), hidroxianisol butilado y similares. Puede usarse solo uno de estos, o pueden usarse en combinacion dos o mas de los mismos.

Los ejemplos de la carga incluyen hidroxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio; silicatos tales como silicato de aluminio y silicato de magnesio; acido silfcico; sulfato de bario, sulfato de calcio; zincato de calcio; oxido de zinc, oxido de titanio y similares. Los ejemplos del conservante incluyen edetato de disodio, edetato de tetrasodio, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de butilo, y similares. Los ejemplos del absorbente de ultravioleta incluyen derivados de acido p-aminobenzoico, derivados de acido antramlico, derivados de acido salidlico, derivados de cumarina, compuestos de aminoacido, derivados de imidazolina, derivados de pirimidina, derivados de dioxano, y similares.

Cuando la capa de agente adhesivo 3 contiene el antioxidante, la carga, el conservante y el absorbente de ultravioleta, el contenido total de los mismos es preferiblemente del 5% en masa o menos, mas preferiblemente del 3% en masa o menos, y mas preferiblemente el 1% en masa o menos, en relacion con la masa total de la capa de agente adhesivo 3.

En cuanto al grosor de la capa de agente adhesivo 3 segun la presente invencion, el grosor es preferiblemente tal que la capa de agente adhesivo 3 tiene una masa por area unitaria de 25 a 200 g/m2, mas preferiblemente de 25 a 180 g/m2. Si el grosor esta por debajo del lfmite inferior, tiende a ser diffcil que se mantenga la cantidad de ropinirol que ha permeado a traves de la piel en una cantidad suficiente. Por otro lado, aunque el grosor supere el lfmite superior, la sostenibilidad de la cantidad de ropinirol que ha permeado a traves de la piel no se mejora mas; ademas, la cantidad del ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo requerida tambien aumenta por el grosor aumentado, lo que tiende a hacer que el coste de produccion sea comparativamente caro.

Un area de una superficie de aplicacion por el parche que contiene ropinirol de la presente invencion es preferiblemente de 0,5 a 100 cm2. Si el area esta por debajo del lfmite inferior o supera el lfmite superior, tiende a ser diffcil manipular el parche.

Ademas, puede ajustarse un periodo de aplicacion del parche que contiene ropinirol de la presente invencion segun sea apropiado. Sin embargo, el parche se aplica preferiblemente una vez cada de 1 a 7 dfas.

Los ejemplos de un metodo para producir el parche que contiene ropinirol de la presente invencion incluyen: un metodo en el que una composicion de capa de agente adhesivo composicion obtenida mezclando la base adhesiva, el ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y segun sea necesario otras composiciones descritas anteriormente en un disolvente, se extiende directamente sobre la capa de soporte 2 para formar la capa de agente adhesivo 3, y luego se adhiere la hoja desprendible 4 para proteger la capa de agente adhesivo 3 sobre la capa de agente adhesivo 3; y un metodo en el que se extiende la composicion de capa de agente adhesivo sobre la hoja desprendible 4 para formar la capa de agente adhesivo 3, y se coloca sobre ella la capa de soporte 2, seguido por transferencia de union por presion de la capa de agente adhesivo 3 sobre la capa de soporte 2.

El disolvente no esta limitado particularmente, y puede seleccionarse segun sea apropiado, dependiendo de los componentes que vayan a disolverse o dispersarse. Los ejemplos del disolvente incluyen tolueno, hexano, acetato de etilo, ciclohexano, heptano, acetato de butilo, etanol, metanol, xileno, isopropanol, y similares. Puede usarse solo uno de estos, o pueden usarse en combinacion dos o mas de los mismos.

Un envase de la presente invencion comprende el parche que contiene ropinirol de la presente invencion y un desoxidante sellados conjuntamente en una bolsa de empaque. Desde los puntos de vista de que la formacion de analogos de ropinirol pueda suprimirse eficazmente de manera adicional y de que la estabilidad de ropinirol a lo largo del tiempo se mejore adicionalmente, el parche de la presente invencion se sella preferiblemente en la bolsa de empaque junto con el desoxidante durante un periodo tras la produccion hasta el momento de uso. La bolsa de empaque no esta limitada particularmente, y puede usarse una que pueda utilizarse normalmente segun sea apropiado como bolsa de empaque de un parche. Por ejemplo, va a usarse preferiblemente un envase de plastico, un envase de plastico con una capa de metal (por ejemplo, una capa de aluminio) formada, un envase de metal (por ejemplo, un envase de aluminio), o similares. Los ejemplos del desoxidante incluyen los que usan polvo de hierro y los que contienen vitamina C como componente principal. Ejemplos mas espedficos incluyen la serie AGELESS (fabricada por Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.), la serie PharmaKeep (fabricada por Mitsubishi Gas

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Chemical Company, Inc.) y similares.

