KR20140034814A

KR20140034814A - 로피니롤 함유 첩부제 및 그 포장체

Info

Publication number: KR20140034814A
Application number: KR20137032562A
Authority: KR
Inventors: 유카 다카기; 나오유키 우치다; 야스나리 미치나카
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2011-05-31
Filing date: 2012-05-23
Publication date: 2014-03-20
Also published as: CN103561738B; EP2716286A4; JPWO2012165253A1; ES2641651T3; EP2716286A1; EP2716286B1; US9155710B2; KR101844625B1; JP5823510B2; CN103561738A; WO2012165253A1; US20140112974A1

Abstract

점착제층과 지지체층을 구비하고, 상기 점착제층이 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 로피니롤 함유 첩부제로서, 상기 점착제층에 있어서의 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 함유량이 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 13.2 질량％ 인 로피니롤 함유 첩부제.

Description

로피니롤 함유 첩부제 및 그 포장체 {ROPINIROLE-CONTAINING ADHESIVE PATCH AND PACKAGING THEREFOR}

본 발명은 로피니롤 함유 첩부제 및 그 포장체에 관한 것이다.

종래부터 파킨슨병의 질환 치료로는, 그 치료 제제로서 알려져 있는 L-도파 (L-Dopa) 의 투여에 의해 도파민을 보충하는 L-Dopa 요법이 알려져 있다. 그러나, L-Dopa 요법은 장기간의 계속 투여가 필요하거나, 장기간의 계속 투여에 수반하여 점차 약물의 효과가 저하되거나, 증상의 일내 변동이 심해진다는 문제를 갖고 있었다. 그래서, 이와 같은 L-Dopa 요법에 있어서의 문제를 해결하는 약물로서 로피니롤이 개발되어, 최근에는 파킨슨병이나 하지 불안 증후군 등의 질환 치료를 목적으로 하여 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제에 관해서 다양한 검토가 이루어지고 있다.

예를 들어, 위장에 있어서의 부작용을 회피할 수 있는 외용 제제로는, 일본 공표특허공보 2009-518376호 (특허문헌 1) 및 일본 공표특허공보 2007-516265호 (특허문헌 2) 에 있어서 로피니롤을 함유하는 국소 투여용 조성물이 개시되어 있다. 또한, 부작용이 생겼을 경우에 제거가 용이하거나, 약물의 투여량을 보다 조정하기 쉽다는 관점에서, 경피 흡수 제제에 관한 검토도 시도되고 있으며, 예를 들어 일본 공표특허공보 2001-518058호 (특허문헌 3) 및 일본 공표특허공보 평11-506462호 (특허문헌 4) 에는, 로피니롤을 함유하는 경피 흡수 제제로서 지지체층과 로피니롤을 함유하는 점착제층을 구비하는 첩부제가 개시되어 있다. 그러나, 상기 특허문헌 3 ∼ 4 에 기재되어 있는 첩부제에 있어서는, 로피니롤의 피부 투과성이 여전히 충분하지 않아 로피니롤의 혈장 중 농도를 충분히 높은 수준으로 유지하기가 곤란하다는 문제를 갖고 있었다.

또, 통상 약물은 그 취급성이나 안정성면에서 산 부가염의 형태로 시장에 유통되고 있는데, 약물의 산 부가염을 그대로 경피 흡수 제제 등에 사용한 경우에는 약물의 피부 투과성이 낮아지는 경향이 있어, 피부 투과성면에서는 약물의 유리체를 사용하는 것이 바람직한 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 국제 공개 제2009/107478호 (특허문헌 5) 에 있어서는, 로피니롤의 산 부가염과 그 산 부가염의 등배몰 이하의 금속 이온 함유 탈염제의 반응에 의해 생긴 로피니롤의 유리체 및 금속염과, 수산기 및 카르복실기를 갖고 있지 않는 점착 기제를 점착제층에 함유하는 첩부제가 개시되어 있다.

일본 공표특허공보 2009-518376호 일본 공표특허공보 2007-516265호 일본 공표특허공보 2001-518058호 일본 공표특허공보 평11-506462호 국제 공개 제2009/107478호

본 발명자들이 상기 특허문헌 5 에 기재되어 있는 바와 같이, 로피니롤의 피부 투과성을 향상시키는 것을 목적으로 하여, 로피니롤 산 부가염을 제조 중 혹은 제제 중에 있어서 탈염시킨 경피 흡수 제제의 제조를 시도한 결과, 점착제층에 있어서의 로피니롤 산 부가염의 함유량이 동 문헌의 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 5 질량％ 인 경우 (로피니롤 유리체로 환산하여 4.4 질량％) 에는, 로피니롤의 피부 투과량이 여전히 충분하지 않다는 문제가 있는 것을 알아내었다. 또, 한편 로피니롤의 피부 투과량이 충분한 양이 되도록 점착제층 중의 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량을 조정하면, 첩부제의 점착 특성을 유지하기가 곤란해져 첩부제의 점착성이 저하되는 것, 그리고 그 원인이 놀랍게도, 로피니롤 유리체는 실온에서 고체임에도 불구하고 점착제층에 함유되는 점착 기제를 가소화시켜, 점착제층의 응집력을 저하시키는 작용을 갖는 것에 있음을 본 발명자들은 알아내었다.

본 발명은 상기 종래 기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 로피니롤의 피부 투과성이 우수하고, 또한 충분한 점착성을 갖는 로피니롤 함유 첩부제 및 그 포장체로서, 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 우수한 포장체를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 점착제층과 지지체층을 구비하고, 상기 점착제층이 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 로피니롤 함유 첩부제에 있어서, 상기 점착제층에 있어서의 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 함유량이 특정 범위이면, 우수한 로피니롤의 피부 투과성이 발휘됨과 함께 충분한 점착성을 달성되는 것을 알아내었다. 또, 본 발명자들은 이와 같은 로피니롤 함유 첩부제를 탈산소제와 함께 밀봉하여 보존함으로써, 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 보다 향상되는 것을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 로피니롤 함유 첩부제는 점착제층과 지지체층을 구비하고, 상기 점착제층이 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 로피니롤 함유 첩부제로서, 상기 점착제층에 있어서의 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 함유량이 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 13.2 질량％ 인 것이다.

본 발명의 로피니롤 함유 첩부제로는, 상기 점착제층이 추가로 벤질알코올, 올레일알코올, 옥틸도데카놀, 디메틸이소소르비드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종의 화합물을, 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 질량 100 질량부에 대하여 5 ∼ 50 질량부 함유하는 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 로피니롤 함유 첩부제로는, 상기 점착제층이 추가로 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 라우릴알코올, 글리세린모노올레에이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트, 라우르산디에탄올아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종의 화합물을, 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 질량 100 질량부에 대하여 10 ∼ 150 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하다.

