ES2632946T3 - Parche - Google Patents

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ES2632946T3
ES2632946T3 ES13823177.4T ES13823177T ES2632946T3 ES 2632946 T3 ES2632946 T3 ES 2632946T3 ES 13823177 T ES13823177 T ES 13823177T ES 2632946 T3 ES2632946 T3 ES 2632946T3
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ES
Spain
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adhesive agent
asenapine
maleic acid
patch
agent layer
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Atsushi Sonobe
Takashi Yasukochi
Yasunori Takada
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Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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Abstract

Un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, en el que la capa de agente adhesivo comprende asenapina libre, una sal alcalina de ácido maleico y un agente adhesivo basado en caucho.

Description

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DESCRIPCION
Parche
CAMPO DE LA TECNICA
La presente invencion se refiere a un parche. Espedficamente, la presente invencion se refiere a un parche que usa asenapina como farmaco.
tEcnica anterior
La asenapina (trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol) es un compuesto que tiene una actividad supresora del sistema nervioso central (SNC), una actividad antihistammica y una actividad antiserotoninergica. La asenapina es conocida como un farmaco para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como la esquizofrenia.
Por ejemplo, la publicacion internacional N.° WO2010/127674 (PTL 1) describe preparaciones farmaceuticas que contienen asenapina, en forma de agentes topicos tales como esprays, aerosoles, parches y pomadas. Ademas, la publicacion internacional N.° WO2011/136283 (PTL 2) describe una preparacion transdermica que contiene un supresor de la irritacion de la piel que incluye un compuesto de colesterol, un farmaco y un componente farmaceutico. PTL 2 cita a la asenapina como el farmaco. Sin embargo, un parche que contiene asenapina en una capa de agente adhesivo tiene el problema de que la permeabilidad a la piel de la asenapina no es suficiente, de manera que es diffcil mantener la concentracion plasmatica de asenapina a un nivel terapeuticamente eficaz.
Lista de referencias
Literatura de patentes
[PTL 1] Publicacion internacional N.° WO2010/127674 [PTL 2] Publicacion internacional N.° WO2011/136283
descripciOn de la invenciOn
Problemas tecnicos
Los presentes inventores han encontrado que, en un parche que contiene asenapina, el uso de un agente adhesivo basado en caucho como agente de base de adhesivo en una capa de agente adhesivo puede mejorar la liberacion de la asenapina de la capa de agente adhesivo, haciendo posible mejorar la permeabilidad a la piel de la asenapina. Por otra parte, los inventores han encontrado que el parche tiene el problema de que la fuerza de adhesion de una capa de agente adhesivo se reduce en el caso en el que la asenapina y el agente adhesivo basado en caucho se incorporen en la capa de agente adhesivo.
La presente invencion se ha hecho en vista de los problemas de las tecnicas convencionales, y es un objetivo de la presente invencion proporcionar un parche que comprende una capa de agente adhesivo que tiene una fuerza de adhesion suficientemente fuerte, siendo el parche excelente en capacidad de desprendimiento y permeabilidad a la piel de la asenapina de la capa de agente adhesivo.
Solucion a los problemas
Los presentes inventores han realizado un estudio serio para lograr el objetivo anterior. Como resultado, los inventores han encontrado que incorporar una combinacion de asenapina libre como farmaco, un agente adhesivo basado en caucho como agente de base de adhesivo y una sal alcalina de acido maleico en una capa de agente adhesivo de un parche que comprende una capa de soporte y la capa de agente adhesivo permite que la liberacion y la permeabilidad a la piel de la asenapina de la capa de agente adhesivo sea suficientemente alta, y suprime una disminucion en una fuerza de adhesion debido a una combinacion de asenapina con el agente adhesivo basado en caucho, de manera que puede presentarse una fuerza de adhesion suficiente. Estos hallazgos han conducido a la finalizacion de la presente invencion.
Espedficamente, un parche de la presente invencion es un parche que comprende una capa de
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soporte y una capa de agente adhesivo, caracterizado por que la capa de agente adhesivo comprende asenapina libre, una sal alcalina de acido maleico y un agente adhesivo basado en caucho.
Ademas, en el parche de la presente invencion, una relacion masica de la asenapina libre con respecto a la sal alcalina de acido maleico (asenapina libre:sal alcalina de acido maleico) en la capa de agente adhesivo es preferentemente 1:0,1 a 1: 3. Ademas, en el parche de la presente invencion, un contenido del agente adhesivo basado en caucho en la capa de agente adhesivo es preferentemente 10 al 50 % en masa.
Adicionalmente, en el parche de la presente invencion, el agente adhesivo basado en caucho es preferentemente al menos uno seleccionado del grupo que consiste en copolfmeros de bloque de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno y cauchos de silicona. Ademas, en el parche de la presente invencion, la sal alcalina de acido maleico es preferentemente maleato de disodio y/o maleato de sodio.
Ademas, en el parche de la presente invencion, la asenapina libre y la sal alcalina de acido maleico se generan preferentemente a partir de una sal de acido maleico de asenapina y un agente de desalacion que contiene ion de metal alcalino en la capa de agente adhesivo.
Efectos ventajosos de la invencion
La presente invencion hace posible proporcionar un parche que comprende una capa de agente adhesivo que tiene una fuerza de adhesion suficientemente fuerte, siendo el parche excelente en capacidad de desprendimiento y permeabilidad a la piel de la asenapina de la capa de agente adhesivo.
BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO
[Fig. 1] La Fig. 1 es un grafico que muestra una relacion entre el tiempo transcurrido desde la aplicacion y las velocidades de permeacion de la piel de la asenapina en parches obtenidos en el Ejemplo 1 y Ejemplos comparativos 10 a 12.
DESCRIPCION DE LAS REALIZACIONES
En lo sucesivo, la presente invencion se describira en detalle basandose en las realizaciones preferidas de la misma. Un parche de la presente invencion es un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, en el que la capa de agente adhesivo comprende asenapina libre, una sal alcalina de acido maleico y un agente adhesivo basado en caucho.