Puede ajustarse la cantidad del desoxidante segun sea apropiado, dependiendo de la masa del parche, el material y volumen de un deposito, etcetera. El desoxidante tiene preferiblemente una masa tal que la cantidad de oxfgeno absorbido por el desoxidante es de 2,0 |il o mayor.

[Ejemplos]

A continuacion en el presente documento, la presente invencion se describira mas espedficamente basandose en los ejemplos y los ejemplos comparativos. Sin embargo, la presente invencion no esta limitada a los siguientes ejemplos. Observese que, en cada uno de los ejemplos y los ejemplos comparativos, se realizaron respectivamente una prueba de permeacion a traves de la piel, una prueba de evaluacion para determinar la estabilidad a lo largo del tiempo, una prueba de evaluacion para determinar la agregacion en la capa de agente adhesivo, una prueba de evaluacion para determinar la capacidad de adhesion y una prueba de evaluacion para determinar la estabilidad en almacenamiento segun metodos descritos a continuacion.

(Prueba de permeacion a traves de la piel (in vitro))

En primer lugar, se extirpo piel de la zona dorsal de un raton depilado y se monto sobre una celda de flujo directo de Franz de tal manera que se coloco el lado dermico en el lado del receptor, haciendose recircular agua caliente a 32°C alrededor de la parte exterior de la celda. Luego, se aplico un parche inmediatamente tras la produccion (en el plazo de 72 horas tras la produccion) que se habfa cortado hasta un tamano de 5 cm2, y a partir del cual se ha retirado la hoja desprendible, al lado de la capa cornea de la piel. Se hizo que fluyera solucion salina tamponada con fosfato (PBS) que tema un pH de 7,4 a un volumen de flujo constante a traves del receptor de la celda de flujo directo, y se recogieron disoluciones de muestra del receptor cada dos horas durante 24 horas. Se cuantifico la concentracion de un farmaco (ropinirol) en cada una de las disoluciones de muestra asf recogidas mediante cromatograffa de lfquidos de alta resolucion para obtener la cantidad del farmaco que ha permeado a traves de la piel para cada periodo. Se calculo la velocidad de permeacion maxima (flujo: |ig/cm2/h) del farmaco segun la siguiente formula:

Flujo (|ig/cm2/h) = [concentracion de farmaco (|ig/ml) * volumen de flujo (ml)] / area del parche (cm2) / tiempo (h).

Ademas, se calculo una razon (razon de utilizacion: %) de la masa total del farmaco que ha permeado durante 24 horas tras iniciarse la medicion (cantidad que ha permeado acumulada) con respecto a la masa del farmaco contenida cuando se produjo el parche (cantidad inicial) segun la siguiente formula:

Razon de utilizacion % = [cantidad acumulada que ha permeado (|ig/cm2)/ cantidad inicial (|ig/cm2) * 100.

Puede reconocerse una preparacion que tiene mayores valores de velocidad de permeacion maxima y de razon de utilizacion como que tiene una excelente permeabilidad del farmaco a traves de la piel.

Ademas, se calculo la velocidad de permeacion maxima (flujo) y la razon de utilizacion de un parche de la misma manera que se describio anteriormente, excepto que el parche se habfa usado solo o junto con un desoxidante (Ageless ZJ-15PT, fabricado por Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) envasado y sellado en una bolsa de empaque realizada de Cellonium, y luego se dejo en reposo y se almaceno a 60°C durante 2 semanas (durante 14 dfas).

(Prueba de evaluacion para determinar la estabilidad a lo largo del tiempo)

Se recogio una muestra de 6,25 cm2 de un parche inmediatamente tras la produccion (en el plazo de 72 horas tras la produccion), y se anadieron a la misma 10 ml de tetrahidrofurano para disolver la capa de agente adhesivo. A esta disolucion, se le anadio una disolucion acuosa de metanol al 50% en una cantidad total de 50 ml. Luego, se obtuvo una muestra de medicion mediante filtracion en filtro. Se midio el contenido (% en masa) de ropinirol y compuestos desconocidos (analogos de ropinirol) en la muestra de medicion obtenida usando una cromatograffa de lfquidos de alta resolucion (fabricado por Shimadzu Corporation, columna: columna ODS, fase movil: disolucion acuosa de nonanosulfonato de sodio 10 mM - acido fosforico al 0,2%/metanol (50/50 (razon en volumen)), longitud de onda de deteccion: 250 nm). Ademas, se calculo la cantidad del farmaco (%) segun la siguiente formula:

Cantidad de farmaco restante (%) = contenido de ropinirol / [contenido de ropinirol + contenido total de analogos de ropinirol] * 100.