또한, 본 발명의 로피니롤 함유 첩부제로는, 상기 점착제층이 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 15 ∼ 35 질량％ 의 고무계 점착제를 추가로 함유하는 것이 바람직하고, 또 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 몰수 1 몰에 대하여 0.5 ∼ 1.0 몰의 수산화나트륨을 추가로 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명의 포장체는 상기 본 발명의 로피니롤 함유 첩부제가 탈산소제와 함께 포장백 내에 밀봉되어 있는 것이다.

본 발명에 의하면, 로피니롤의 피부 투과성이 우수하고, 또한 충분한 점착성을 갖는 로피니롤 함유 첩부제 및 그 포장체로서, 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 우수한 포장체를 제공하는 것이 가능해진다.

도 1 은 본 발명의 로피니롤 함유 첩부제의 바람직한 일 실시형태를 모식적으로 나타내는 개략 종단면도이다.
도 2 는 실시예 1 ∼ 2 및 비교예 1 ∼ 2 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 실시예 3 ∼ 8 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 실시예 3, 9 ∼ 12 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5 는 실시예 13 ∼ 19 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6 은 실시예 20, 23, 25, 29 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.

이하, 도면을 참조하면서 본 발명을 그 바람직한 실시형태에 입각하여 상세하게 설명한다. 또한, 이하의 설명 및 도면 중 동일 또는 상당하는 요소에는 동일한 부호를 부여하여 중복되는 설명은 생략한다.

도 1 은 본 발명의 로피니롤 함유 첩부제의 바람직한 일 실시형태를 모식적으로 나타내는 개략 종단면도이다. 도 1 에 있어서, 첩부제 (1) 는 지지체층 (2) 과, 지지체층 (2) 상에 적층된 점착제층 (3) 과, 점착제층 (3) 상에 첩착 (貼着) 된 박리 시트 (4) 를 구비하는 것이다. 본 실시형태에 있어서는 첩부제 (1) 를 사용할 때에는 박리 시트 (4) 를 벗겨 사용한다. 또한, 본 발명의 로피니롤 함유 첩부제는 도 1 에 나타내는 실시형태에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 점착제층은 2 층 이상 적층되어 있어도 되고, 지지체층 (2) 의 일방의 면뿐만 아니라 양방의 면에 적층되어 있어도 된다. 점착제층이 복수 존재하는 경우에는, 그 중의 적어도 하나가 본 발명에 관련된 점착제층 (3) 이면 된다.

지지체층 (2) 의 재료로는 특별히 제한되지 않으며, 통상 첩부제의 지지체층으로서 사용할 수 있는 것을 적절히 사용할 수 있고, 신축성이어도 되고 비신축성이어도 된다. 구체적으로는 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌아세트산비닐 중합체, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 나일론, 폴리우레탄 등의 합성 수지나 지재 (紙材) 를 들 수 있다. 지지체층 (2) 의 형태로는 필름, 시트, 및 이들의 적층체 ; 다공질막 ; 발포체 ; 직포 및 부직포를 들 수 있다.

박리 시트 (4) 의 재료로는 특별히 제한되지 않으며, 통상 첩부제의 박리 시트로서 사용할 수 있는 것을 적절히 사용할 수 있고, 예를 들어 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 종이, 또는 이들의 적층체로 이루어지는 필름을 들 수 있으며, 이와 같은 필름으로는, 용이하게 박리할 수 있도록 실리콘 코트 등의 이형 처리가 실시되어 있는 것이 바람직하다.

점착제층 (3) 은 적어도 점착 기제와 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유한다.

상기 점착 기제로는 고무계 점착제, 아크릴계 점착제, 실리콘계 점착제 등을 들 수 있으며, 이들 중 1 종을 단독으로 이용하거나 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도 응집력이 강하여 로피니롤 유리체에 의한 점착 기제의 가소화 작용이 억제된다는 관점에서, 상기 점착 기제 중 적어도 어느 1 종이 고무계 점착제인 것이 바람직하다. 상기 고무계 점착제로는 천연 고무, 합성 고무를 들 수 있으며, 점착제층 (3) 중에 있어서의 로피니롤의 분해 생성물 (로피니롤 유연 물질) 의 발생을 충분히 억제할 수 있어, 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 보다 향상된다는 관점에서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (이하, 「SIS」라고 약기한다), 이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌 (이하, 「PIB」라고 약기한다), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 (이하, 「SBS」라고 약기한다), 스티렌-부타디엔 고무 (이하, 「SBR」이라고 약기한다), 폴리부텐 등의 수산기 및 카르복실기를 갖고 있지 않는 합성 고무로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종인 것이 보다 바람직하다. 또, 이들 고무계 점착제로는 1 종을 단독으로 이용하거나 2 종 이상을 조합하여 사용해도 되지만, 바람직한 응집력을 가지며, 또한 첩부제에 있어서 바람직한 점착력이 발휘되어, 특히 수산화나트륨과 조합한 경우에 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 보다 향상된다는 관점에서, SIS 를 단독으로 사용하거나, 또는 SIS 와 PIB 를 질량비 (SIS 의 질량 : PIB 의 질량) 가 9 : 1 ∼ 1 : 1 의 범위가 되도록 조합하여 사용하는 것이 특히 바람직하다.

상기 고무계 점착제의 함유량으로는 점착제층 (3) 의 전체 질량에 대하여 15 ∼ 35 질량％ 인 것이 바람직하다. 상기 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 로피니롤 유리체를 고농도로 함유하는 본 발명의 첩부제에 있어서, 점착제층 (3) 에 충분한 응집력을 갖게 하는 것이 곤란해져, 첩부제를 피부에 첩부하여 박리한 후에 피부에 점착 기제가 남는 경향이 있다. 한편, 상기 함유량이 상기 상한을 초과하는 경우에는, 점착제층 (3) 이 지나치게 딱딱해져 첩부제의 점착성이 저하되는 경향이 있다.