El parche de la presente invencion comprende: la capa de soporte; y la capa de agente adhesivo dispuesta sobre al menos una superficie de la capa de soporte. Como capa de soporte segun la presente invencion pueden usarse las convencionalmente conocidas, segun convenga. Ejemplos de material de una capa de soporte tal incluyen resinas sinteticas tales como polietileno, polipropileno, polibutadieno, copolfmeros de etileno-acetato de vinilo, copolfmeros de acetato de vinilo-cloruro de vinilo, poli(cloruro de vinilo), poliamidas tales como nailon, poliesteres, derivados de celulosa y poliuretano. Ademas, ejemplos de la forma de la capa de soporte incluyen pelfculas; hojas; artfculos porosos en forma de hoja; artfculos espumados en forma de hoja; tejidos tales como telas tejidas, telas de punto y telas no tejidas; laminados de los mismos; y similares. En la presente invencion, el espesor de la capa de soporte no esta particularmente limitado, pero normalmente un espesor preferible es aproximadamente 2 a 3000 pm.
Adicionalmente, el parche de la presente invencion puede comprender ademas un soporte antiadherente sobre una superficie de la capa de agente adhesivo, siendo la superficie opuesta a la capa de soporte. El soporte antiadherente solo necesita ser capaz de cubrir la capa de agente adhesivo antes de usar el parche, y poder retirarse por desprendimiento cuando se usa. Ejemplos espedficos del soporte antiadherente incluyen poliesteres tales como poli(tereftalato de etileno) y poli(naftalato de etileno); poliolefinas tales como polietileno y polipropileno; pelfculas de poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilideno), y similares; pelfculas de laminado de papel de pasta qrnmica y poliolefinas; pelfculas de nailon, aluminio, y similares; y otros materiales similares. Desde el punto de vista de facilitar el desprendimiento de la capa de agente adhesivo, estos soportes antiadherentes usados se someten preferentemente a recubrimiento superficial (proceso de desprendimiento) usando un agente de desprendimiento tal como silicona o politetrafluoroetileno.
La capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende asenapina libre, una sal alcalina de acido maleico y un agente adhesivo basado en caucho. El espesor de una capa de agente
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adhesivo tal no esta particularmente limitado, y normalmente es aproximadamente 10 a 1000 pm. Asenapina
La asenapina segun la presente invencion se refiere a trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol. La asenapina tiene una actividad supresora del sistema nervioso central (SNC), una actividad antihistammica y una actividad antiserotoninergica, y normalmente se conoce como un farmaco para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como esquizofrenia.
En la presente invencion, tal asenapina tiene que estar en una forma libre: asenapina libre. Los presentes inventores han encontrado que incorporando simplemente la asenapina y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en una capa de agente adhesivo usando un agente adhesivo basado en caucho como agente de base de adhesivo disminuye significativamente la fuerza de adhesion de la capa de agente adhesivo; a diferencia, el uso de asenapina libre como farmaco en combinacion con una sal alcalina de acido maleico y un agente adhesivo basado en caucho aumenta suficientemente la fuerza de adhesion de la capa de agente adhesivo.
La asenapina libre segun la presente invencion puede anadirse en forma de asenapina libre en el momento de la produccion de un parche, o puede generarse (sintetizarse) a partir de una sal farmaceuticamente aceptable de la asenapina en la capa de agente adhesivo desde los puntos de vista de la capacidad de manipulacion y estabilidad del material de partida. Alternativamente, la asenapina libre puede ser una mezcla de los dos. Un ejemplo del metodo de generacion (smtesis) de la asenapina libre a partir de una sal farmaceuticamente aceptable de la asenapina (denominada algunas veces en lo sucesivo sal de asenapina) incluye un metodo en el que la sal de asenapina se desala mezclando la sal de asenapina y un agente de desalacion que contiene ion metalico (agente neutralizante) en la composicion de capa de agente adhesivo en el momento de la produccion de un parche.
La sal de asenapina es preferentemente un aducto de acido desde el punto de vista de que se desala facilmente con el agente de desalacion que contiene ion metalico. Ejemplos del acido incluyen acidos monobasicos tales como acido clortndrico, acido bromhudrico y acido metanosulfonico; y acidos polibasicos tales como acido fumarico, acido maleico, acido dtrico y acido tartarico. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. Entre estos, la sal de asenapina es particularmente preferentemente una sal de acido maleico (sal de acido maleico de asenapina) desde el punto de vista de que la asenapina libre y la sal alcalina de acido maleico segun la presente invencion pueden generarse cuando un agente de desalacion que contiene ion de metal alcalino se usa como el agente de desalacion que contiene ion metalico.
Ademas, ejemplos del agente de desalacion que contiene ion metalico incluyen hidroxidos metalicos, sales metalicas de acido acetico, y similares. Ejemplos del metal incluyen sodio, potasio, magnesio, y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. Entre estos, el agente de desalacion que contiene ion metalico es preferentemente agentes de desalacion que contienen ion de metal alcalino, particularmente preferentemente hidroxido sodico y acetato sodico, desde los puntos de vista que: son faciles de manipular durante la produccion, que cuando se usa una sal de acido maleico de asenapina como la sal de asenapina, la asenapina libre y la sal alcalina de acido maleico segun la presente invencion pueden generarse, y que la estabilidad en el tiempo de la asenapina libre mejora adicionalmente.
En el caso en el que la asenapina libre segun la presente invencion se genere a partir de la sal de asenapina, la cantidad del agente de desalacion que contiene ion metalico combinada es preferentemente una cantidad de 0,5 a 6 equivalentes, mas preferentemente 0,75 a 4 equivalentes, con respecto a la sal de asenapina en terminos de equivalencia acido-base. Si la cantidad del agente de desalacion que contiene ion metalico combinada es inferior al lfmite inferior, llega a ser diffcil generar la asenapina libre en una cantidad suficiente, de manera que la fuerza de adhesion de la capa de agente adhesivo tiende a disminuir. Por otra parte, si la cantidad supera el lfmite superior, la estabilidad en el tiempo de la asenapina libre tiende a disminuir.