Ademas, se calculo la cantidad del farmaco restante en un parche mediante la misma medicion descrita anteriormente, excepto que el parche se habfa usado solo o junto con un desoxidante (Ageless ZJ-15PT, fabricado por Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) envasado y sellado en una bolsa de empaque realizada de Cellonium, y luego se dejo en reposo y se almaceno a 60°C durante 2 semanas (durante 14 dfas).

(Prueba de evaluacion para determinar la agregacion en la capa de agente adhesivo)

Se presiono con fuerza con un dedo sobre la superficie de una capa de agente adhesivo de un parche del que se

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habfa retirado la hoja desprendible. Cuando se separaron los dos, se observo visualmente la cantidad de la base adhesiva que permaneda en el dedo y se evaluo segun los siguientes criterios:

A: no permanecio base de adhesivo , presentando una capacidad de agregacion favorable

B: solo permanecio una ligera cantidad de la base adhesiva, presentando capacidad de agregacion

C: permanecio una gran cantidad de la base adhesiva , presentando una debil capacidad de agregacion.

(Prueba de evaluacion para determinar la capacidad de adhesion de la capa de agente adhesivo)

Se retiro una hoja desprendible de un parche inmediatamente tras la produccion (tras la produccion en el plazo de 72 horas), y se midio un valor de pegajosidad (gF) usando un aparato de pruebas de pegajosidad (TAC-2, fabricado por RHESCa Corporation) bajo las condiciones: un periodo de contacto de 1 s con una sonda de acero inoxidable, y una velocidad de medicion de 5 mm/s. Puede reconocerse una preparacion que tiene un mayor valor de pegajosidad como que tiene una excelente capacidad de adhesion.

Ademas, se midio el valor de pegajosidad de un parche de la misma manera que como se describio anteriormente, excepto que el parche se habfa usado solo o junto con un desoxidante (Ageless ZJ-15PT, fabricado por Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) envasado y sellado en una bolsa de empaque realizada de Cellonium, y luego se dejo en reposo y se almaceno a 60°C durante 2 semanas (durante 14 dfas).

(Prueba de evaluacion para determinar la estabilidad en almacenamiento)

Se envaso y se sello un parche en una bolsa de empaque junto con un desoxidante, y luego se dejo en reposo y se almaceno a 4°C durante 30 dfas. Tras el almacenamiento durante 30 dfas, se observo la capa de agente adhesivo del parche visualmente y en el microscopio, y se evaluo segun los siguientes criterios:

A: no se observo formacion de cristales en la capa de agente adhesivo

B: se observaron cristales aciculares radiantes en la superficie parcial o completa de la capa de agente adhesivo. (Ejemplo 1)

En primer lugar, usando una mezcladora, se mezclaron 10,0 partes en masa de clorhidrato de ropinirol (8,8 partes en masa en cuanto a ropinirol libre), 1,1 partes en masa de hidroxido de sodio (agente de desalacion), 29,6 partes en masa de parafina lfquida, tolueno (disolvente), 29,6 partes en masa de un copolfmero de bloque de estireno- isopreno-estireno (SIS) (SIS5000, fabricado por JSR Corporation) y 29,6 partes en masa de una resina de hidrocarburo alidclico para obtener una composicion de capa de agente adhesivo. Se extendio la composicion de capa de agente adhesivo obtenida sobre una hoja desprendible formada a partir de una pelfcula (realizada de poliester) tratada para que pueda desprenderse con una silicona, y se seco para eliminar el tolueno, formando de este modo una capa de agente adhesivo. Luego, se lamino una pelfcula (realizada de poliester) para que sirviera como capa de soporte sobre la superficie opuesta de la capa de agente adhesivo de la hoja desprendible, y asf se obtuvo el parche. La tabla 1 muestra la composicion de la composicion de capa de agente adhesivo (excluyendo el tolueno). Observese que, en el parche obtenido, la capa de agente adhesivo tuvo un grosor tal que la capa de agente adhesivo tuvo una masa por area unitaria de 100 g/m2

(Ejemplo 2, ejemplos comparativos 1 y 2)

Se obtuvieron los parches de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que las composiciones de capa de agente adhesivo teman las composiciones mostradas en la tabla 1. Cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos 1 y 2 asf como los ejemplos comparativos 1 y 2 se sometieron a la prueba de permeacion a traves de la piel y la prueba de evaluacion para determinar la agregacion en la capa de agente adhesivo. La tabla 1 muestra el resultado de la prueba de evaluacion para determinar la agregacion en la capa de agente adhesivo junto con la composicion de la composicion de capa de agente adhesivo en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos. La figura 2 muestra el resultado de la prueba de permeacion a traves de la piel.