상기 아크릴계 점착제를 사용하는 경우, 상기 아크릴계 점착제로는 「의약품 첨가물 사전 2000 (일본 의약품 첨가제 협회 편집, 2000년 4월 28일 제 1 쇄 발행)」에 점착제로서 수재 (收載) 되어 있는 아크릴산·아크릴산옥틸에스테르 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실·비닐피롤리돈 공중합체 용액, 아크릴산에스테르·아세트산비닐 코폴리머, 아크릴산2-에틸헥실·메타크릴산2-에틸헥실·메타크릴산도데실 공중합체, 아크릴산메틸·아크릴산2-에틸헥실 공중합 수지 에멀션, 아크릴 수지 알칸올아민액에 함유되는 아크릴계 고분자 등을 들 수 있으며, 이들 중에서도 시판되고 있는 DURO-TAK 아크릴 점착제 시리즈 (내셔널 스타치 앤드 케미컬사 제조), 유드라지트 시리즈 (히구치 상회사 제조) 등을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 실리콘계 점착제를 사용하는 경우, 상기 실리콘계 점착제로는 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머가 수산기 (예를 들어 실란올기) 를 갖고 있는 경우에는, 그 수산기의 적어도 일부가 트리메틸실릴기에 의해 캡핑되어 있는 것이 보다 바람직하다. 또, 상기 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머는 점착성을 갖고 있는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 상기 트리메틸실릴기에 의한 캡핑으로는, 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머의 말단 실란올기를 트리메틸실릴기에 의해 엔드 캡핑하는 양태가 포함된다. 이와 같은 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머로는, 폴리디메틸실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 MQ 로 나타내어지는 폴리머 등), 폴리메틸비닐실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 VMQ 로 나타내어지는 폴리머 등), 폴리메틸페닐실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 PVMQ 로 나타내어지는 폴리머 등) 등을 들 수 있다.

상기 아크릴계 점착제 및/또는 상기 실리콘계 점착제를 사용하는 경우, 그 합계 함유량으로는, 점착제층 (3) 의 형성성 및 유효 성분의 피부 투과성이 우수하다는 관점에서, 점착제층 (3) 의 전체 질량에 대하여 10 ∼ 90 질량％ 인 것이 바람직하고, 15 ∼ 80 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 20 ∼ 70 질량％ 인 것이 특히 바람직하다.

점착제층 (3) 에 함유되는 로피니롤로는, 유리체이어도 되고 그 약학적으로 허용되는 염이어도 되고, 제조 중 및/또는 제조된 제제 중에 있어서 로피니롤의 약학적으로 허용되는 염이 탈염되어 유리체가 된 것이어도 되며, 이들 중 1 종이거나 2 종 이상이 혼합되어 있어도 된다. 이와 같은 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 점착제층 (3) 에 있어서의 함유량으로는, 로피니롤 유리체로 환산하여 5 ∼ 13.2 질량％ 인 것이 필요하다. 상기 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 로피니롤의 피부 투과량이 적어지고, 또한 충분한 양의 피부 투과량을 장시간 유지할 수 없어 로피니롤의 혈장 중 농도를 높은 수준으로 유지할 수 없다. 한편, 상기 함유량이 상기 상한을 초과하는 경우에는, 로피니롤 유리체에 의한 점착 기제를 가소화시키는 작용이 강해지기 때문에 점착제층 (3) 의 응집력이 저하되어 첩부제의 점착성이 저하되고, 또한 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 저하되어 로피니롤 유연 물질이 발생하기 쉬워진다.

상기 로피니롤의 약학적으로 허용되는 염으로는 로피니롤 산 부가물이 바람직하다. 상기 산으로는 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산 등의 단염기산 ; 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산 등의 다염기산을 들 수 있다.

또, 이와 같은 로피니롤 산 부가물을 본 발명의 첩부제의 원재료로서 점착제층 (3) 중에 함유시키는 경우에는, 본 발명에 관련된 점착제층 (3) 으로는 금속 이온 함유 탈염제 (중화제) 를 추가로 함유하고 있는 것이 바람직하다. 상기 금속 이온 함유 탈염제와 상기 로피니롤 산 부가물을 제조시에 점착제층 (3) 에 함유시킴으로써, 제조 과정 및/또는 제조된 제제 중에 있어서 상기 로피니롤 산 부가물의 전부 또는 일부가 탈염되어 유리 염기 상태의 로피니롤 유리체를 얻을 수 있고, 결과적으로 제제를 첩부할 때에 보다 조직 흡수성이 높은 로피니롤 유리체를 점착제층 (3) 중에 존재시킬 수 있다. 상기 금속 이온 함유 탈염제로는, 구체적으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘 등의 알칼리 금속 수산화물을 들 수 있으며, 이들 중에서도 제조시에 취급이 용이하고, 또한 고무계 점착제 (보다 바람직하게는 SIS) 와 조합한 경우에 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 보다 향상된다는 관점에서, 수산화나트륨이 바람직하다.

상기 금속 이온 함유 탈염제를 함유시키는 경우, 그 첨가는 제조 공정에 있어서 1 회로 실시해도 되고, 몇 차례로 나누어 실시해도 되며, 1 종을 단독으로 첨가하거나 2 종 이상을 조합하여 첨가해도 된다. 또, 그 함유량은 과잉의 금속 이온 함유 탈염제에 의한 로피니롤의 분해를 일으키지 않게 한다는 관점에서, 상기 로피니롤 산 부가물의 산 염기 당량에 대하여 0.5 ∼ 4 당량이 되는 양인 것이 바람직하다.

또, 상기 로피니롤 산 부가물의 산 염기 당량의 등배를 초과하는 당량의 금속 이온 함유 탈염제를 첨가하면 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 저하되어 로피니롤 유연 물질이 많이 생성되고, 점착제층의 착색이 생기는 경향이 있는 한편, 등배 이하의 당량으로 하면, 특히 고무계 점착제 (보다 바람직하게는 SIS) 와 조합한 경우에, 로피니롤 유연 물질의 생성이 적어지고, 점착제층의 착색도 생기지 않게 되는 경향이 있다는 관점에서, 상기 금속 이온 함유 탈염제의 함유량은 상기 로피니롤 산 부가물의 산 염기 당량에 대하여 0.5 ∼ 1 당량이 되는 양인 것이 보다 바람직하고, 0.6 ∼ 1 당량이 되는 양인 것이 더욱 바람직하다. 즉, 본 발명에 관련된 점착제층 (3) 으로는, 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 몰수 1 몰에 대하여 0.5 ∼ 1.0 몰, 더욱 바람직하게는 0.6 ∼ 1.0 몰의 수산화나트륨을 추가로 함유하는 것이 바람직하다.

