ES2633974T3 - Parche adhesivo y método de producción para el mismo - Google Patents
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Abstract
Método para producir un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, comprendiendo el método: una etapa de preparación de mezcla para mezclar asenapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con acetato de sodio cuyo diámetro de partícula D50 en un volumen acumulativo del 50% en una distribución de diámetro de partícula es de 40 a 1000 μm, de tal manera que el acetato de sodio y el diacetato de sodio generado a partir del acetato de sodio tiene un diámetro de partícula D50 de 10 μm o más pequeño, obteniendo de ese modo una mezcla que contiene el diacetato de sodio y la asenapina o una sal farmacéuticamente aceptable; y una etapa de formación de capa de agente adhesivo para formar la capa de agente adhesivo que comprende el diacetato de sodio, la asenapina o sal farmacéuticamente aceptable, y un agente de base adhesivo sensible a la presión, usando una composición de capa de agente adhesivo obtenida mezclando la mezcla con el agente de base adhesivo sensible a la presión.
Description
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DESCRIPCION
Parche adhesivo y metodo de produccion para el mismo Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un parche y a un metodo para producir el mismo.
Tecnica anterior
Hasta ahora, se han desarrollado diversos parches con el fin de mejorar la permeabilidad de la piel a un farmaco contenido en los parches. Por ejemplo, se conocen parches en los que se intenta mejorar la permeabilidad de la piel a un farmaco haciendo que el farmaco en sf mismo se convierta en una forma libre. Como ejemplo de tales parches, la publicacion de solicitud de patente sin examinar japonesa n.° Sho 62-126119 (PTL1) da a conocer un parche que usa una combinacion de un acido organico y un agente analgesico antiinflamatorio no esteroideo que tiene forma de sal de un metal alcalino con el fin de mejorar la solubilidad del farmaco.
Ademas, se conocen parches en los que se intenta mejorar la permeabilidad de la piel a un farmaco incorporando un acido organico y/o una sal de acido organico junto con el farmaco. Por ejemplo, la publicacion internacional n.° WO01/07018 (PTL 2) da a conocer un parche que contiene un farmaco basico, un acido organico y una sal de un acido organico. PTL 2 da a conocer acido acetico, acido lactico y similares como acido organico, y acetato de sodio y similares como sal de acido organico.
Sin embargo, tales parches tal como se dan a conocer en los documentos citados 1 y 2 tienen problemas porque es probable que un acido organico anadido en el momento de la produccion se volatilice, disminuyendo por consiguiente la estabilidad de produccion, y porque la permeabilidad de la piel disminuye con el tiempo como resultado de la volatilizacion del acido organico. Ademas, por ejemplo, la publicacion internacional n.° WO2005/115355 (PTL 3) da a conocer un parche que contiene un farmaco basico y un acido organico volatil, y da a conocer que el parche contiene ademas una sal de acido organico considerando la cantidad del acido organico que se pierde mediante volatilizacion. No obstante, incluso un parche de este tipo es todavfa insuficiente en estabilidad de produccion, permeabilidad de la piel y estabilidad en el tiempo de la permeabilidad de la piel.
Al mismo tiempo, la asenapina es un compuesto conocido como farmaco para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente esquizofrenia. Se dan a conocer parches que contienen asenapina, por ejemplo, en la publicacion internacional n.° WO2010/127674 (PTL 4) etcetera.
Lista de referencias
Bibliograffa de patentes
[PTL 1] Publicacion de solicitud de patente sin examinar japonesa n.° Sho 62-126119
[PTL 2] Publicacion internacional n.° WO01/07018
[PTL 3] Publicacion internacional n.° WO2005/115355
[PTL 4] Publicacion internacional n.° WO2010/127674
Sumario de la invencion
Problemas tecnicos
Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que los parches convencionales que contienen asenapina tienen los siguientes problemas. Espedficamente, la permeabilidad de la piel a la asenapina es tan baja que el area de aplicacion en la piel tiene que ser grande con el fin de alcanzar una concentracion en sangre terapeuticamente eficaz de asenapina; y la asenapina no se usa eficazmente debido a su baja eficacia de uso. Ademas, los presentes inventores han encontrado problemas porque la combinacion de un acido organico y/o una sal de acido organico tal cuales en el momento de produccion con el fin de mejorar la permeabilidad de la piel a la asenapina da como resultado estabilidad insuficiente en el tiempo de la permeabilidad de la piel, y una gran variacion en la permeabilidad de la piel entre las preparaciones farmaceuticas que van a obtenerse.
La presente invencion se ha realizado en vista de los problemas de las tecnicas convencionales, y un objeto de la presente invencion es proporcionar un parche y un metodo para producir el mismo, teniendo el parche una permeabilidad de la piel suficientemente alta a la asenapina sin incorporar un acido organico en una capa de agente adhesivo, y siendo excelente en la estabilidad de produccion y estabilidad en el tiempo de la permeabilidad de la piel.