[Tabla 1]

Composicion de la composicion de capa de agente adhesivo (partes en masa): Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo comparativo 1 Ejemplo comparativo 2

SIS: 29,6 27,8 31,5 25,9

Resina de hidrocarburo alidclico: 29,6 27,8 31,5 25,9

Parafina lfquida: 29,6 27,8 31,5 25,9

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Clorhidrato de ropinirol (partes en masa: 10,0 15,0 5,0 20,0

en cuanto a ropinirol libre): (8,8) (13,2) (4,4) (17,5)

Hidroxido de sodio: 1,1 1,6 0,5 2,2

Evaluacion de la agregacion: A B A C

Tal como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en la tabla 1 y la figura 2, se verifico que el parche de la presente invencion tema una excelente permeabilidad a traves de la piel de ropinirol y una capacidad de agregacion fuerte de la capa de agente adhesivo y pudo demostrar una capacidad de adhesion suficiente. En cambio, se verifico que el parche tema un bajo contenido de ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (ejemplo comparativo 1) tema una pequena cantidad de ropinirol que permeo a traves de la piel y no pudo mantener la cantidad de ropinirol que permeo a traves de la piel suficientemente durante un periodo prolongado. Ademas, se verifico que: el parche que tiene un alto contenido de ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (ejemplo comparativo 2) tema una capacidad de agregacion debil de la capa de agente adhesivo, la aplicabilidad era bastante escasa, y el uso del mismo como parche era diffcil.

(Ejemplo 3)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 2.

(Ejemplo 4)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 2, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de miristato de isopropilo.

(Ejemplo 5)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 2, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de palmitato de isopropilo.

(Ejemplo 6)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 2, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de octildodecanol.

(Ejemplo 7)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 2, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de alcohol launlico.

(Ejemplo 8)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 2, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de alcohol oleflico.

(Ejemplo 9)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 2, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de monooleato de glicerol (GMO).

(Ejemplo 10)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 2, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de monolaurato de propilenglicol (PGML).

(Ejemplo 11)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 2, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de monooleato de polioxietileno-sorbitano (Tween80).

(Ejemplo 12)

5 Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 2, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de dietanolamida del acido laurico (LADA).

La tabla 2 muestra las composiciones de las composiciones de capa de agente adhesivo de los parches obtenidos en los ejemplos 3 a 12. Ademas, cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos 3 a 12 se sometieron a la 10 prueba de permeacion a traves de la piel. La figura 3 muestra el resultado obtenido en los ejemplos 3 a 8, y la figura 4 muestra el resultado obtenido en los ejemplos 3 y 9 a 12.

[Tabla 2]

Composicion de la

composicion de capa de agente adhesivo (partes en: Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo 10 Ejemplo 11 Ejemplo 12

: masa)

SIS: 13,9 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1

PIB: 13,9 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1

Resina de hidrocarburo aliciclico: 41,7 39,2 39,2 39,2 39,2 39,2 39,2 39,2 39,2 39,2

Parafina liquida: 13,9 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1 13,1

Clorhidrato de ropinirol (partes en masa en cuanto a: 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0

ropinirol libre): (13,2) (13,2) (13,2) (13,2) (13,2) (13,2) (13,2) (13,2) (13,2) (13,2)

Compo-: nombre de miristato de palmitato octil- alcohol alcohol GMO PGML Tween LADA

nente anadido: compuesto isopropilo de isopropilo dodecanol laurilico olellico 80

: partes en masa - 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

: partes en masa por 100 partes en masa de ropinirol libre - 37,9 37,9 37,9 37,9 37,9 37,9 37,9 37,9 37,9

Hidroxido de sodio: 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6

Tal como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en las figuras 3 y 4, se verifico que el parche de la presente invencion tema una excelente permeabilidad a traves de la piel de ropinirol. Se verifico que este efecto se 15 consegrna todavfa o se mejoraba adicionalmente incluso cuando se uso ademas en combinacion algun compuesto de miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, alcohol launlico, monooleato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, monooleato de polioxietileno-sorbitano y dietanolamida del acido laurico.

(Ejemplos 13 a 19)

Se obtuvieron los parches de la misma manera que en el ejemplo 5, excepto que las composiciones de capa de 20 agente adhesivo respectivamente teman las composiciones mostradas en la tabla 3. La tabla 3 muestra las composiciones de las composiciones de capa de agente adhesivo de los parches obtenidos en los ejemplos 13 a 19. Ademas, la figura 5 muestra el resultado de llevar a cabo la prueba de permeacion a traves de la piel en cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos 13 a 19.