상기 로피니롤 산 부가물의 탈염 (중화) 반응에 있어서는, 상기 로피니롤 산 부가물과, 그 산 부가물의 산 염기 당량의 등배 이하의 당량의 상기 금속 이온 함유 탈염제를 반응시킴으로써, 상기 로피니롤 산 부가물의 산 염기 당량의 등배몰 이하의 로피니롤 유리체 및 금속염이 얻어진다. 따라서, 본 발명에 관련된 점착제층 (3) 으로는 이와 같은 금속염을 추가로 함유하고 있어도 된다. 상기 금속염으로는, 상기 탈염 (중화) 반응에 의해 생긴 것이면 특별히 제한되지 않으며, 상기 로피니롤 산 부가염과 그것을 탈염하기 위한 상기 금속 이온 함유 탈염제 (중화제) 의 조합에 의해 결정되는데, 금속 염화물, 금속 브롬화물, 금속 요오드화물, 유기산 금속염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하고, 이들 중에서도 염화나트륨, 염화칼슘, 염화알루미늄, 염화제 1 주석, 염화제 2 철, 염화마그네슘, 염화칼륨, 시트르산나트륨, 옥살산나트륨, 타르타르산나트륨, 브롬화나트륨, 숙신산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 보다 바람직하다.

또, 상기와 같은 중화 반응에 의해 생긴 금속염은, 제조 공정에서 사용한 물 등의 극성 용매가 점착제층 (3) 중에 극미량으로 잔류되어 있는 경우에는, 생성 후 잠시 있으면 결정으로서 응집·성장하는 경향이 있다. 따라서, 이와 같은 금속염의 결정의 응집·성장을 억제, 또는 결정을 균일 분산시키기 위해서, 본 발명에 관련된 점착제층 (3) 으로는 흡착제를 추가로 함유하고 있는 것이 보다 바람직하다.

상기 흡착제로는 흡습성을 갖는 무기 및/또는 유기의 물질이면 되고, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 「의약품 첨가물 사전 2000 (일본 의약품 첨가제 협회 편집, 2000년 4월 28일 제 1 쇄 발행)」에 거론되어 있는 첨가물 중, 흡습성, 방습성, 흡착성을 갖는다고 기재되어 있는 무기 물질 및 유기 물질, 그리고 상기 「의약품 첨가물 사전 2000」에는 기재되어 있지 않지만 흡습성을 갖는 것으로 알려져 있는 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 산화아연 등을 들 수 있으며, 이들 중 1 종을 단독으로 이용하거나 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이와 같은 흡착제로는 탤크, 카올린, 벤토나이트 등의 광물 ; 퓸드 실리카 (아에로질 (등록상표) 등), 함수 실리카 등의 규소 화합물 ; 산화아연, 건조 수산화알루미늄겔 등의 금속 화합물 ; 락트산, 아세트산 등의 약산 ; 덱스트린 등의 당 ; 폴리비닐피롤리돈, 프로필렌글리콜, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 크로스포비돈 및 카르복시비닐 폴리머 등의 고분자 폴리머를 들 수 있다.

상기 흡착제를 함유시키는 경우, 그 함유량은 점착제층 (3) 의 전체 질량에 대하여 0.5 ∼ 50 질량％ 인 것이 바람직하다. 상기 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 금속염의 결정의 응집·성장을 억제하고, 결정을 균일하게 분산시키는 효과가 충분히 얻어지지 않게 되는 경향이 있다. 한편, 상기 함유량이 상기 상한을 초과하는 경우에는, 점착제층 (3) 의 점착력이 저하되어 첩부가 곤란해지는 경향이 있다.

또, 본 발명의 첩부제에 있어서는, 점착제층 (3) 이 벤질알코올, 올레일알코올, 옥틸도데카놀, 디메틸이소소르비드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종의 화합물 (이하, 경우에 따라 화합물 (A) 라고 한다) 을 추가로 함유하는 것이 바람직하고, 이들 중에서도 옥틸도데카놀을 추가로 함유하는 것이 보다 바람직하다. 본 발명의 첩부제에 있어서는, 고농도의 로피니롤 유리체를 점착제층 (3) 중에 함유시킨 경우에는, 점착제층 (3) 중에 로피니롤 유리체 유래의 결정이 시간 경과적으로 석출되는 경우가 있고, 또한 이러한 로피니롤 유리체의 결정화는 상기 화합물 (A) (특히 옥틸도데카놀) 를 점착제층 (3) 에 추가로 함유시킴으로써 억제할 수 있다는 것을 본 발명자들이 알아내었다.

이와 같은 화합물 (A) 의 함유량으로는, 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 질량 100 질량부에 대하여 1 ∼ 80 질량부인 것이 바람직하고, 5 ∼ 50 질량부인 것이 보다 바람직하고, 10 ∼ 40 질량부인 것이 특히 바람직하다. 상기 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 결정의 석출을 충분히 억제할 수 없게 되는 경향이 있는 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 충분한 로피니롤의 피부 투과성을 유지할 수 없게 되는 경향이 있다.

또한, 본 발명의 첩부제에 있어서는, 로피니롤의 피부 투과성이 보다 향상된다는 관점에서, 점착제층 (3) 이 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 라우릴알코올, 글리세린모노올레에이트 (GMO), 프로필렌글리콜모노라우레이트 (PGML), 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트 (Tween80), 라우르산디에탄올아미드 (LADA) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종의 화합물 (이하, 경우에 따라 화합물 (B) 라고 한다) 을 추가로 함유하는 것이 바람직하고, 이들 중에서도 팔미트산이소프로필을 추가로 함유하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 첩부제에 있어서는, 상기 화합물 (A) (특히 옥틸도데카놀) 를 점착제층 (3) 에 함유시킨 경우에는, 로피니롤의 피부 투과성이 저하되는 경우가 있고, 또한 이와 같은 피부 투과성의 저하는, 점착제층 (3) 에 상기 화합물 (B) (특히 팔미트산이소프로필) 를 추가로 함유시킴으로써 억제되고, 또 로피니롤의 피부 투과량이 매우 높은 수준으로 장시간 유지된다는 것을 본 발명자들이 알아내었다.

이와 같은 화합물 (B) 의 함유량으로는, 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 질량 100 질량부에 대하여 5 ∼ 200 질량부인 것이 바람직하고, 10 ∼ 150 질량부인 것이 보다 바람직하고, 15 ∼ 120 질량부인 것이 특히 바람직하다. 상기 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 로피니롤의 피부 투과성의 향상 효과를 달성하기가 곤란해지는 경향이 있는 한편, 상기 상한을 초과하여 상기 화합물 (B) 를 함유해도 그 이상의 피부 투과성의 향상 효과가 얻어지지 않을 뿐만 아니라, 상기 화합물 (B) 가 점착제층 (3) 으로부터 배어 나와 첩부제의 점착력이 저하되는 경향이 있다.