Solucion a los problemas
Los presentes inventores han llevado a cabo un estudio concienzudo para alcanzar el objeto anterior. Como
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resultado, los inventores han encontrado lo siguiente. Espedficamente, en un metodo para producir un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se mezcla con acetato de sodio cuyo diametro de partfcula D50 en un volumen acumulativo del 50% en una distribucion de diametro de partfcula esta dentro de un intervalo particular, de tal manera que el diametro de partfcula D50 se vuelva igual o mas pequeno que un tamano particular. Esto hace posible generar (sintetizar) diacetato de sodio a partir del acetato de sodio, e incorporar de manera estable el diacetato de sodio y la asenapina o sal farmaceuticamente aceptable en la capa de agente adhesivo del parche obtenido. Ademas, los inventores han encontrado que el parche asf obtenido, es decir, el parche que comprende la capa de agente adhesivo que contiene el diacetato de sodio y la asenapina o sal farmaceuticamente aceptable, tiene una permeabilidad de la piel suficientemente alta a la asenapina sin incorporar un acido organico en la capa de agente adhesivo, y tambien que la permeabilidad de la piel se mantiene suficientemente alta durante un periodo prolongado. Estos hallazgos han conducido a la terminacion de la presente invencion.
Espedficamente, un metodo para producir un parche de la presente invencion es un metodo para producir un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, caracterizado porque el metodo comprende:
una etapa de preparacion de mezcla para mezclar asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma con acetato de sodio cuyo diametro de partfcula D50 en un volumen acumulativo del 50% en una distribucion de diametro de partfcula es de 40 a 1000 |im, de tal manera que el acetato de sodio y el diacetato de sodio generado (sintetizado) a partir del acetato de sodio tienen un diametro de partfcula D50 de 10 |im o mas pequeno, obteniendo de ese modo una mezcla que contiene el diacetato de sodio y la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable; y
una etapa de formacion de capa de agente adhesivo para formar la capa de agente adhesivo que comprende el diacetato de sodio, la asenapina o sal farmaceuticamente aceptable, y un agente de base adhesivo sensible a la presion, usando una composicion de capa de agente adhesivo obtenida mezclando la mezcla con el agente de base adhesivo sensible a la presion.
En el metodo para producir un parche de la presente invencion, al medir la capa de agente adhesivo obtenida mediante un metodo de difraccion de rayos X, una intensidad de pico derivada del diacetato de sodio es preferiblemente mayor que una intensidad de pico derivada del acetato de sodio.
Ademas, en el metodo para producir un parche de la presente invencion, la sal farmaceuticamente aceptable de asenapina es preferiblemente maleato de asenapina; preferiblemente, no se anade acido acetico a la composicion de capa de agente adhesivo.
Ademas, en el metodo para producir un parche de la presente invencion, la composicion de capa de agente adhesivo preferiblemente comprende ademas palmitato de isopropilo; mas preferiblemente, una razon en masa de la asenapina y/o sal farmaceuticamente aceptable con respecto al palmitato de isopropilo (una masa de la asenapina y/o sal farmaceuticamente aceptable en terminos de asenapina libre:una masa del palmitato de isopropilo) es de 1:0,1 a 1:10.
Un parche de la presente invencion es un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, caracterizado porque el parche se obtiene mediante el metodo para producir un parche de la presente invencion.
Efectos ventajosos de la invencion
La presente invencion hace posible proporcionar un parche y un metodo para producir el mismo, teniendo el parche una permeabilidad de la piel suficientemente alta a la asenapina sin incorporar un acido organico en una capa de agente adhesivo, y siendo excelente en la estabilidad en el tiempo de la permeabilidad de la piel.
Ademas, el metodo para producir un parche de la presente invencion no tiene necesidad de anadir un acido organico tal como acido acetico en el momento de produccion, lo que hace posible reducir la variacion en la permeabilidad de la piel al farmaco entre preparaciones farmaceuticas que van a obtenerse.
Breve descripcion de los dibujos
[Figura 1] La figura 1 es un grafico que muestra distribuciones de diametro de partfcula de acetato de sodio antes del mezclado y de mezclas obtenidas en el ejemplo 1 y en el ejemplo comparativo 2.
[Figura 2] La figura 2 es un grafico que muestra distribuciones de diametro de partfcula de mezclas obtenidas en el ejemplo 1 y en el ejemplo comparativo 3.
[Figura 3] La figura 3 es un grafico que muestra tasas de permeacion en la piel de asenapina en parches obtenidos en el ejemplo 1 y en los ejemplos comparativos 1 y 2.
[Figura 4] La figura 4 es un grafico que muestra cantidades de permeacion en la piel acumulativas de asenapina en
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los parches obtenidos en el ejemplo 1 y en los ejemplos comparativos 1 y 2.