En la capa de agente adhesivo segun la presente invencion, un contenido de la asenapina libre es preferentemente 1 al 15 % en masa, mas preferentemente 1,5 al 12 % en masa, y adicionalmente preferentemente 2 al 10 % en masa, con respecto a la capa de agente adhesivo entera, aunque el contenido no puede generalizarse debido a que depende del objetivo y fin del tratamiento. Si el contenido de la asenapina libre es inferior al lfmite inferior, tiende a disminuir la cantidad de permeacion de la piel, de manera que necesita aumentarse el area del parche. Por otra parte, si el
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contenido supera el Ifmite superior, tiende a ocurrir un efecto adverso local tal como irritacion de la piel, o tienden a disminuir las propiedades adhesivas tales como la adhesividad y la fuerza adhesiva a la piel.
Sal alcalina de acido maleico
La capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende una sal alcalina de acido maleico. Los presentes inventores han encontrado que simplemente incorporando una sal alcalina de acido maleico en una capa de agente adhesivo usando un agente adhesivo basado en caucho como agente de base de adhesivo disminuye la fuerza de adhesion de la capa de agente adhesivo; en contraste, el uso de asenapina libre, una sal alcalina de acido maleico y un agente adhesivo basado en caucho en combinacion permite que la capa de agente adhesivo presente una fuerza de adhesion suficientemente fuerte.
La sal alcalina de acido maleico puede anadirse como una sal alcalina de acido maleico en el momento de la produccion de un parche, o puede generarse a partir de una sal de acido maleico y el agente de desalacion que contiene ion de metal alcalino en la capa de agente adhesivo desde los puntos de vista de la capacidad de manipulacion y estabilidad del material de partida. Alternativamente, la sal alcalina de acido maleico puede ser una mezcla de los dos. Un ejemplo del metodo para generar una sal alcalina de acido maleico tal incluye un metodo en el que la sal de acido maleico se desala mezclando la sal de acido maleico con el agente de desalacion que contiene ion de metal alcalino en la composicion de capa del agente adhesivo en el momento de produccion de un parche.
La sal de acido maleico es preferentemente una sal de acido maleico de asenapina desde el punto de vista de que pueden generarse la asenapina libre y la sal alcalina de acido maleico. Ademas, en el caso en el que la sal alcalina de acido maleico se genere a partir de la sal de acido maleico y el agente de desalacion que contiene ion de metal alcalino, la cantidad del agente de desalacion que contiene ion de metal alcalino combinada es la misma que la cantidad anteriormente descrita del agente de desalacion que contiene ion metalico combinada con la sal de acido maleico en terminos de equivalencia acido-base.
Ejemplos de una sal alcalina de acido maleico tal incluyen maleato de disodio, maleato de sodio, maleato de dipotasio, maleato de potasio, y similares. La sal alcalina de acido maleico puede ser un hidrato que tiene agua cristalizada. Uno de estas puede usarse sola, o dos o mas de las mismas pueden usarse en combinacion. Entre estas, se prefieren el maleato de disodio y/o el maleato de sodio desde los puntos de vista que la capacidad de manipulacion es excelente, y que tiende a tener lugar facilmente una reaccion de desalacion.
En la capa de agente adhesivo segun la presente invencion, un contenido de la sal alcalina de acido maleico es preferentemente 0,5 al 15 % en masa, mas preferentemente 1 al 10 % en masa, con respecto a la capa de agente adhesivo entera. Ademas, en el parche de la presente invencion, una relacion masica de la asenapina libre con respecto a la sal alcalina de acido maleico (asenapina libre:sal alcalina de acido maleico) en la capa de agente adhesivo es preferentemente 1:0,1 a 1:3, mas preferentemente 1:0,25 a 1:2. Si el contenido de la sal alcalina de acido maleico es inferior al lfmite inferior, la liberacion de asenapina de la capa de agente adhesivo y la fuerza de adhesion de la capa de agente adhesivo tienden a disminuir. Por otra parte, si el contenido supera el lfmite superior, tiende a ocurrir un efecto adverso local tal como irritacion de la piel.
Agente adhesivo basado en caucho
En el parche de la presente invencion, un agente adhesivo basado en caucho tiene que usarse como el agente de base de adhesivo. Ejemplos del agente adhesivo basado en caucho incluyen cauchos naturales, poliisobutileno, (co)polfmeros de alquil vinil eter, poliisopreno, polibutadieno, copolfmeros de estireno-butadieno, copolfmeros de estireno-isopreno, copolfmeros de bloque de estireno-isopreno- estireno, cauchos de silicona, y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. Especialmente, el agente adhesivo basado en caucho segun la presente invencion es preferentemente al menos uno seleccionado del grupo que consiste en copolfmeros de bloque de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno y cauchos de silicona, mas preferentemente un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno y poliisobutileno, desde los puntos de vista que la liberacion de asenapina de la capa de agente adhesivo mejora adicionalmente y que la capa de agente adhesivo tiende a presentan una fuerza de adhesion mas suficiente. Adicionalmente, en este caso, una relacion masica del copolfmero de bloque de estireno-isopreno- estireno con respecto al poliisobutileno (copolfmero de bloque de estireno-isopreno-
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estireno:poliisobutileno) es particularmente preferentemente 15:2 a 2:15.
Un contenido de un agente adhesivo basado en caucho tal es preferentemente 10 al 50 % en masa, mas preferentemente 12 al 40 % en masa, con respecto a la capa de agente adhesivo entera. Ademas, en el parche de la presente invencion, una relacion masica de la asenapina libre con respecto al agente adhesivo basado en caucho (asenapina libre:agente adhesivo basado en caucho) en la capa de agente adhesivo es preferentemente 1:17 a 1:1,2, mas preferentemente 1:14 a 1:1,4. Si el contenido del agente adhesivo basado en caucho es inferior al lfmite inferior, la adhesividad del parche a la piel tiende a disminuir. Por otra parte, si el contenido supera el lfmite superior, disminuye la capacidad de desprendimiento de la asenapina de la capa de agente adhesivo, de manera que tiende a ser diffcil lograr una permeabilidad de la piel suficiente.
Aditivo, etc.