본 발명에 있어서는, 로피니롤 유리체의 결정화가 충분히 억제되고, 또한 로피니롤의 피부 투과성이 보다 향상되고, 나아가 로피니롤의 피부 투과량을 매우 높은 수준으로 장시간 유지할 수 있다는 관점에서, 점착제층 (3) 이 상기 화합물 (A) 및 상기 화합물 (B) 를 함유하는 것이 더욱 바람직하고, 상기 옥틸도데카놀 및 상기 팔미트산이소프로필을 함유하는 것이 특히 바람직하다. 상기 화합물 (A) 와 상기 화합물 (B) 의 혼합비 (화합물 (A) 의 질량/화합물 (B) 의 질량) 로는 1/10 ∼ 1/2 인 것이 바람직하다. 상기 혼합비가 상기 하한 미만인 경우에는, 로피니롤의 결정 석출을 충분히 억제할 수 없게 되는 경향이 있는 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 로피니롤의 피부 투과성이 저하되거나 점착제층 (3) 에 블리드가 발생하는 경향이 있다.

본 발명의 첩부제로는, 상기 조성물 외에 필요에 따라 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서, 점착제층 (3) 이 점착 부여제, 가소제, 흡수 촉진제, 항산화제, 충전제, 보존제, 자외선 흡수제 등을 추가로 함유하고 있어도 된다.

상기 점착 부여제로는, 예를 들어 「에스테르검 (상품명, 아라카와 화학 공업사 제조)」, 「하리에스터 (상품명, 하리마 화성사 제조)」, 「펜타린 (상품명, 이스트만 케미컬사 제조)」, 「포랄 (상품명, 이스트만 케미컬사 제조)」 등의 로진계 수지 ; 「YS 레진 (상품명, 야스하라 케미컬사 제조)」, 「피코라이트 (상품명, 루스 앤드 딜워스사 제조)」 등의 테르펜계 수지 ; 「알콘 (상품명, 아라카와 화학 공업사 제조)」, 「리갈레츠 (상품명, 이스트만 케미컬사 제조)」, 「피코라스틱 (상품명, 이스트만 케미컬사 제조)」, 「에스코레츠 (상품명, 엑슨사 제조)」, 「윙택 (상품명, 굿이어사 제조)」, 「퀸톤 (상품명, 닛폰 제온사 제조)」 등의 석유 수지 ; 페놀계 수지, 자일렌계 수지 등의 지환족 탄화수소 수지를 들 수 있으며, 이들 중 1 종을 단독으로 이용하거나 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이와 같은 점착 부여제를 점착제층 (3) 에 함유시키는 경우, 그 함유량으로는 첩부제의 충분한 점착력 및 박리시의 국소 자극성을 고려하면, 점착제층 (3) 의 전체 질량에 대하여 10 ∼ 80 질량％ 인 것이 바람직하고, 15 ∼ 70 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 20 ∼ 60 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다.

상기 가소제로는, 예를 들어 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일 및 방향족계 프로세스 오일 등의 석유계 오일 ; 스쿠알란, 스쿠알렌 ; 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유 및 낙화생유 등의 식물계 오일 ; 디부틸프탈레이트 및 디옥틸프탈레이트 등의 이염기산에스테르 ; 폴리부텐 및 액상 이소프렌 고무 등의 액상 고무 ; 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜 등을 들 수 있으며, 이들 중 1 종을 단독으로 이용하거나 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 가소제로는, 점착제층 (3) 에 바람직한 점착력을 부여할 수 있다는 관점에서, 유동 파라핀, 액상 폴리부텐인 것이 바람직하다. 이와 같은 가소제를 점착제층 (3) 에 함유시키는 경우, 그 함유량으로는, 첩부제로서의 충분한 점착력의 유지를 고려하여, 점착제층 (3) 의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 60 질량％ 인 것이 바람직하고, 5 ∼ 50 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 7 ∼ 40 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다.

상기 흡수 촉진제로는, 상기 화합물 (B) 를 제외한 이소스테아릴알코올 등의 지방족 알코올 ; 카프르산 등의 지방산 ; 지방산 유도체 ; 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있으며, 이들 중 1 종을 단독으로 이용하거나 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이와 같은 흡수 촉진제를 점착제층 (3) 에 함유시키는 경우, 그 함유량으로는, 제제로서의 조직에 대한 유효 성분의 충분한 투과성 및 국소 자극성 등을 고려하면, 점착제층 (3) 의 전체 질량에 대하여, 상기 화합물 (B) 의 함유량을 제외하고 1 ∼ 30 질량％ 인 것이 바람직하고, 3 ∼ 20 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 5 ∼ 15 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다.

상기 항산화제로는, 토코페롤 및 이들의 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산스테아르산에스테르, 노르디하이드로구아이아레트산, 디부틸하이드록시톨루엔 (이하, BHT 로 약기한다), 부틸하이드록시아니솔 등을 들 수 있으며, 이들 중 1 종을 단독으로 이용하거나 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

상기 충전제로는, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 ; 규산알루미늄이나 규산마그네슘 등의 규산염 ; 규산 ; 황산바륨, 황산칼슘 ; 아연산칼슘 ; 산화아연, 산화티탄 등을 들 수 있다. 상기 보존제로는, 에데트산 2 나트륨, 에데트산 4 나트륨, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등을 들 수 있다. 상기 자외선 흡수제로는, p-아미노벤조산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 쿠마린 유도체, 아미노산계 화합물, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체, 디옥산 유도체 등을 들 수 있다.

상기 항산화제, 상기 충전제, 상기 보존제, 상기 자외선 흡수제를 점착제층 (3) 에 함유시키는 경우, 그 함유량으로는, 합계로 점착제층 (3) 의 전체 질량에 대하여 5 질량％ 이하인 것이 바람직하고, 3 질량％ 이하인 것이 보다 바람직하고, 1 질량％ 이하인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 관련된 점착제층 (3) 의 두께로는, 점착제층 (3) 의 단위면적당 질량이 25 ∼ 200 g/㎡ 가 되는 두께인 것이 바람직하고, 25 ∼ 180 g/㎡ 가 되는 두께인 것이 보다 바람직하다. 상기 두께가 상기 하한 미만인 경우에는, 충분한 양의 로피니롤의 피부 투과량을 유지하기가 곤란해지는 경향이 있는 한편, 상기 상한을 초과한 두께라고 해도 로피니롤의 피부 투과량의 지속성은 그 이상 향상되지 않고, 또 두께가 증가하는 만큼 필요한 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 양도 증가하게 되기 때문에, 제조 비용이 비교적 높아지는 경향이 있다.

본 발명의 로피니롤 함유 첩부제로는, 1 장당 첩부면의 면적이 0.5 ∼ 100 ㎠ 인 것이 바람직하다. 상기 면적이 상기 하한 미만 또는 상기 상한을 초과하는 경우에는, 취급이 곤란해지는 경향이 있다.

또, 본 발명의 로피니롤 함유 첩부제로는, 그 첩부 기간은 적절히 조정할 수 있는데, 1 ∼ 7 일 동안 당 1 회 첩부되는 것이 바람직하다.