[Figura 5] La figura 5 es un grafico que muestra tasas de permeacion en la piel de asenapina en parches obtenidos en los ejemplos 2, 5 a 11.
[Figura 6] La figura 6 es un grafico que muestra tasas de permeacion en la piel de asenapina en parches obtenidos en los ejemplos 2 a 4.
Descripcion de las realizaciones
A continuacion en el presente documento, la presente invencion se describira en detalle basandose en realizaciones preferidas de la misma. En primer lugar, se describira un metodo para producir un parche de la presente invencion.
El metodo para producir un parche de la presente invencion es un metodo para producir un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, caracterizado porque el metodo comprende:
una etapa de preparacion de mezcla para mezclar asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma con acetato de sodio cuyo diametro de partfcula D50 en un volumen acumulativo del 50% en una distribucion de diametro de partfcula es de 40 a 1000 |im, de tal manera que el acetato de sodio y el diacetato de sodio generado a partir del acetato de sodio tienen un diametro de partfcula D50 de 10 |im o mas pequeno, obteniendo de ese modo una mezcla que contiene el diacetato de sodio y la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable; y
una etapa de formacion de capa de agente adhesivo para formar la capa de agente adhesivo que comprende el diacetato de sodio, la asenapina o sal farmaceuticamente aceptable, y un agente de base adhesivo sensible a la presion, usando una composicion de capa de agente adhesivo obtenida mezclando la mezcla con el agente de base adhesivo sensible a la presion.
Etapa de preparacion de mezcla
En el metodo para producir un parche de la presente invencion, en primer lugar se mezcla asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma con acetato de sodio cuyo diametro de partfcula D50 en un volumen acumulativo del 50% en una distribucion de diametro de partfcula es de 40 a 1000 |im, de tal manera que el acetato de sodio y el diacetato de sodio generado a partir del acetato de sodio tienen un diametro de partfcula D50 de 10 |im o mas pequeno. Por tanto, se obtiene una mezcla que contiene el diacetato de sodio y la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable.
Normalmente, puede obtenerse diacetato de sodio a traves de cristalizacion despues de que el acido acetico y el acetato de sodio se mezclen en agua en una razon molar (el numero de moles de acido acetico:el numero de moles de acetato de sodio) de 1:1 y entonces se retira el agua. Los presentes inventores han encontrado que el diacetato de sodio puede generarse a partir de acetato de sodio mezclando el acetato de sodio con asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en las condiciones particulares. Ademas, los inventores han encontrado que incorporando diacetato de sodio asf generado en una capa de agente adhesivo de un parche hace posible obtener un parche que tiene una permeabilidad de la piel suficientemente alta a la asenapina. Ademas, los inventores han encontrado que puede producirse un parche sin usar acido acetico y agua, de modo que es posible suprimir reducciones en los rendimientos del parche obtenido, tal como una reduccion en la descomposicion de un farmaco o similares en el procedimiento de produccion, una reduccion en la estabilidad en el tiempo durante el almacenamiento, y una reduccion en la permeabilidad de la piel en el tiempo.
Asenapina
La asenapina segun la presente invencion se refiere a trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H- dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol, y se conoce como farmaco para su uso normalmente en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente esquizofrenia. Tal asenapina puede estar en una forma libre, una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de estas. Sin embargo, es preferible una sal farmaceuticamente aceptable de asenapina, y mas preferible es una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable de asenapina, desde el punto de vista de que la estabilidad de almacenamiento es excelente y de que se suprime el cambio de color de la capa de agente adhesivo debido a la descomposicion de asenapina, y desde el punto de vista de que se suprime la irritacion de la piel. Generalmente, el farmaco esta preferiblemente en una forma libre desde el punto de vista de que se mejora la permeabilidad de la piel. No obstante, en la presente invencion, se muestra una excelente permeabilidad de la piel a la asenapina incluso en un parche obtenido usando asenapina en una forma de sal tal como se describe anteriormente.
Los ejemplos de un acido en la sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable de asenapina incluyen acidos monobasicos tales como acido clorhndrico, acido bromhndrico y acido metanosulfonico; y acidos polibasicos tales como acido fumarico, acido maleico, acido dtrico y acido tartarico. Entre estos, es preferible el acido clorhndrico o acidos polibasicos tales como acido maleico, acido fumarico, acido cftrico y acido tartarico, y es mas preferible el acido maleico, desde el punto de vista de que se mejora adicionalmente la permeabilidad de la piel a la asenapina.
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Ademas, el diametro medio de partfcula de la asenapina o sal farmaceuticamente aceptable segun la presente invencion no esta particularmente limitado, pero es preferiblemente de 3 a 50 |im. Observese que el diametro medio de partfcula de la asenapina o sal farmaceuticamente aceptable puede obtenerse mediante un metodo comun en un analisis de imagen usando un microscopio optico o una medicion usando un analizador de distribucion de diametro de partfcula. Ademas, en el caso de emplear el analisis de imagen, el diametro de partfcula significa el diametro maximo en una seccion transversal de una partfcula; en un caso en el que una partfcula no tiene una seccion transversal circular, el diametro de partfcula significa una distancia entre dos puntos en la lmea de borde de la seccion transversal de la partfcula, seleccionandose la distancia entre los dos puntos de tal manera que la distancia sea la mas grande.