En el parche de la presente invencion, en el caso en el que la asenapina libre se genere a partir de la sal de asenapina en la capa de agente adhesivo, la capa de agente adhesivo segun la presente invencion puede comprender ademas la sal de asenapina que se combina en el momento de la produccion de un parche, pero que sigue sin convertirse en asenapina libre. En el caso en el que la capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprenda ademas una sal de asenapina tal, un contenido de la misma en terminos de asenapina libre es preferentemente 3,5 % en masa o menos, mas preferentemente 2 % en masa o menos, con respecto a la capa de agente adhesivo entera. Si el contenido de la sal de asenapina supera el lfmite superior, tiende a disminuir la capacidad de desprendimiento y la permeabilidad a la piel de la asenapina de la capa de agente adhesivo.
Ademas, en el parche de la presente invencion, en el caso en el que la asenapina libre y/o la sal alcalina de acido maleico se generan por desalacion (neutralizacion) en la capa de agente adhesivo, la capa de agente adhesivo segun la presente invencion puede comprender ademas el agente de desalacion que contiene ion metalico (preferentemente el agente de desalacion que contiene ion de metal alcalino), y una sal metalica distinta de la sal alcalina de acido maleico generada por la desalacion. Aunque la sal metalica se determina basandose en la combinacion de la sal de asenapina y el agente de desalacion que contiene ion metalico, ejemplos de la sal metalica incluyen al menos una seleccionada del grupo que consiste en cloruros de metal, bromuros de metal, yoduros de metal y sales metalicas de acido organico. Mas ejemplos espedficos de las mismas incluyen cloruro sodico, cloruro de magnesio, cloruro de potasio, citrato de sodio, oxalato de sodio, tartrato de sodio, bromuro de sodio, succinato de sodio y similares. En el caso en el que la capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprenda ademas una sal metalica tal, un contenido de la misma es preferentemente 4 % en masa o menos con respecto a la capa de agente adhesivo entera desde el punto de vista de que si el contenido de la sal metalica en la capa de agente adhesivo es mas alta, la sal metalica se dispersa no homogeneamente, de manera que tiende a disminuir la fuerza de adhesion de la capa de agente adhesivo.
La capa de agente adhesivo segun la presente invencion puede comprender ademas, segun sea necesario, un farmaco distinto de asenapina; un agente de base de adhesivo distinto del agente adhesivo basado en caucho; y aditivos tales como un agente de adhesividad, un ablandador, un estabilizador y un potenciador de la absorcion (potenciador de la permeacion), a menos que no se alteren los efectos de la presente invencion.
Ejemplos del agente de base de adhesivo distinto del agente adhesivo basado en caucho incluyen (co)polfmeros de ester (met)acnlico, polfmeros de silicona distintos de los cauchos de silicona, agentes adhesivos basados en poliuretano, y similares. Los (co)polfmeros de ester (met)acnlico son (co)polfmeros que contienen ester acnlico y/o ester metacnlico como unidad(es) de monomero principal y, si fuera necesario, un monomero secundario copolimerizado con ellos. Ejemplos del monomero principal incluyen (met)acrilato de metilo, (met)acrilato de etilo, (met)acrilato de butilo, (met)acrilato de hexilo, (met)acrilato de heptilo, (met)acrilato de octilo, (met)acrilato de 2-etilhexilo, y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. Ademas, el monomero secundario no esta particularmente limitado, pero ejemplos de los mismos incluyen N-vinil-2-pirrolidona, metilvinilpirrolidona, acido (met)acnlico, acetato de vinilo, y similares. Un contenido del agente de base de adhesivo distinto del agente adhesivo basado en caucho es preferentemente el 30 % en masa o menos con respecto a la capa de agente adhesivo entera desde el punto de vista que la permeabilidad a la piel de la asenapina tiende a disminuir si la capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende ademas un agente de base de adhesivo tal.
Ejemplos del agente de adhesividad incluyen resinas de hidrocarburo saturado alidclico; colofonia y
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derivados de colofonia tales como ester de glicerina de colofonia, colofonia hidrogenada, ester de glicerina de colofonia hidrogenada, ester de pentaeritritol de colofonia, y colofonia maleica; resinas de agentes de adhesividad basados en terpenos; resinas de agentes de adhesividad basados en petroleo; y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. En la presente invencion, las resinas de agentes de adhesividad basados en petroleo se usan preferentemente desde los puntos de vista de propiedades ffsicas farmaceuticas tales como cohesion y adhesion. En el caso en el que la capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprenda un agente de adhesividad tal, un contenido del mismo es preferentemente de forma que una relacion masica del agente adhesivo basado en caucho con respecto al agente de adhesividad (agente adhesivo basado en caucho:agente de adhesividad) sea 1:6 a 1,5:1 (mas preferentemente 1:5 a 1:1). Si el contenido del agente de adhesividad es inferior al ffmite inferior, la fuerza adhesiva a la piel tiende a disminuir. Por otra parte, si el contenido supera el ffmite superior, la fuerza cohesiva de la capa de agente adhesivo tiende a disminuir, y tiende a aumentar el dolor durante el desprendimiento.
Ejemplos del ablandador incluyen aceites de parafina tales como parafina ffquida; aceites animales tales como escualano y escualeno; aceites vegetales tales como aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, tall oil y aceite de cacahuete; aceites de silicona; cauchos ffquidos tales como polibuteno y poliisopreno; y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. En la presente invencion, desde los puntos de vista de propiedades ffsicas farmaceuticas, se usa preferentemente la parafina ffquida. En el caso en el que la capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprenda un ablandador tal, un contenido del mismo es preferentemente tal que una relacion masica del agente adhesivo basado en caucho con respecto al ablandador (agente adhesivo basado en caucho:ablandador) sea 1:6 a 5:1 (mas preferentemente 1:4 a 3:1). Si el contenido del ablandador es inferior al ffmite inferior, la fuerza adhesiva a la piel tiende a disminuir. Por otra parte, si el contenido supera el ffmite superior, la fuerza cohesiva de la capa de agente adhesivo tiende a disminuir, y la capa de agente adhesivo o adhesividad tienden a permanecer sobre la piel despues del desprendimiento.