[Tabla 3]

Composicion de la

composicion de capa de agente adhesivo (partes en: Ejemplo 13 Ejemplo 14 Ejemplo 15 Ejemplo 16 Ejemplo 17 Ejemplo 18 Ejemplo 19

: masa)

SIS: 4,8 4,6 4,5 4,3 4,2 4,1 3,9

PIB: 19,1 18,5 17,9 17,3 16,8 16,2 15,6

Resina de hidrocarburo aliciclico: 35,7 34,7 33,6 32,5 31,4 30,4 29,3

Parafina liquida: 23,8 23,1 22,4 21,7 21,0 20,3 19,5

Clorhidrato de ropinirol: 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0

(partes en masa en cuanto a ropinirol libre): (13,2) (13,2) (13,2) (13,2) (13,2) (13,2) (13,2)

Palmitato: partes en masa 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0

de isopropilo: partes en masa por 100 partes en masa de ropinirol - 18,9 37,9 56,8 75,8 94,7 113,6

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30

I libre

Hidroxido de sodio: 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6

Tal como resulta evidente a partir de del resultado mostrado en la figura 5, se verifico que el parche de la presente invencion tema una excelente permeabilidad a traves de la piel de ropinirol. Cuando se uso ademas palmitato de isopropilo en combinacion, aumento este efecto dado que la concentracion de palmitato de isopropilo aumentaba hasta que la concentracion alcanzaba un determinado valor.

(Ejemplo 20)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 5, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 4.

(Ejemplo 21)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 20, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 4, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de alcohol bendlico.

(Ejemplo 22)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 20, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 4, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de alcohol oleflico.

(Ejemplo 23)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 20, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 4, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de octildodecanol.

(Ejemplo 24)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 20, excepto que la composicion de capa de agente adhesivo tema la composicion mostrada en la tabla 4, y que se anadieron ademas 5,0 partes en masa de dimetilisosorbida.

(Ejemplos 25 a 29)

Se obtuvieron parches de la misma manera que en el ejemplo 23, excepto que las composiciones de capa de agente adhesivo respectivamente teman las composiciones mostradas en la tabla 4.

Cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos 20 a 29 se sometieron a la prueba de permeacion a traves de la piel y la prueba de evaluacion para determinar la estabilidad en almacenamiento. La tabla 4 muestra el resultado de la prueba de evaluacion para determinar la estabilidad en almacenamiento junto con la composicion de la composicion de capa de agente adhesivo en cada ejemplo. Ademas, la figura 6 muestra el resultado de llevar a cabo la prueba de permeacion a traves de la piel en cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos 20, 23, 25 y 29.

[Tabla 4]

Composicion de la composicion de capa de agente adhesivo (partes en masa): Ejemplo 20 Ejemplo 21 Ejemplo 22 Ejemplo 23 Ejemplo 24 Ejemplo 25 Ejemplo 26 Ejemplo 27 Ejemplo 28 Ejemplo 29

SIS: 15,7 15,7 15,7 15,7 15,7 15,0 14,9 14,8 14,7 14,6

PIB: - - - - - 3,8 3,7 3,7 3,7 3,7

Resina de hidrocarburo aliciclico: 47,0 47,0 47,0 47,0 47,0 47,0 46,6 46,3 46,0 45,6

Parafina liquida: 16,3 11,3 11,3 11,3 11,3 12,2 12,3 12,2 12,1 12,1

Palmitato de isopropilo (partes en masa por 100: 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0

partes en masa de ropinirol libre): (75,8) (75,8) (75,8) (75,8) (75,8) (75,8) (75,8) (75,8) (75,8) (75,8)

Alcohol bencilico (partes en masa por 100: 5,0

partes en masa de ropinirol libre): (37,9)

Alcohol olellico (partes en masa por 100: - - 5,0 - - - - - - -

partes en masa de ropinirol libre): (37,9)

Octildodecanol (partes en masa por 100: 5,0 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

partes en masa de ropinirol libre): (37,9) (7,5) (11,4) (15,2) (18,9) (22,7)

Dimetilisosorbida (partes en masa por 100: 5,0

partes en masa de ropinirol libre): (37,9)

Evaluacion de la estabilidad en almacenamiento: B A A A A B B B A A

Tal como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en la tabla 4 y la figura 6, se verifico que cuando se almacenaba durante un periodo prolongado, el parche de la presente invencion que comprende la capa de agente adhesivo que contiene ademas un contenido espedfico de algun compuesto de alcohol bendlico, alcohol oleflico, octildodecanol y dimetilisosorbida se supriirna la formacion a lo largo del tiempo de cristales a partir de la forma libre 5 de ropirinol. Ademas, se verifico que el parche de la presente invencion que contiene ademas palmitato de isopropilo y un contenido espedfico de algun compuesto de alcohol bendlico, alcohol oleflico, octildodecanol y dimetilisosorbida tema una excelente permeabilidad a traves de la piel de ropinirol, se suprimfa la formacion a lo largo del tiempo de cristales a partir de la forma libre de ropirinol cuando se almacenaba durante un periodo prolongado, y pudo mantener la cantidad de ropinirol que permeo a traves de la piel a un nivel bastante alto durante 10 un periodo prolongado.