Acetato de sodio
El acetato de sodio segun la presente invencion tiene que tener un diametro de partfcula D50 de 40 a 1000 |im antes del mezclado con la asenapina o sal farmaceuticamente aceptable, indicando D50 un diametro de partfcula en un volumen acumulativo del 50% en una distribucion de diametro de partfcula. Si el diametro de partfcula D50 del acetato de sodio es menor que el lfmite inferior, no puede generarse diacetato de sodio de manera suficiente. Ademas, en algunos casos se requiere una etapa adicional de molido para hacer que el diametro de partfcula del acetato de sodio este dentro del intervalo de diametro de partfcula, aumentando el coste de produccion. Por otro lado, si el diametro de partfcula D50 supera el lfmite superior, se incrementan el tiempo requerido para el mezclado y el coste de produccion, y no puede generarse diacetato de sodio de manera suficiente. Ademas, un diametro de partfcula de este tipo D50 del acetato de sodio antes del mezclado es particularmente de manera preferible de 40 a 700 |im, y es preferiblemente del 10 al 1000% mayor que el diametro de partfcula D50 del acetato de sodio despues del mezclado y el diacetato de sodio generado a partir del acetato de sodio, desde el punto de vista de que el diacetato de sodio tiende a ser generado mas eficazmente y en una cantidad suficiente.
Tal acetato de sodio solo necesita tener un diametro de partfcula dentro del intervalo descrito anteriormente, y los que se comercializan generalmente pueden usarse de manera apropiada. El acetato de sodio se comercializa normalmente en forma de cristal hidratado o anhidro, y puede usarse cualquiera de los dos. Sin embargo, el mdice de agua cristalizada en el acetato de sodio es preferiblemente pequeno, y es mas preferible cristal anhidro, desde el punto de vista de evitar incidencias tales como precipitacion de cristal durante el almacenamiento, cambio de color y una disminucion en la permeabilidad de la piel en el parche cuando el acetato de sodio esta contenido en la capa de agente adhesivo.
Observese que, en la presente invencion, la distribucion de diametro de partfcula del acetato de sodio puede obtenerse realizando una medicion en una disolucion de dispersion en la cual el acetato de sodio se dispersa en acetato de etilo, la medicion realizada segun un metodo de dispersion de luz laser (instrumento usado: analizador de distribucion de diametro de partfcula de dispersion de luz laser (fabricado por Otsuka Electronics Co., Ltd., modelo DLS-7000), salida de laser Ar: 75 mW).
Una razon de mezclado entre el acetato de sodio y la asenapina y/o sal farmaceuticamente aceptable (el numero de moles del acetato de sodio:un numero total de moles de la asenapina y una sal farmaceuticamente aceptable) es preferiblemente de 1,5:1 a 6:1, mas preferiblemente de 4:1. En ambos casos, cuando la cantidad del acetato de sodio es menor que el lfmite inferior y cuando la cantidad supera el lfmite superior, la cantidad de diacetato de sodio generada disminuye, y tiende a ser diffcil obtener un parche que tenga una permeabilidad de la piel suficientemente alta a la asenapina.
El mezclado se lleva a cabo de tal manera que el acetato de sodio y el diacetato de sodio generado a partir del acetato de sodio tengan un diametro de partfcula D50 de 10 |im o menor mediante el mezclado. Si el diametro de partfcula D50 supera el lfmite superior, no se genera diacetato de sodio de manera suficiente. En la presente invencion, el diametro de partfcula D50 del acetato de sodio y del diacetato de sodio es un diametro de parttcula en un volumen acumulativo del 50% en una distribucion de diametro de partfcula de una combinacion del acetato de sodio con el diacetato de sodio. En un caso en el que el acetato de sodio no se conserva debido a la smtesis del diacetato de sodio, el diametro de partfcula D50 es un diametro de partfcula en un volumen acumulativo del 50% en una distribucion de diametro de partfcula del diacetato de sodio.