Ejemplos del estabilizador que puede usarse adecuadamente incluyen tocoferol y derivados de ester del mismo, acido ascorbico y derivados de ester del mismo, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. En la presente invencion, desde los puntos de vista de propiedades ffsicas farmaceuticas, aspecto y efecto estabilizante del farmaco, el dibutilhidroxitolueno es el mas preferentemente usado. En el caso en el que la capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprenda un estabilizador tal, un contenido del mismo es preferentemente 0,1 al 3 % en masa con respecto a la capa de agente adhesivo entera. Si el contenido del estabilizador es inferior al ffmite inferior, la estabilidad de cada componente en el parche tiende a disminuir. Por otra parte, si el contenido supera el ffmite superior, la fuerza cohesiva de la capa de agente adhesivo tiende a disminuir.
Ejemplos del potenciador de la absorcion que pueden ser adecuadamente usados incluyen alcoholes alifaticos tales como alcohol isoestearffico; acidos grasos tales como acido caprico; derivados de acido graso tales como monolaurato de propilenglicol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y dietanolamida de acido laurico; glicoles tales como propilenglicol y polietilenglicol; y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. En la presente invencion, desde el punto de vista que la permeabilidad a la piel de la asenapina tiende a mejorar sorprendentemente, se usan preferentemente monolaurato de propilenglicol o palmitato de isopropilo, y el palmitato de isopropilo es usado mas preferentemente.
En el caso en el que la capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprenda un potenciador de la absorcion tal, un contenido del mismo es preferentemente del 2 al 40 % en masa con respecto a la capa de agente adhesivo entera. Ademas, en el caso en el que el potenciador de la absorcion sea el palmitato de isopropilo, un contenido del mismo es preferentemente del 2 al 15 % en masa, mas preferentemente del 5 al 12 % en masa, con respecto a la capa de agente adhesivo entera. Si el contenido del potenciador de la absorcion es inferior al ffmite inferior, tiende a disminuir la permeabilidad a la piel de la asenapina. Por otra parte, si el contenido supera el ffmite superior, el potenciador de la absorcion se separa de la capa de agente adhesivo, de manera que la adhesion de la capa de agente adhesivo tiende a alterarse, o tiende a producirse un efecto adverso local tal como irritacion de la piel.
Ademas, en el caso en el que la capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprenda ademas estos aditivos, el contenido total es preferentemente del 85 % en masa o menos con respecto a la capa de agente adhesivo entera.
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Ademas, la capa de agente adhesivo segun la presente invencion no comprende preferentemente sustancialmente agua. Como la capa de agente adhesivo segun la presente invencion esta constituida principalmente de componentes hidrofobos, si el contenido de agua supera el 10 % en masa, el agua se separa de la capa de agente adhesivo, de manera que la adhesion de la capa de agente adhesivo tiende a alterarse. Aqm, la expresion no comprende sustancialmente agua significa que no se anade intencionalmente agua en el momento de la produccion, y que el contenido de agua determinado por una medicion segun el metodo de Karl Fischer basado en la Farmacopea Japonesa es inferior al l0 % con respecto a la capa de agente adhesivo entera.
Metodo de produccion del parche
El parche de la presente invencion no esta particularmente limitado, y puede producirse empleando un metodo conocido para producir un parche segun convenga. Por ejemplo, primero, la asenapina libre, la sal alcalina de acido maleico, el agente adhesivo basado en caucho y, segun sea necesario, los aditivos, un disolvente, o similares, se amasan segun un metodo habitual para asf obtener una composicion de capa de agente adhesivo homogenea. Entonces, esta composicion de capa de agente adhesivo se aplica sobre una superficie (normalmente sobre una superficie) de la capa de soporte a un espesor predeterminado, seguido de, segun sea necesario, calentamiento y secado para eliminar el disolvente, y lo resultante se corta a un tamano deseado, de manera que puede obtenerse el parche de la presente invencion.
Ejemplos del disolvente incluyen tolueno, etanol, metanol, acetato de etilo, y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. Ademas, las condiciones de calentamiento pueden seleccionarse segun convenga, dependiendo del disolvente. La condicion de temperatura es preferentemente normalmente 60 a 120 °C, y el periodo de calentamiento es preferentemente normalmente 2 a 30 minutos.
En este caso, en el caso en el que la asenapina libre usada se genere a partir de una sal de asenapina, por ejemplo, la sal de asenapina y el agente de desalacion que contiene ion metalico se combinan en la composicion de capa de agente adhesivo para generar asenapina libre, de manera que la capa de agente adhesivo resultante pueda comprender la asenapina libre. Ademas, en el caso en el que la sal alcalina de acido maleico usada se genere a partir de una sal de acido maleico y un agente de desalacion que contiene ion de metal alcalino, por ejemplo, la sal de acido maleico y el agente de desalacion que contiene ion de metal alcalino se combinan en la composicion de capa de agente adhesivo para generar una sal alcalina de acido maleico, de manera que la capa de agente adhesivo resultante pueda comprender la sal alcalina de acido maleico. Ademas, en los casos, desde el punto de vista que la asenapina libre y la sal alcalina de acido maleico pueden generarse, es preferible combinar una sal de acido maleico de asenapina y el agente de desalacion que contiene ion de metal alcalino en la composicion de capa de agente adhesivo.
Ademas, el metodo para producir un parche de la presente invencion puede comprender ademas una etapa de laminar el soporte antiadherente a una superficie de la capa de agente adhesivo, siendo la superficie opuesta a la capa de soporte. De otro modo, primero, la composicion de capa de agente adhesivo se aplica sobre una superficie del soporte antiadherente para formar una capa de agente adhesivo de un espesor predeterminado. Entonces, la capa de soporte se lamina a una superficie de la capa de agente adhesivo, siendo la superficie opuesta al soporte antiadherente. Lo resultante se corta en una forma predeterminada. De esta forma, puede obtenerse el parche de la presente invencion.