본 발명의 로피니롤 함유 첩부제의 제조 방법으로는, 예를 들어 상기 점착 기제와, 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 필요에 따라 그 밖의 상기 조성물을 용매 중에서 혼합하여 얻어진 점착제층 조성물을 지지체층 (2) 상에 직접 전연 (展延) 하여 점착제층 (3) 을 형성한 후에 점착제층 (3) 을 보호하기 위한 박리 시트 (4) 를 점착제층 (3) 상에 점착시키는 방법이나, 상기 점착제층 조성물을 박리 시트 (4) 상에 전연하여 점착제층 (3) 을 형성하고, 그 위에 지지체층 (2) 을 얹어 점착제층 (3) 을 지지체층 (2) 상에 압착 전사시키는 방법을 들 수 있다.

상기 용매로는 특별히 제한되지 않으며, 용해 또는 분산시키는 성분에 따라 적절히 선택할 수 있고, 예를 들어 톨루엔, 헥산, 아세트산에틸, 시클로헥산, 헵탄, 아세트산부틸, 에탄올, 메탄올, 자일렌, 이소프로판올 등을 들 수 있으며, 이들 중 1 종을 단독으로 이용하거나 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

본 발명의 포장체는 본 발명의 로피니롤 함유 첩부제가 탈산소제와 함께 포장백 내에 밀봉되어 있는 것이다. 본 발명의 첩부제로는, 로피니롤 유연 물질의 발생을 더욱 효과적으로 억제할 수 있어, 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 보다 향상된다는 관점에서, 제조 후부터 사용시까지의 동안 상기 탈산소제와 함께 상기 포장백 내에 밀봉되어 있는 것이 바람직하다. 상기 포장백으로는 특별히 제한되지 않으며, 통상 첩부제의 포장백으로서 사용할 수 있는 것을 적절히 이용할 수 있고, 예를 들어 플라스틱제 포장백, 금속층 (예를 들어 알루미늄층) 이 형성된 플라스틱제 포장백, 금속제 포장백 (예를 들어 알루미늄성 포장백) 등을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 탈산소제로는, 철분을 사용한 것이나 비타민 C 를 주성분으로 하는 것을 들 수 있으며, 보다 구체적으로는 에이지레스 시리즈 (미츠비시 가스 화학사 제조), 파머키프 시리즈 (미츠비시 가스 화학사 제조) 등을 들 수 있다.

상기 탈산소제의 양으로는 첩부제의 질량, 용기의 재질이나 용적 등에 따라 적절히 조정할 수 있는데, 탈산소제의 산소 흡수량이 2.0 ㎕ 이상이 되는 질량인 것이 바람직하다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 각 실시예 및 비교예에 있어서, 피부 투과 시험, 시간 경과적 안정성 평가 시험, 점착제층의 응집성 평가 시험, 점착성 평가 시험, 보존 안정성 평가 시험은 각각 이하에 나타내는 방법에 의해 실시하였다.

(피부 투과 시험 (in vitro))

우선, 털이 없는 마우스의 배부 피부를 박리하고, 그 진피측이 리셉터층측이 되도록 하여, 32 ℃ 의 온수를 외주부에 순환시킨 프란츠형 플로우 스루 셀에 장착하였다. 이어서, 이 피부의 각질층측에 5 ㎠ 의 크기로 절단하여 박리 시트를 제거한 제조 직후 (제조로부터 72 시간 이내) 의 첩부제를 첩부하였다. 상기 플로우 스루 셀의 리셉터층에는 pH 7.4 의 인산 완충 용액 (PBS) 을 일정한 유량으로 플로우시켜, 리셉터층으로부터 2 시간마다 24 시간까지 시료액을 채취하고, 채취한 각각의 시료액에 대하여 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 약물 (로피니롤) 의 농도를 정량하여, 각 시간마다 피부를 투과한 약물의 양을 구하고, 약물의 최대 투과 속도 (Flux : ㎍/㎠/hr) 를 이하의 식 :

Flux (㎍/㎠/hr) = [약물 농도 (㎍/㎖) × 유량 (㎖)]/첩부제 면적 (㎠)/시간 (hr)

에 의해 산출하였다. 또, 첩부제 제조시에 함유시킨 약물의 질량 (초기량) 에 대한 측정 개시부터 24 시간 동안에 투과한 약물의 합계 질량 (누적 투과량) 의 비율 (이용률 : ％) 을 이하의 식 :

이용률 (％) = [누적 투과량 (㎍/㎠)/초기량 (㎍/㎠)] × 100

에 의해 산출하였다. 최대 투과 속도 및 이용률의 값이 큰 제제는 약물의 피부 투과성이 우수한 것으로 인정된다.

또한, 첩부제를 그대로 또는 탈산소제 (Ageless ZJ-15PT, 미츠비시 가스 화학사 제조) 와 함께 셀로늄으로 이루어지는 포장백 내에 밀봉 포장하여, 60 ℃ 에 있어서 2 주간 (14 일간) 가만히 정지시켜 보관하고, 보관 후의 첩부제를 사용한 것 이외에는 상기와 동일하게 하여 최대 투과 속도 (Flux) 및 이용률을 구하였다.

(시간 경과적 안정성 평가 시험)

제조 직후 (제조로부터 72 시간 이내) 의 첩부제로부터 시료로서 6.25 ㎠ 를 채취하고, 여기에 테트라하이드로푸란 10 ㎖ 를 첨가하여 점착제층을 용해시켰다. 이 용액에 50 ％ 메탄올 수용액을 전체량이 50 ㎖ 가 되도록 첨가한 후, 필터 여과에 의해 측정 샘플을 얻었다. 얻어진 측정 샘플에 대하여 고속 액체 크로마토그래피 장치 ((주) 시마즈 제작소 제조, 칼럼 : ODS 칼럼, 이동상 : 10 mM 노난술폰산나트륨-0.2 ％ 인산 수용액/메탄올 (50/50 (체적비)), 검출 파장 : 250 nm) 를 이용하여 로피니롤 및 미지 화합물 (로피니롤 유연 물질) 의 함유량 (질량％) 을 측정하였다. 또, 잔존 약물량 (％) 을 이하의 식 :

잔존 약물량 (％) = 로피니롤 함유량/[로피니롤 함유량 ＋ 로피니롤 유연 물질 합계 함유량] × 100

에 의해 산출하였다.

또한, 첩부제를 그대로 또는 탈산소제 (Ageless ZJ-15PT, 미츠비시 가스 화학사 제조) 와 함께 셀로늄으로 이루어지는 포장백 내에 밀봉 포장하여, 60 ℃ 에 있어서 2 주간 (14 일간) 가만히 정지시켜 보관하고, 보관 후의 첩부제를 사용한 것 이외에는 상기와 동일하게 하여 측정을 실시하여 잔존 약물량을 구하였다.