Una distribucion de diametro de partfcula de este tipo puede obtenerse midiendo el diametro de partfcula de un componente insoluble en una disolucion de dispersion que se obtiene anadiendo una mezcla obtenida mezclando el acetato de sodio con la asenapina y/o una sal farmaceuticamente aceptable en acetato de etilo, la medicion realizada segun un metodo de dispersion de luz laser (instrumento usado: analizador de distribucion de diametro de partfcula de dispersion de luz laser (fabricado por Otsuka Electronics Co., Ltd., modelo DLS-7000), salida de laser Ar: 75 mW). Observese que un metodo de medicion de este tipo hace posible obtener el diametro de partfcula D50 en una distribucion de diametro de partfcula de la mezcla de la que se excluyen la asenapina y una sal farmaceuticamente aceptable, es decir, el diametro de partfcula D50 del diacetato de sodio y el acetato de sodio (si se conserva) porque la asenapina y una sal farmaceuticamente aceptable de la misma estan disueltas en acetato de etilo, de modo que los diametros de partfcula de estos no se reflejan en la distribucion de diametro de partfcula de la disolucion de dispersion.
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Como metodo para mezclar la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable con el acetato de sodio tal como se describe anteriormente, se ejemplifica mezclado por contacto o mezclado por molienda. El mezclado por contacto significa mezclado por el cual el acetato de sodio y la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se ponen en contacto entre sf, recibiendo un impacto entre su El mezclado por molienda significa mezclado por el cual el acetato de sodio y la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma reciben un impacto entre sf mientras se muelen.
Los ejemplos del mezclado por contacto incluyen metodos en los que la asenapina o sal farmaceuticamente aceptable y el acetato de sodio se colocan en un recipiente y se mezclan usando un mezclador de helice, un mezclador de paletas, un mezclador de ancla, un mezclador planetario, una mezcladora en V (V-Shell), un mezclador Henschel o similares con cizallamiento bajo a una velocidad de cizallamiento de aproximadamente 1 a 1000 segundos-1. Entre estos, un mezclador de helice, una mezcladora en V o un mezclador Henschel se usa preferiblemente en el mezclado por contacto. Ademas, por ejemplo, en el caso en el que se usa el mezclador de helice en tal mezclado por contacto, es preferible realizar el mezclado de tal manera que no volatilice un disolvente anadido segun sea necesario, que se describira despues, en un recipiente que tiene una capacidad de 10 ml a 5000 l (el volumen de la mezcla: de 10 ml a 5000 l), durante un periodo de 30 a 120 minutos con el numero de revoluciones de 50 a 200 rpm.
Los ejemplos del mezclado por molienda incluyen metodos en los que la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable y el acetato de sodio se colocan en un recipiente y se mezclan usando un molino de mortero y mano de mortero, un molino de molienda rotatorio, un molino de bolas, un laminador, un molino de vibracion, un molino de muelas de piedra, un molino de tipo molinillo de cafe, un homogeneizador, un molino de chorro o similares. Entre estos se usa preferiblemente un homogeneizador en el mezclado por molienda. En el caso en el que se usa un homogeneizador de este tipo, es preferible realizar el mezclado de tal manera que no se volatilice un disolvente anadido segun sea necesario, que se describira mas adelante, en un recipiente que tiene una capacidad de 10 ml a 5000 l (el volumen de la mezcla: de 10 ml a 5000 l) durante de 30 a 120 minutos.
En el mezclado por contacto y el mezclado por molienda, puede anadirse adicionalmente un disolvente segun sea necesario a la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el acetato de sodio. Los ejemplos de un disolvente de este tipo incluyen tolueno, etanol, metanol, acetato de etilo y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. Cuando se anade el disolvente, la cantidad anadida es preferiblemente del 50% en masa o menos con respecto a la totalidad de la composicion de capa de agente adhesivo resultante considerando la compatibilidad con un agente de base adhesivo sensible a la presion que se describira mas adelante, aunque la cantidad no puede generalizarse porque depende tambien del metodo de mezclado empleado. Ademas, en el mezclado por contacto y el mezclado por molienda, puede anadirse ademas un ablandador que se describira mas adelante.
Tal mezclado hace posible generar diacetato de sodio a partir del acetato de sodio. La mezcla resultante contiene la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable y el diacetato de sodio, y puede contener ademas el disolvente y un residuo del acetato de sodio usado para la smtesis del diacetato de sodio. En el caso en el que el acetato de sodio esta contenido, un contenido del mismo es preferiblemente del 10% en masa o menos, mas preferiblemente del 5% en masa o menos, con respecto a toda la capa de agente adhesivo resultante desde el punto de vista de evitar una disminucion en la estabilidad del parche como preparacion farmaceutica. En la presente invencion, incluso si el contenido del acetato de sodio es menor que el lfmite inferior, se muestra una excelente permeabilidad de la piel a la asenapina.