(Ejemplos 30 y 31, ejemplos comparativos 3 y 4)

Se obtuvieron los parches de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que las composiciones de capa de agente adhesivo teman las composiciones mostradas en la tabla 5. Cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos 30 y 31 asf como los ejemplos comparativos 3 y 4 se sometieron a la prueba de permeacion a traves de la 15 piel, la prueba de evaluacion para determinar la estabilidad a lo largo del tiempo y la prueba de evaluacion para determinar la capacidad de adhesion de la capa de agente adhesivo. La tabla 5 muestra la razon de utilizacion y la velocidad de permeacion maxima durante 24 horas tras iniciarse la medicion, que se obtuvieron en la prueba de permeacion a traves de la piel, y el valor de pegajosidad obtenido en la prueba de evaluacion para determinar la capacidad de adhesion de la capa de agente adhesivo, junto con la composicion de la composicion de capa de 20 agente adhesivo en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos. La tabla 6 muestra el resultado de la prueba de evaluacion para determinar la estabilidad a lo largo del tiempo.

[Tabla 5]

Composicion de la composicion de capa de agente adhesivo (partes en masa): Ejemplo 30 Ejemplo 31 Ejemplo comparative 3 Ejemplo comparativo 4

SIS: 25,4 23,8 27,0 22,2

Resina de hidrocarburo aliciclico: 43,2 40,5 45,9 37,8

Parafina liquida: 20,3 19,1 21,6 17,8

Clorhidrato de ropinirol (partes en masa en cuanto a ropinirol libre): 10,0 (8,8) 15,0 (13,2) 5,0 (4,4) 20,0 (17,5)

Hidroxido de sodio: 1,1 1,6 0,5 2,2

velocidad de permeacion maxima (pg/cm2/h): Inmediatamente tras la production 18,6 22,5 11,4 26,0

60°C, tras almacenamiento durante dos semanas (con desoxidante): 17,0 21,1 11,7 23,8

Razon de utilizacion (%): Inmediatamente tras la produccion 35,2 28,4 42,1 25,7

60°C, tras almacenamiento durante dos semanas (con desoxidante): 32,6 27,1 43,3 23,6

Valor de pegajosidad (gF): Inmediatamente tras la produccion 333 320 356 164

60°C, tras almacenamiento durante dos semanas (con desoxidante): 350 348 348 234

[Tabla 6]

: Contenido (% en masa) Cantidad de farmaco restante (%)

ropinirol: Compuesto desconocido

Tiempo de retencion en columna (h): total

4,4: 6,1 7,0 7,4 7,7 8,0 8,4 10,4 18,9 24,0

Ejemplo 30: inmediatamente tras la produccion 102,3 - tr tr - 0,17 - - tr - - 0,17

60°C, tras almacenamiento durante 2 semanas (sin desoxidante): 94,4 0,10 - - 0,14 - 0,25 - 3,75 - 0,73 4,97 92,3

60°C, tras almacenamiento durante 2 semanas (con desoxidante): 101,0 tr - - - - - tr 0,16 - - 0,16 98,7

Ejemplo 31: inmediatamente tras la produccion 100,5 - tr tr - 0,10 - tr 0,05 - - 0,15 -

60°C, tras almacenamiento durante 2 semanas (sin desoxidante): 82,6 0,39 0,05 0,08 0,13 0,10 0,14 - 4,02 0,14 0,07 5,12 82,2

60°C, tras almacenamiento durante 2 semanas (con desoxidante): 98,5 tr - - tr - tr - 0,12 - - 0,12 98,0

Ejemplo comparativo 3: inmediatamente tras la produccion 102,9 - - - tr - - - - - - 0,00 -

60°C, tras almacenamiento durante 2 semanas (sin desoxidante): 98,6 tr tr tr 0,10 - 0,20 - 2,24 - 0,10 2,64 95,8

60°C, tras almacenamiento durante 2 semanas (con desoxidante): 101,4 tr - - 0,22 - - - 0,18 - - 0,40 98,5

Ejemplo comparativo 4: inmediatamente tras la produccion 101,4 - 0,05 tr tr tr tr tr 0,11 tr - 0,16 -

60°C, tras almacenamiento durante 2 semanas (sin desoxidante): 79,7 0,58 0,20 0,09 0,09 0,08 0,08 - 3,24 0,22 0,07 4,65 78,6

60°C, tras almacenamiento durante 2 semanas (con desoxidante): 99,3 0,01 - - - tr - tr 0,12 - tr 0,13 97,9

En la tabla 6, “tr” indica que la cantidad detectada era demasiado pequena para que se representase mediante un valor numerico.