(점착제층의 응집성 평가 시험)

박리 시트를 제거한 첩부제의 점착제층 표면을 손가락으로 세게 누르고, 당겨 벗길 때에 손가락에 남는 점착 기제의 양을 육안으로 관찰하여, 이하의 기준 :

A : 점착 기제가 남지 않아 양호한 응집력을 갖는다

B : 점착 기제가 약간 남는 정도로 응집력을 갖는다

C : 점착 기제가 다량으로 남아 응집력이 약하다

에 따라 평가하였다.

(점착제층의 점착성 평가 시험)

제조 직후 (제조로부터 72 시간 이내) 의 첩부제로부터 박리 시트를 제거하고, 태킹 시험기 (TAC-2, RHESCA 사 제조) 를 이용하여, 스테인리스 프로브로 접촉 시간 1 sec, 측정 속도 5 mm/sec 의 조건으로 택값 (gF) 을 측정하였다. 택값이 큰 제제는 점착성이 우수한 것으로 인정된다.

또한, 첩부제를 그대로 또는 탈산소제 (Ageless ZJ-15PT, 미츠비시 가스 화학사 제조) 와 함께 셀로늄으로 이루어지는 포장백 내에 밀봉 포장하여, 60 ℃ 에 있어서 2 주간 (14 일간) 가만히 정지시켜 보관하고, 보관 후의 첩부제를 사용한 것 이외에는 상기와 동일하게 하여 택값을 구하였다.

(보존 안정성 평가 시험)

첩부제를 탈산소제와 함께 포장백 내에 밀봉 포장하여, 4 ℃ 에 있어서 30 일간 가만히 정지시켜 보관하였다. 30 일간 보관 후의 첩부제의 점착제층을 육안 및 현미경으로 관찰하여, 이하의 기준 :

A : 점착제층에 결정 석출이 관찰되지 않는다

B : 점착제층의 일부 혹은 전체면에 방사상의 침상 결정이 관찰된다

에 따라 평가하였다.

(실시예 1)

우선, 혼합기를 이용하여, 염산로피니롤 10.0 질량부 (로피니롤 유리체로 환산하여 8.8 질량부), 수산화나트륨 (탈염제) 1.1 질량부, 유동 파라핀 29.6 질량부, 톨루엔 (용매), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) (SIS5000, JSR 사 제조) 29.6 질량부, 및 지환족 탄화수소 수지 29.6 질량부를 혼합하여, 점착제층 조성물을 얻었다. 얻어진 점착제층 조성물을 실리콘에 의해 이형 처리된 필름 (폴리에스테르제) 으로 이루어지는 박리 시트 상에 전연하여, 톨루엔을 건조 제거함으로써 점착제층을 형성하였다. 이어서, 상기 점착제층의 상기 박리 시트와는 반대면 상에 지지체층으로서 필름 (폴리에스테르제) 을 적층하여 첩부제를 얻었다. 상기 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 1 에 나타낸다. 또한, 얻어진 첩부제에 있어서 점착제층의 두께는 점착제층의 단위면적당 질량이 100 g/㎡ 가 되는 두께였다.

(실시예 2, 비교예 1 ∼ 2)

점착제층 조성물의 조성을 표 1 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 실시예 1 ∼ 2 및 비교예 1 ∼ 2 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여, 각각 피부 투과 시험 및 점착제층의 응집성 평가 시험을 실시하였다. 점착제층의 응집성 평가 시험의 결과를 각 실시예 및 비교예에 있어서의 점착제층 조성물의 조성과 함께 표 1 에 나타내고, 피부 투과 시험의 결과를 도 2 에 나타낸다.

표 1 및 도 2 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 첩부제는 로피니롤의 피부 투과성이 우수하고, 또한 점착제층의 응집력이 강하여 충분한 점착성을 발휘할 수 있는 것으로 확인되었다. 이에 반하여, 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이 적은 첩부제 (비교예 1) 는 로피니롤의 피부 투과량이 적고, 또한 충분한 피부 투과량을 장시간 유지할 수 없는 것으로 확인되었다. 또, 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이 많은 첩부제 (비교예 2) 는 점착제층의 응집력이 약하여 첩부성이 매우 떨어져, 첩부제로서 사용하기가 곤란한 것으로 확인되었다.

(실시예 3)

점착제층 조성물의 조성을 표 2 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 4)

점착제층 조성물의 조성을 표 2 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 미리스트산이소프로필을 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 5)

점착제층 조성물의 조성을 표 2 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 팔미트산이소프로필을 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 6)

점착제층 조성물의 조성을 표 2 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 옥틸도데카놀을 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 7)

점착제층 조성물의 조성을 표 2 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 라우릴알코올을 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 8)

점착제층 조성물의 조성을 표 2 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 올레일알코올을 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 9)

점착제층 조성물의 조성을 표 2 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 글리세린모노올레에이트 (GMO) 를 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 10)

점착제층 조성물의 조성을 표 2 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 프로필렌글리콜모노라우레이트 (PGML) 를 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 11)

점착제층 조성물의 조성을 표 2 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트 (Tween80) 를 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 12)

점착제층 조성물의 조성을 표 2 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 라우르산디에탄올아미드 (LADA) 를 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

실시예 3 ∼ 12 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여, 점착제층 조성물의 조성을 표 2 에 나타낸다. 또, 실시예 3 ∼ 12 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여, 각각 피부 투과 시험을 실시하였다. 실시예 3 ∼ 8 에 있어서 얻어진 결과를 도 3 에 나타내고, 실시예 3, 9 ∼ 12 에 있어서 얻어진 결과를 도 4 에 나타낸다.

도 3 ∼ 4 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 첩부제는 로피니롤의 피부 투과성이 우수한 것으로 확인되고, 이 효과는 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 라우릴알코올, 글리세린모노올레에이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트, 라우르산디에탄올아미드 중 어느 화합물을 추가로 병용해도 변함없이 달성되거나, 또는 보다 향상되는 것으로 확인되었다.

(실시예 13 ∼ 19)

점착제층 조성물의 조성을 각각 표 3 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 5 와 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 실시예 13 ∼ 19 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여, 점착제층 조성물의 조성을 표 3 에 나타낸다. 또, 실시예 13 ∼ 19 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여, 각각 피부 투과 시험을 실시한 결과를 도 5 에 나타낸다.

도 5 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 첩부제는 로피니롤의 피부 투과성이 우수한 것으로 확인되고, 이 효과는 팔미트산이소프로필을 추가로 병용했을 경우, 팔미트산이소프로필의 농도가 일정한 값이 될 때까지 그 농도 증가에 수반하여 향상되었다.