En la presente invencion, puede comprobarse si se genera diacetato de sodio observando una disminucion en una intensidad de pico derivada de acetato de sodio y una aparicion de un pico derivado de diacetato de sodio en una medicion mediante un metodo de difraccion de rayos X (rayos X: CuKa). En la presente invencion, desde el punto de vista de que se mejoran adicionalmente la estabilidad de la preparacion farmaceutica y la estabilidad en el tiempo de la permeabilidad de la piel a la asenapina en el parche, al medir la capa de agente adhesivo obtenida mediante el metodo de difraccion de rayos X, una intensidad de pico derivada del diacetato de sodio es preferiblemente mayor que una intensidad de pico derivada del acetato de sodio. Ademas, segun el metodo de produccion de la presente invencion, incluso si esta contenida una sal de acido organico distinta de diacetato de sodio, incorporar diacetato de sodio generado en la capa de agente adhesivo hace posible obtener un parche que tiene una permeabilidad de la piel suficientemente alta a la asenapina, una excelente estabilidad en el tiempo de la permeabilidad de la piel, y una variacion reducida en la permeabilidad de la piel entre estas preparaciones farmaceuticas. Mas preferiblemente, no se observa intensidad de pico derivada del acetato de sodio desde el punto de vista de mejorar adicionalmente la estabilidad en el tiempo de la preparacion farmaceutica obtenida suprimiendo la smtesis del acido acetico volatil, y reduciendo adicionalmente la variacion en la permeabilidad de la piel entre estas preparaciones farmaceuticas. Observese que el diacetato de sodio puede estar en un estado disuelto.
Etapa de formacion de capa de agente adhesivo
En el metodo para producir un parche de la presente invencion, a continuacion, se forma la capa de agente adhesivo que comprende el diacetato de sodio, la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable, y un agente de base adhesivo sensible a la presion, usando una composicion de capa de agente adhesivo obtenida mezclando la mezcla
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con el agente de base adhesivo sensible a la presion.
La composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende el agente de base adhesivo sensible a la presion y la mezcla que contiene el diacetato de sodio, la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable y, segun sea necesario, el acetato de sodio y/o el disolvente.
El contenido del diacetato de sodio es preferiblemente del 0,3 al 10% en masa, mas preferiblemente del 0,5 al 6,0% en masa, con respecto a toda la capa de agente adhesivo resultante. Si el contenido del diacetato de sodio es menor que el lfmite inferior, la permeabilidad de la piel a la asenapina tiende a disminuir. Por otro lado, si el contenido supera el lfmite superior, tiende a producirse un efecto adverso local tal como irritacion de la piel.
Observese que el contenido del diacetato de sodio en la capa de agente adhesivo obtenida puede obtenerse basandose en: el numero de moles del acetato de sodio usados como materia prima; y una razon de pico entre una intensidad de pico derivada del diacetato de sodio y una intensidad de pico derivada del acetato de sodio, que se miden mediante un analisis de rayos X.
Ademas, en el parche de la presente invencion, una razon molar de la asenapina y/o una sal farmaceuticamente aceptable con respecto al diacetato de sodio, es decir, una razon de un numero total de moles de la asenapina y una sal farmaceuticamente aceptable con respecto al numero de moles del diacetato de sodio (el numero de moles de la asenapina y/o una sal farmaceuticamente aceptable:el numero de moles del diacetato de sodio) en la capa de agente adhesivo obtenida es preferiblemente de 1:0,5 a 1:4, mas preferiblemente de 1:0,75 a 1:2. Si el contenido del diacetato de sodio es menor que el lfmite inferior, el efecto de mejorar la permeabilidad de la piel a la asenapina debido al diacetato de sodio incorporado en la capa de agente adhesivo tiendo a no mostrarse suficientemente. Por otro lado, si el contenido supera el lfmite superior, propiedades adhesivas tales como pegajosidad y fuerza adhesiva a la piel tienden a disminuir.
Al mismo tiempo, un contenido total de la asenapina y/o una sal farmaceuticamente aceptable no puede generalizarse porque depende del objetivo y proposito del tratamiento. Sin embargo, un total de una masa de la asenapina y una masa de la sal farmaceuticamente aceptable en terminos de asenapina libre es preferiblemente del 1 al 15% en masa, mas preferiblemente del 1,5 al 12% en masa, y adicionalmente de manera preferible del 2 al 10% en masa, con respecto a toda la capa de agente adhesivo resultante. Si el contenido total de la asenapina y de la sal farmaceuticamente aceptable es menor que el lfmite inferior, la cantidad de permeacion en la piel tiende a disminuir, de modo que es necesario aumentar el area del parche. Por otro lado, si el contenido total supera el lfmite superior, tiende a producirse un efecto adverso local tal como irritacion de la piel o tienden a disminuir propiedades adhesivas tales como pegajosidad y fuerza adhesiva a la piel.
Agente de base adhesivo sensible a la presion
La composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion se obtiene mezclando adicionalmente la mezcla con al menos un agente de base adhesivo sensible a la presion. Un metodo de mezclado de este tipo no esta particularmente limitado. Los ejemplos del agente de base adhesivo sensible a la presion incluyen (co)polfmeros de ester (met)acnlico, agentes adhesivos a base de caucho, polfmeros de silicona, agentes adhesivos a base de poliuretano, y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion.