EJEMPLOS
En lo sucesivo, la presente invencion se describira mas espedficamente basandose en ejemplos y ejemplos comparativos. Sin embargo, la presente invencion no se limita a los siguientes ejemplos. Observese que cada parche obtenido en los ejemplos y ejemplos comparativos se sometio a la prueba de pelado, prueba de liberacion de farmaco en agua y prueba de permeacion de la piel, respectivamente, por los metodos ilustrados a continuacion.
Prueba de pelado (Prueba de fuerza pelado/adhesion a 180°)
Primero, se cortaron tres trozos de prueba cada uno de 1 cm * 5 cm de cada parche. Despues de desprenderse los soportes antiadherentes de los tres trozos de prueba, cada trozo de prueba se aplico a una placa de baquelita y se dejo reposar durante 30 minutos. Posteriormente, el trozo de prueba se pelo a 180° de la placa de baquelita a una velocidad de 30 cm/min. La resistencia al pelado se midio en 5 puntos a intervalos de 5 mm a partir de una posicion 5 mm alejada de una posicion donde se
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empezo el pelado. El valor promedio se fijo como una fuerza de adhesion [unidad: gF/cm]. Prueba de liberacion de farmaco en agua
Primero, cada parche se corto a un tamano de 3,16 cm * 3,16 cm. Despues de desprenderse de un soporte antiadherente, lo resultante se fijo a un cilindro giratorio de un aparato de prueba de disolucion (medidor de disolucion de tipo bano de temperatura constante, fabricado por Toyama Sangyo Co., Ltd.), de manera que la capa de agente adhesivo se localizo en el lado externo. Entonces, se fijo un matraz redondo que contema 900 ml de un fluido de la prueba de disolucion (segundo fluido para la prueba de disolucion descrita en la Farmacopea Japonesa) al aparato de prueba de disolucion, y la temperatura se fijo a 32 °C. El cilindro giratorio se sumergio en el fluido de la prueba de disolucion. Mientras que el cilindro giratorio estaba siendo girado a una velocidad de 50 rpm, se muestrearon 10 ml del fluido de prueba de disolucion cada periodo predeterminado hasta que transcurrieron 24 horas desde el inicio de la rotacion. Se midio una masa total (cantidad liberada en agua) de asenapina libre liberada en agua durante 24 horas desde el inicio de la rotacion por cromatograffa de ffquidos de alto rendimiento. Basandose en una masa de asenapina en terminos de asenapina libre contenida en la capa de agente adhesivo antes de la prueba (cantidad inicial de asenapina), se calculo una proporcion liberada en agua (tasa de liberacion de farmaco) [%] segun la siguiente formula:
proporcion liberada en agua [%] = (cantidad liberada en agua / cantidad inicial de asenapina) * 100.
Prueba de permeacion de la piel
Primero, un parche que habfa sido cortado en una forma circular de 3 cm2 y del que se habfa quitado un soporte antiadherente se aplico al lado corneo de piel extirpada de un raton sin pelo. Entonces, la piel se fijo a una celda de diffusion de flujo a traves mantenida a 32 °C, de manera que el lado de la dermis de la piel se localizo sobre el lado de la camara del receptor. Se introdujo una solucion salina de tampon fosfato (32 °C) en la camara del receptor a un volumen de flujo de aproximadamente 3 ml por hora. Se recogieron ffquidos de muestra de la camara del receptor cada 2 horas durante 24 horas. Cada uno de los ffquidos de muestra recogidos se cuantifico para la concentracion del farmaco (asenapina) por cromatograffa de ffquidos de alto rendimiento. Se calculo una cantidad de permeacion de la piel de asenapina segun la siguiente formula:
cantidad de permeacion de la piel (|jg / cm2) = [concentracion de farmaco (|jg / ml) * volumen de flujo
(ml)] / area del parche (cm2).
A partir de esto, se encontro una cantidad de permeacion de la piel por hora (tasa de permeacion de la piel, flujo [|jg/cm2/h]).
Ejemplo 1
Primero, se mezclaron juntas 70 partes en masa de un copoffmero de bloque de estireno-isopreno- estireno (SIS), 30 partes en masa de poliisobutileno (PIB), 250 partes en masa de una resina de agente de adhesividad basado en petroleo (nombre comercial: ARKON, fabricada por Arakawa Chemical Industries, Ltd.) y 60 partes en masa de parafina ffquida. Asf, se obtuvo una composicion homogenea de agente de base de adhesivo. Entonces, se mezclaron juntas 6 partes en masa de asenapina libre, 2 partes en masa de maleato de disodio (maleato de 2Na), 10 partes en masa de palmitato de isopropilo (IPP), 81,75 partes en masa de la composicion de agente de base de adhesivo, 0,25 partes en masa de un estabilizador como el otro componente en total, y una cantidad apropiada de tolueno. Asf, se obtuvo una composicion homogenea de capa de agente adhesivo. La Tabla 1 muestra la composicion de la composicion de capa de agente adhesivo (excluyendo tolueno).
Posteriormente, esta composicion de capa de agente adhesivo se aplico sobre una superficie de una peffcula de poliester de 75 jm de espesor (soporte antiadherente) que se habfa sometido a un proceso de desprendimiento de tal manera que el espesor de una capa de agente adhesivo despues del secado fuera 100 jm. Se elimino el tolueno secando a 60 °C durante 20 minutos. Asf, se formo la capa de agente adhesivo. A partir de aqrn, se lamino una peffcula de poliester de 25 jm de espesor (capa de soporte) sobre una superficie de la capa de agente adhesivo, siendo la superficie opuesta al soporte antiadherente, seguido de cortar para asf obtener un parche.
Ejemplos 2 y 3
Se obtuvieron parches del mismo modo que en el Ejemplo 1, excepto que: cada composicion de capa de agente adhesivo tuvo una composicion mostrada en la Tabla 1 (excluyendo tolueno).
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Ejemplo 4
Se obtuvo un parche del mismo modo que en el Ejemplo 1, excepto que: se uso maleato de sodio trihidratado (maleato de Na trihidratado) en lugar de maleato de disodio (maleato de 2Na), y la composicion de capa de agente adhesivo tuvo una composicion mostrada en la Tabla 1 (excluyendo tolueno).