Tal como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en la tablas 5 y 6, se verifico que el parche de la 5 presente invencion tema excelentes permeabilidad a traves de la piel de ropinirol y estabilidad de ropinirol a lo largo del tiempo y pudo demostrar una capacidad de adhesion suficiente. Ademas, se verifico que un mayor contenido de ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo mejoraban la permeabilidad a traves de la piel de ropinirol, pero se reducfa la estabilidad a lo largo del tiempo y la capacidad de adhesion. Ademas, se verifico que envasando y almacenando el parche de la presente invencion junto con el desoxidante, se mejoraba adicionalmente 10 la estabilidad de ropinirol a lo largo del tiempo.

(Ejemplos comparativos 5 a 16)

Se obtuvieron parches de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que las composiciones de capa de agente adhesivo teman las composiciones mostradas en la tabla 7. Cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos comparativos 5 a 16 se sometieron a la prueba de permeacion a traves de la piel y la prueba de evaluacion para 15 determinar la estabilidad a lo largo del tiempo. La tabla 8 muestra la velocidad de permeacion maxima durante 24 horas tras iniciarse la medicion, que se obtuvo en la prueba de permeacion a traves de la piel, y el resultado de la prueba de evaluacion para determinar la estabilidad a lo largo del tiempo.

[Tabla 7]

Composicion de la composicion de capa de agente adhesivo (partes en: Ejem- plo compa- rativo 5 Ejemplo compa- rativo 6 Ejemplo compa- rativo 7 Ejemplo compa- rativo 8 Ejemplo compa- rativo 9 Ejemplo compa- rativo 10 Ejemplo compa- rativo 11 Ejemplo compa- rativo 12 Ejemplo compa- rativo 13 Ejemplo compa- rativo 14 Ejem- plo compa- rativo 15 Ejemplo compa- rativo 16

: masa)

SIS: 24,7 - - - 23,7 - - - 24,6 - - -

Resina de hidrocarburo aliciclico: 41,2 - - - 39,4 - - - 40,8 - - -

Parafina liquida: 29,1 - - - 27,8 - - - 28,9 - - -

Clorhidrato de ropinirol: 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

(par mas a ro: es en a en cuanto oinirol libre) (4,4) (4,4) (4,4) (4,4) (4,4) (4,4) (4,4) (4,4) (4,4) (4,4) (4,4) (4,4)

: Duro-Tak 87-2516

o o: (tipo que contiene - 95,0 - - 90,9 - - - 94,3 - -

o ro |ro: grupo OH)

Duro-Tak

ro: 87-2194

£ <D ~o: (tipo que contiene - - 95,0 - - - 90,9 - - - 94,3 -

<D (fi ro _Q: grupo COOH)

ro: Duro-Tak

_>: 87-900A

<D: (tipo sin - - - 95,0 - - - 90,9 - - - 94,3

■a <: grupo funcional)

Acetato de sodio: - - - - 4,1 4,1 4,1 4,1 - - - -

Hidroxido de sodio: - - - - - - - - 0,7 0,7 0,7 0,7

[Tabla 8]

: Velocidad de permea cion maxima (^g/cm2/h) Contenido (% en masa) Cantida d de farmaco restante (%)

ropi- nirol: Compuesto desconocido

Tiempo de retencion en columna (h): total

3,3: 3,8 4,2 5,7 6,1 7,5 7,8 8,2 9,0 9,9 10,2 18,6

Ejemplo compa- rativo 5: 0,34 99,4 - - - - - - - - - - - - 0,00 100,0

Ejemplo compa- rativo 6: 0,52 96,3 - - - - - 0,06 - - - - - - 0,06 99,9

Ejemplo compa- rativo 7: 0,44 95,7 3,01 0,15 - - - - - - 0,08 - - - 3,24 96,8

Ejemplo compa- rativo 8: 0,94 97,3 - - - - - - - - - - - 0,41 0,41 99,6

Ejemplo compa- rativo 9: 0,96 96,6 - - - - - - - - - - - 0,00 100,0

Ejemplo compa- rativo 10: >5,47 90,1 1,53 0,05 0,06 0,09 0,15 2,78 0,28 0,06 - - 4,43 - 9,43 90,2

Ejemplo compa- rativo 11: >0,68 89,4 0,82 0,16 - 0,96 0,16 7,39 - - 0,12 1,10 0,20 - 10,91 89,1

Ejemplo compa- rativo 12: >3,30 102,6 0,97 0,06 tr - - 0,36 0,10 0,08 - - 2,40 0,40 4,37 95,9

Ejemplo comparative 13: 13,73 99,0 - - - - - - - - - - - - 0,00 100,0

Ejemplo compa- rativo 14: >5,37 97,6 0,08 - - 0,18 0,07 0,42 - - - - 0,08 - 0,83 99,2

Ejemplo compa- rativo 15: >0,45 92,9 2,31 0,16 - 0,36 - 0,39 - - 0,11 0,18 tr - 3,51 96,4

Ejemplo compa- rativo 16: >3,78 104,1 - - - - - - - - - - - 0,43 0,43 100,0

En la tabla 8, “tr” indica que la cantidad detectada era demasiado pequena para que se representase mediante un valor numerico.