Los (co)polfmeros de ester (met)acnlico son (co)polfmeros que contienen ester acnlico y/o ester metacnlico como unidad(es) de monomero principal(es) y, si es necesario, un monomero secundario copolimerizado con el mismo. Los ejemplos del monomero principal incluyen (met)acrilato de metilo, (met)acrilato de etilo, (met)acrilato de butilo, (met)acrilato de hexilo, (met)acrilato de heptilo, (met)acrilato de octilo, (met)acrilato de 2-etilhexilo y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. Desde el punto de vista de que la adhesion del parche se vuelve mas excelente, se usa preferiblemente (met)acrilato de 2-etilhexilo. Ademas, el monomero secundario no esta particularmente limitado. Los ejemplos del mismo incluyen N-vinil-2-pirrolidona, metilvinilpirrolidona, acido (met)acnlico, acetato de vinilo y similares.
Los ejemplos de los agentes adhesivos a base de caucho incluyen cauchos naturales, poliisobutileno, (co)polfmeros de alquilvinil eter, poliisopropeno, polibutadieno, copolfmeros de estireno-butadieno, copolfmeros de estireno- isopropeno, copolfmeros de bloque de estireno-isopropeno-estireno, y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion.
En la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion, el agente de base adhesivo sensible a la presion es preferiblemente al menos uno seleccionado del grupo que consiste en copolfmeros de bloque de estireno-isopropeno-estireno, (co)polfmeros de ester (met)acnlico, poliisobutileno y polfmeros de silicona, desde el punto de vista de que la adhesion y la permeabilidad de la piel a un farmaco que incluye asenapina tienden a mejorar adicionalmente. Mas preferiblemente, se usa un copolfmero de bloque de estireno-isopropeno-estireno solo, o se usan un copolfmero de bloque de estireno-isopropeno-estireno y poliisobutileno en combinacion.
El contenido de un agente de base adhesivo sensible a la presion de este tipo es tal que un contenido total de los agentes de base adhesivos sensibles a la presion es preferiblemente del 10 al 95% en masa, mas preferiblemente
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del 13 al 85% en masa, con respecto a toda la capa de agente adhesivo resultante. Si el contenido total de los agentes de base adhesivos sensibles a la presion es menor que el ffmite inferior, la adhesividad del parche obtenido a la piel tiende a disminuir. Por otro lado, si el contenido total supera el ffmite superior, la cantidad de permeacion en la piel de asenapina disminuye, de modo que la concentracion en sangre tiende a ser insuficiente.
Aditivo, etc.
La composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion puede comprender ademas, segun sea necesario, aditivos tales como un agente de pegajosidad, un ablandador, un estabilizador y un potenciador de la absorcion (potenciador de la permeacion), a menos que los efectos de la presente invencion no se vean afectados.
Los ejemplos del agente de pegajosidad incluyen resinas de hidrocarburos saturados alidclicos; derivados de colofonia tales como colofonia, ester de glicerina de colofonia, colofonia hidrogenada, ester de glicerina de colofonia hidrogenada, ester de pentaeritritol de colofonia y colofonia maleica; resinas fijadoras a base de terpeno; resinas fijadoras a base de petroleo; y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. En la presente invencion, se usan preferiblemente resinas fijadoras a base de petroleo desde el punto de vista de propiedades ffsicas farmaceuticas tales como cohesion y adhesion. En el caso en el que la composicion de la capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende un agente de pegajosidad de este tipo, una razon en masa de un contenido del agente de pegajosidad con respecto al contenido total de los agentes de base adhesivos sensibles a la presion en la capa de agente adhesivo obtenida (una masa total de los agentes de base adhesivos sensibles a la presion:una masa del agente de pegajosidad) es preferiblemente de 1:6 a 1,5:1 (mas preferiblemente de 1:5 a 1:1). Si el contenido del agente de pegajosidad es menor que el ffmite inferior, la fuerza adhesiva del parche obtenido a la piel tiende a disminuir. Por otro lado, si el contenido supera el ffmite superior, la fuerza cohesiva de la capa de agente adhesivo obtenida tiende a disminuir, y el dolor durante el despegado tiende a aumentar.
Los ejemplos del ablandador incluyen aceites de parafina tales como parafina ffquida; aceites animales tales como escualano y escualeno; aceites vegetales tales como aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de resina y aceite de cacahuete, aceites de silicona; cauchos ffquidos tales como polibuteno y poliisopropeno; y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. En la presente invencion, desde el punto de vista de propiedades ffsicas farmaceuticas, se usa preferiblemente parafina ffquida. En el caso en el que la composicion de la capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende un ablandador de este tipo, una razon en masa de un contenido del ablandador con respecto al contenido total de los agentes de base adhesivos sensibles a la presion en la capa de agente adhesivo obtenida (la masa total de los agentes de base adhesivos sensibles a la presion:una masa del ablandador) es preferiblemente de 1:6 a 5:1 (mas preferiblemente de 1:4 a 3:1). Si el contenido del ablandador es menor que el ffmite inferior, la fuerza adhesiva del parche obtenido a la piel tiende a disminuir. Por otro lado, si el contenido supera el ffmite superior, la fuerza cohesiva de la capa de agente adhesivo obtenida tiende a disminuir, y la capa de agente adhesivo o la pegajosidad tiende a permanecer sobre la piel despues del despegado.