Ejemplo 5
Primero, se mezclaron juntos 6 partes en masa de una sal de acido maleico de asenapina (4,27 partes en masa en terminos de forma libre), 1,19 partes en masa de hidroxido sodico (el numero de moles de la sal de acido maleico de asenapina:el numero de moles de hidroxido sodico=1:2), 10 partes en masa de palmitato de isopropilo (IPP), 82,56 partes en masa de la composicion de agente de base de adhesivo, 0,25 partes en masa del otro componente, y una cantidad apropiada de tolueno. Asf, se obtuvo una composicion de capa de agente adhesivo homogenea. Observese que las 100 partes en masa de la composicion de capa de agente adhesivo obtenida (excluyendo tolueno) comprendieron 4,27 partes en masa de la asenapina libre y 2,39 partes en masa de maleato de disodio. La Tabla 1 muestra la composicion de los materiales de partida combinados en la composicion de capa de agente adhesivo en este caso (excluyendo tolueno). Entonces, se obtuvo un parche del mismo modo que en el Ejemplo 1, excepto que: se uso la composicion de capa de agente adhesivo anterior.
Ejemplo 6
Se obtuvieron una composicion de capa de agente adhesivo y un parche del mismo modo que en el Ejemplo 5, excepto que: se uso acetato sodico en lugar de hidroxido sodico de forma que una relacion molar de la sal de acido maleico de asenapina con respecto a acetato sodico (el numero de moles de la sal de acido maleico de asenapina:el numero de moles de acetato sodico) fue 1:2. Observese que 100 partes en masa de la composicion de capa de agente adhesivo obtenida (excluyendo tolueno) comprendieron 4,27 partes en masa de la asenapina libre y 2,39 partes en masa de maleato de disodio. La Tabla 1 muestra la composicion de los materiales de partida combinados en la composicion de capa de agente adhesivo en este caso (excluyendo tolueno).
Ejemplo comparativo 1
Se obtuvo un parche del mismo modo que en el Ejemplo 1, excepto que: no se uso maleato de 2Na, y la composicion de capa de agente adhesivo tuvo una composicion mostrada en la Tabla 1 (excluyendo tolueno).
Ejemplos comparativos 2 a 5
Se obtuvieron parches del mismo modo que en el Ejemplo 1, excepto que: no se uso la asenapina libre, y cada composicion de capa de agente adhesivo tuvo una composicion mostrada en la Tabla 2 (excluyendo tolueno).
Ejemplos comparativos 6 y 7
Se obtuvieron parches del mismo modo que en el Ejemplo 1, excepto que: se uso tamsulosina libre en lugar de la asenapina libre, y cada composicion de capa de agente adhesivo tuvo una composicion mostrada en la Tabla 3 (excluyendo tolueno).
Ejemplos comparativos 8 y 9
Se obtuvieron parches del mismo modo que en el Ejemplo 1, excepto que: se uso bisoprolol libre en lugar de la asenapina libre, y cada composicion de capa de agente adhesivo tuvo una composicion mostrada en la Tabla 3 (excluyendo tolueno).
Ejemplo comparativo 10
Se obtuvo un parche del mismo modo que en el Ejemplo 1, excepto que: se uso un agente de base de adhesivo basado en acnlico que tema un grupo OH (DuroTak 87-4287, fabricado por Henkel Corporation) en lugar de la composicion de agente de base de adhesivo, y la composicion de capa de agente adhesivo tuvo una composicion mostrada en la Tabla 4 (excluyendo tolueno).
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Ejemplo comparativo 11
Se obtuvo un parche del mismo modo que en el Ejemplo 1, excepto que: se uso un agente de base de adhesivo basado en acnlico que tema un grupo COOH (DuroTak 87-2194, fabricado por Henkel Corporation) en lugar de la composicion de agente de base de adhesivo, y la composicion de capa de agente adhesivo tuvo una composicion mostrada en la Tabla 4 (excluyendo tolueno).
Ejemplo comparativo 12
Se obtuvo un parche del mismo modo que en el Ejemplo 1, excepto que: se uso un agente de base de adhesivo basado en acnlico que no tema grupo funcional (DuroTak 87-900A, fabricado por Henkel Corporation) en lugar de la composicion de agente de base de adhesivo, y la composicion de capa de agente adhesivo tuvo una composicion mostrada en la Tabla 4 (excluyendo tolueno).
Las Tablas 1 a 3 muestran el resultado de la prueba de pelado realizada en el parche obtenido en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos, junto con la composicion de cada composicion de capa de agente adhesivo (excluyendo tolueno). Ademas, tambien se muestra el porcentaje de mejora en la fuerza de adhesion; aquellos de los Ejemplos 1 a 6 se basan en los del Ejemplo comparativo 1, y aquellos de los Ejemplos comparativos 3 a 5 se basan en los del Ejemplo comparativo 2. Observese que en la Tabla 3, "ND" indica que no fue posible medicion debido al colapso del anclaje. Ademas, la Tabla 1 muestra el resultado de la prueba de liberacion de farmaco realizada en el parche obtenido en cada uno de los ejemplos y ejemplo comparativo, y tambien los porcentajes de mejora en las proporciones liberadas en agua en los Ejemplos 1 a 6 basandose en aquellos del Ejemplo comparativo 1.
Como es evidente de la comparacion entre la fuerza de adhesion en el Ejemplo comparativo 1 y la fuerza de adhesion en el Ejemplo comparativo 2, el incorporar un agente adhesivo basado en caucho y asenapina en una capa de agente adhesivo disminuye significativamente la fuerza de adhesion. Sin embargo, como es evidente de los resultados mostrados en la Tabla 1, se verifico que el parche de la presente invencion suprimio una disminucion en la fuerza de adhesion, presentando una fuerza de adhesion suficientemente fuerte, y que mejoro la liberacion de asenapina de la capa de agente adhesivo. Por otra parte, como es evidente de los resultados mostrados en la Tabla 2, simplemente combinar una sal alcalina de acido maleico y un agente adhesivo basado en caucho disminuye bastante la fuerza de adhesion. Ademas, como es evidente de los resultados mostrados en la Tabla 3, incluso cuando se usaron los otros farmacos en formas libres en lugar de la asenapina libre, no se presento una fuerza de adhesion suficiente, y no se observo efecto de mejora de la fuerza de adhesion debido a la sal alcalina de acido maleico. Estos resultados verificaron que, en la presente invencion, el combinar asenapina libre, una sal alcalina de acido maleico y un agente adhesivo basado en caucho presento espedficamente el efecto de mejora de la fuerza de adhesion de la capa de agente adhesivo.