Tal como resulta evidente a partir de del resultado mostrado en la tabla 8, se verifico que en el parche que contiene ropinirol, tendfa a descomponerse el ropinirol si se usaba un adhesivo a base de material acnlico como base 5 adhesiva. Ademas, se verifico que si la capa de agente adhesivo contema SIS e hidroxido de sodio en combinacion, tend^a a suprimirse la descomposicion de ropinirol.

(Ejemplos 32 a 34)

Se obtuvieron los parches de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que las composiciones de capa de agente adhesivo teman las composiciones mostradas en la tabla 9. Cada uno de los parches obtenidos en los 10 ejemplos 32 a 34 se sometieron a la prueba de permeacion a traves de la piel y la prueba de evaluacion para determinar la estabilidad a lo largo del tiempo. La tabla 10 muestra la razon de utilizacion y la velocidad de permeacion maxima durante 24 horas tras iniciarse la medicion, que se obtuvieron en la prueba de permeacion a traves de la piel, y el resultado de la prueba de evaluacion para determinar la estabilidad a lo largo del tiempo.

[Tabla 9]

Composicion de la composicion de capa de agente adhesivo (partes en masa): Ejemplo 32 Ejemplo 33 Ejemplo 34

SIS: 11,5 11,4 11,2

PIB: 4,5 4,5 4,4

Resina de hidrocarburo alidclico: 43,0 42,6 42,4

Parafina lfquida: 12,0 11,9 11,8

Palmitato de isopropilo: 10,0 10,0 10,0

Octil-dodecanol: 3,0 3,0 3,0

Clorhidrato de ropinirol (partes en masa en cuanto a ropinirol libre): 15,0 (13,2) 15,0 (13,2) 15,0 (13,2)

Hidroxido de sodio: 1,0 1,6 2,2

15 [Tabla 10]

: Velocidad de permeacion maxima (mg/cm2/h) Razon de utilizacion (%) Contenido de compuesto desconocido (% en masa) (inmediatamente tras la produccion)

Tiempo de retencion en columna (h)

5,4: 8 12,7

Ejemplo 32: 44,2 65,5 - 0,04 -

Ejemplo 33: 66,7 76,8 - 0,04 -

Ejemplo 34: 42,5 58,4 0,08 0,38 0,17

Tal como resulta evidente a partir de del resultado mostrado en la tabla 10, se verifico que tend^a a suprimirse adicionalmente la descomposicion de ropinirol si la capa de agente adhesivo contema SIS e hidroxido de sodio en combinacion, siendo el contenido de hidroxido de sodio de 1 mol o menos por 1 mol de ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre.

5 [Aplicabilidad industrial]

Tal como se ha descrito anteriormente, la presente invencion hace que sea posible proporcionar un parche que contiene ropinirol que tiene una excelente permeabilidad a traves de la piel de ropinirol y una capacidad de adhesion suficiente, y un envase del parche que contiene ropinirol, que tiene una excelente estabilidad de ropinirol a lo largo del tiempo.

10 [Lista de sfmbolos de referencia]

1: parche

2: capa de soporte 3: capa de agente adhesivo 4: hoja desprendible 15

Claims

2.

10
3.

15
4.

20
5.

REIVINDICACIONES

Parche que contiene ropinirol que comprende una capa de agente adhesivo y una capa de soporte, conteniendo la capa de agente adhesivo ropinirol y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

en el que el contenido de ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre en la capa de agente adhesivo es del 5 al 13,2% en masa en relacion con la masa total de la capa de agente adhesivo, y

en el que la capa de agente adhesivo contiene ademas de 0,5 a 1,0 mol de hidroxido de sodio por 1 mol del ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre.

Parche que contiene ropinirol segun la reivindicacion 1, en el que la capa de agente adhesivo contiene ademas de 5 a 50 partes en masa de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en alcohol bendlico, alcohol oleflico, octildodecanol y dimetilisosorbida, por 100 partes en masa del ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre, y

Parche que contiene ropinirol segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que la capa de agente adhesivo contiene ademas de 10 a 150 partes en masa de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, alcohol launlico, monooleato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, monooleato de polioxietileno-sorbitano y dietanolamida del acido laurico, por 100 partes en masa del ropinirol y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en cuanto a ropinirol libre.

Parche que contiene ropinirol segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la capa de agente adhesivo contiene ademas del 15 al 35% en masa de un adhesivo a base de caucho en relacion con la masa total de la capa de agente adhesivo.

Envase que comprende el parche que contiene ropinirol segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un desoxidante sellados conjuntamente en una bolsa de empaque.