(실시예 20)

점착제층 조성물의 조성을 표 4 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 5 와 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 21)

점착제층 조성물의 조성을 표 4 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 벤질알코올을 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 20 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 22)

점착제층 조성물의 조성을 표 4 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 올레일알코올을 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 20 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 23)

점착제층 조성물의 조성을 표 4 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 옥틸도데카놀을 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 20 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 24)

점착제층 조성물의 조성을 표 4 에 나타내는 조성으로 하고, 추가로 디메틸이소소르비드를 5.0 질량부 첨가한 것 이외에는 실시예 20 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

(실시예 25 ∼ 29)

점착제층 조성물의 조성을 각각 표 4 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 23 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

실시예 20 ∼ 29 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여, 각각 피부 투과 시험 및 보존 안정성 평가 시험을 실시하였다. 보존 안정성 평가 시험의 결과를 각 실시예에 있어서의 점착제층 조성물의 조성과 함께 표 4 에 나타낸다. 또, 실시예 20, 23, 25, 29 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여, 각각 피부 투과 시험을 실시한 결과를 도 6 에 나타낸다.

표 4 및 도 6 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 점착제층에 벤질알코올, 올레일알코올, 옥틸도데카놀, 디메틸이소소르비드 중 어느 화합물을 특정 함유량으로 추가로 함유하는 본 발명의 첩부제는 장기간 보존되어도 로피니롤 유리체 유래의 결정이 시간 경과적으로 석출되는 것이 억제됨이 확인되었다. 또, 팔미트산이소프로필과 벤질알코올, 올레일알코올, 옥틸도데카놀, 디메틸이소소르비드 중 어느 화합물을 특정 함유량으로 추가로 함유하는 본 발명의 첩부제는, 로피니롤의 피부 투과성이 우수함과 함께, 장기간 보존되어도 로피니롤 유리체 유래의 결정이 시간 경과적으로 석출되는 것이 억제되고, 또한 로피니롤의 피부 투과량을 매우 높은 수준으로 장시간 유지할 수 있는 것으로 확인되었다.

(실시예 30 ∼ 31, 비교예 3 ∼ 4)

점착제층 조성물의 조성을 표 5 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 실시예 30 ∼ 31 및 비교예 3 ∼ 4 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여, 각각 피부 투과 시험, 시간 경과적 안정성 평가 시험 및 점착제층의 점착성 평가 시험을 실시하였다. 피부 투과 시험에 의해 구해진 이용률 및 측정 개시부터 24 시간 동안의 최대 투과 속도, 점착제층의 점착성 평가 시험에 의해 구해진 택값을 각 실시예 및 비교예에 있어서의 점착제층 조성물의 조성과 함께 표 5 에 나타내고, 시간 경과적 안정성 평가 시험의 결과를 표 6 에 나타낸다.

표 5 ∼ 6 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 첩부제는 로피니롤의 피부 투과성 및 시간 경과적 안정성이 우수하고, 또한 충분한 점착성을 발휘할 수 있는 것으로 확인되었다. 또, 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이 많아지면, 로피니롤의 피부 투과성은 향상되지만, 시간 경과적 안정성 및 점착성이 저하되는 것으로 확인되었다. 또한, 본 발명의 첩부제는 탈산소제와 함께 포장하여 보관함으로써, 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 보다 향상되는 것으로 확인되었다.

(비교예 5 ∼ 16)

점착제층 조성물의 조성을 표 7 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 비교예 5 ∼ 16 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여, 각각 피부 투과 시험 및 시간 경과적 안정성 평가 시험을 실시하였다. 피부 투과 시험에 의해 구해진 측정 개시부터 24 시간 동안의 최대 투과 속도 및 시간 경과적 안정성 평가 시험의 결과를 표 8 에 나타낸다.

표 8 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 로피니롤을 함유하는 첩부제에 있어서, 점착 기제로서 아크릴계 점착제를 사용하면 로피니롤이 분해되기 쉬운 경향이 있는 것으로 확인되었다. 또, SIS 와 수산화나트륨을 조합하여 점착제층에 함유시키면, 로피니롤의 분해가 억제되는 경향이 있는 것으로 확인되었다.

(실시예 32 ∼ 34)

점착제층 조성물의 조성을 표 9 에 나타내는 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 실시예 32 ∼ 34 에 있어서 얻어진 첩부제에 대하여, 각각 피부 투과 시험, 및 시간 경과적 안정성 평가 시험을 실시하였다. 피부 투과 시험에 의해 구해진 이용률 및 측정 개시부터 24 시간 동안의 최대 투과 속도, 그리고 시간 경과적 안정성 평가 시험의 결과를 표 10 에 나타낸다.

표 10 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, SIS 와 수산화나트륨을 조합하여 점착제층에 함유시키고, 또한 수산화나트륨의 함유량을 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 몰수 1 몰에 대하여 1 몰 이하로 하면, 보다 로피니롤의 분해가 억제되는 경향이 있는 것으로 확인되었다.

산업상 이용가능성

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면 로피니롤의 피부 투과성이 우수하고, 또한 충분한 점착성을 갖는 로피니롤 함유 첩부제 및 그 포장체로서, 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 우수한 포장체를 제공하는 것이 가능해진다.

1…첩부제
2…지지체층
3…점착제층
4…박리 시트

Claims

점착제층과 지지체층을 구비하고, 상기 점착제층이 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 로피니롤 함유 첩부제로서, 상기 점착제층에 있어서의 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 함유량이 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 13.2 질량％ 인 로피니롤 함유 첩부제.
제 1 항에 있어서,
상기 점착제층이 추가로 벤질알코올, 올레일알코올, 옥틸도데카놀, 디메틸이소소르비드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종의 화합물을, 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 질량 100 질량부에 대하여 5 ∼ 50 질량부 함유하는 로피니롤 함유 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 점착제층이 추가로 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 라우릴알코올, 글리세린모노올레에이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트, 라우르산디에탄올아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종의 화합물을, 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 질량 100 질량부에 대하여 10 ∼ 150 질량부 함유하는 로피니롤 함유 첩부제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 점착제층이 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 15 ∼ 35 질량％ 의 고무계 점착제를 추가로 함유하는 로피니롤 함유 첩부제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 점착제층이 상기 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 유리체로 환산한 몰수 1 몰에 대하여 0.5 ∼ 1.0 몰의 수산화나트륨을 추가로 함유하는 로피니롤 함유 첩부제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 로피니롤 함유 첩부제가 탈산소제와 함께 포장백 내에 밀봉되어 있는 포장체.