Ademas, la prueba de permeacion de la piel se realizo en el parche obtenido en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos. La Fig. 1 es un grafico que muestra una relacion entre el tiempo transcurrido desde la aplicacion y las tasas de permeacion de la piel de asenapina en los parches obtenidos en el Ejemplo 1 y Ejemplos comparativos 10 a 12. Como es evidente del resultado mostrado en la Fig. 1, se verifico que el parche de la presente invencion era excelente en permeabilidad a la piel de asenapina. Por otra parte, se verifico que cuando los agentes adhesivos basados en acnlico se usaron como agente de base de adhesivo, no se presento una permeabilidad a la piel de la asenapina suficiente. Ademas, cuando se usaron los agentes adhesivos basados en acnlico como el agente de base de adhesivo, no se observo mejora en la fuerza de adhesion de la capa de agente adhesivo, aunque la asenapina libre se combino con la sal alcalina de acido maleico.
Tabla 1
Ejemplo comparativo 1 (preparacion farmaceutica de referencia 1) Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6
asenapina libre 6 6 6 6 6 - -
- 2 5 10 - - -
Ejemplo comparativo 1 (preparacion farmaceutica de referencia 1) Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6
TO CO TO E c 0 CO 0 TO Q. C 'O o CO o Q_ E o o
maleato de 2Na
maleato de Na trihidratado
- - - - 10 - -
sal de acido maleico de asenapina (en terminos de forma libre)
- - - - - 6 (4,27) 6 (4,27)
hidroxido sodico
- - - - - 1 ,19 -
acetato sodico
- - - - - - 2 ,45
IPP
10 10 10 10 10 10 10
agente de base de adhesivo
83, 75 81,75 78, 75 73, 75 73,75 82,56 82,56
resto
0,25 0 ,25 0 ,25 0 ,25 0,25 0,25 0 ,25
total
100 100 100 100 100 100 100
CO 0 c o o TO 3 TO > 0
fuerza de adhesion [gF/cm] (con respecto a la preparacion farmaceutica de referencia 1) 766 (-) 799 (104) 828 (108) 868 (113) 830 (108) 804 (105) 805 (105)
proporcion liberada en agua [%] (con respecto a la preparacion farmaceutica de referencia 1)
84 (-) 87 (104) 89 (106) 95 (113) 91 (108) 94 (112)
Tabla 2
Ejemplo comparativo 2 (preparacion farmaceutica de referencia 2) Ejemplo comparativo 3 Ejemplo comparativo 4 Ejemplo comparativo 5
TO c £ v0 <5 o b '</) c O 0 p" w b 0 o t o ro Q_
asenapina libre - - - -
maleato de 2Na
- 2 5 10
IPP
10 10 10 10
composicion de agente de base de adhesivo
89,75 87,75 84,75 79,75
resto
0 ,25 0,25 0 ,25 0,25
total
100 100 100 100
CO 0 c o o 0 3 0 > LU
fuerza de adhesion [gF/cm] (con respecto a la 1043 1008 978 839
preparacion farmaceutica de
(-) (97) (94) (80)
referencia 2)
Tabla 3
Ejemplo comparativo 6 Ejemplo comparativo 7 Ejemplo comparativo 8 Ejemplo comparativo 9
0 c £ -o <3 O C CO c O 0 9- 0 E 0 o t O (D Q_
tamsulosina (forma libre) 6 6 - -
bisoprolol (forma libre)
- - 6 6
maleato de 2Na
- 10 - 10
IPP
10 10 10 10
agente de base de adhesivo
83,75 73,75 83,75 73,75
resto
0,25 0,25 0,25 0,25
total
100 100 100 100
fuerza de adhesion [gF/cm]
223 218 4,8 ND
Tabla 4
Ejemplo comparativo 10 Ejemplo comparativo 11 Ejemplo comparativo 12
0 £= -o <3 o E '</) c O 0 p- 0 E 0 o t o ro Q_
asenapina libre 6 6 6
IPP
10 10 10
DuroTak 87-4287
83,75 - -
DuroTak 87-2194
- 83,75 -
DuroTak 87-900A
- - 83,75
resto
0 ,25 0 ,25 0,25
total
100 100 100
5
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Como se ha descrito anteriormente, la presente invencion hace posible proporcionar un parche que comprende una capa de agente adhesivo que tiene una fuerza de adhesion suficientemente fuerte, 10 siendo el parche excelente en capacidad de desprendimiento y permeabilidad a la piel de la asenapina de la capa de agente adhesivo.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, en el que la capa de agente adhesivo comprende asenapina libre, una sal alcalina de acido maleico y un agente
    5 adhesivo basado en caucho.
  2. 2. El parche segun la reivindicacion 1, en el que una relacion masica de la asenapina libre con respecto a la sal alcalina de acido maleico (asenapina libre:sal alcalina de acido maleico) en la capa de agente adhesivo es de 1:0,1 a 1:3.
    10
  3. 3. El parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que un contenido del agente adhesivo basado en caucho en la capa de agente adhesivo es del 10 al 50 % en masa.
  4. 4. El parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente adhesivo basado 15 en caucho es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en copolfmeros de bloque de
    estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno y cauchos de silicona.
  5. 5. El parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la sal alcalina de acido maleico es maleato de disodio y/o maleato de sodio.
    20
  6. 6. El parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la asenapina libre y la sal alcalina de acido maleico se generan a partir de una sal de acido maleico de asenapina y un agente de desalacion que contiene ion de metal alcalino en la capa de agente adhesivo.
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