Los ejemplos del estabilizador que pueden usarse adecuadamente incluyen tocoferol y derivados de ester del mismo, acido ascorbico y derivados de ester del mismo, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. En la presente invencion, desde el punto de vista de propiedades ffsicas farmaceuticas, apariencia y efecto estabilizante del farmaco, se usa mas preferiblemente dibutilhidroxitolueno. En el caso en el que la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende un estabilizador de este tipo, un contenido del mismo es preferiblemente del 0,1 al 3% en masa con respecto a toda la capa de agente adhesivo resultante. Si el contenido del estabilizador es menor que el ffmite inferior, la estabilidad de cada componente en el parche tiende a disminuir. Por otro lado, si el contenido supera el ffmite superior, la fuerza cohesiva de la capa de agente adhesivo tiende a disminuir.
Los ejemplos del potenciador de la absorcion que pueden usarse adecuadamente incluyen alcoholes alifaticos tales como alcohol isoestearffico; acidos grasos tales como acido caprico; derivados de acidos grasos tales como monolaurato de propilenglicol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y dietanolamida de acido laurico; glicoles tales como propilenglicol y polietilenglicol; y similares. Uno de estos puede usarse solo, o dos o mas de los mismos pueden usarse en combinacion. En la presente invencion, desde el punto de vista de que la permeabilidad de la piel a la asenapina tiende a mejorar notablemente, se usan preferiblemente monolaurato de propilenglicol y palmitato de isopropilo, y se usa mas preferiblemente palmitato de isopropilo. En el caso en el que la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende un potenciador de la absorcion de este tipo, un contenido del mismo es preferiblemente del 2 al 40% en masa con respecto a toda la capa de agente adhesivo resultante. Si el contenido del potenciador de la absorcion es menor que el ffmite inferior, la permeabilidad de la piel a un farmaco tiende a disminuir. Por otro lado, si el contenido supera el ffmite superior, el potenciador de la absorcion se separa de la capa de agente adhesivo, de modo que la adhesion de la capa de agente adhesivo tiende a deteriorarse. En el caso en el que el potenciador de la absorcion es el monolaurato de propilenglicol, un contenido del mismo es mas preferiblemente del 3 al 10% en masa con respecto a toda la capa de agente adhesivo resultante.
Ademas, en la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion, se usa de manera particularmente preferible palmitato de isopropilo entre los potenciadores de la absorcion, desde el punto de vista de
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alcanzar a nivel terapeuticamente eficaz de concentracion en plasma de asenapina que es la mayor que nunca se ha alcanzado, y haciendo posible tambien suprimir suficientemente la concentracion en plasma de un metabolito de asenapina.
Los presentes inventores han encontrado que incorporar una combinacion de asenapina y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, palmitato de isopropilo, y un agente de base adhesivo en una capa de agente adhesivo que va a obtenerse permite que la permeabilidad de la piel a la asenapina sea la mayor que nunca se ha alcanzado, y hace posible alcanzar un nivel terapeuticamente eficaz de concentracion en plasma de asenapina que es suficientemente mayor que el que nunca se ha alcanzado. Ademas, los inventores han encontrado que la administracion de asenapina usando un parche de este tipo puede suprimir suficientemente la concentracion en plasma de un metabolito de asenapina.
En el caso en el que la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende el palmitato de isopropilo, un contenido del mismo es preferiblemente del 2 al 15% en masa, mas preferiblemente del 5 al 12% en masa, con respecto a toda la capa de agente adhesivo resultante. Si el contenido del palmitato de isopropilo es menor que el lfmite inferior, tiende a no obtenerse el efecto de mejorar adicionalmente la concentracion en plasma de asenapina y tiende a ser diffcil de suprimir suficientemente la cantidad de un metabolito de asenapina en plasma. Por otro lado, si el contenido supera el lfmite superior, tiende a producirse un efecto adverso local tal como irritacion de la piel.
Ademas, en el caso en el que la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende el palmitato de isopropilo, una razon en masa de la asenapina y/o sal farmaceuticamente aceptable con respecto al palmitato de isopropilo, es decir, una razon del total de la masa de la asenapina y la masa de la sal farmaceuticamente aceptable en terminos de asenapina libre con respecto a masa del palmitato de isopropilo (la masa de la asenapina y/o sal farmaceuticamente aceptable de la misma en terminos de asenapina libre:la masa del palmitato de isopropilo) en la capa de agente adhesivo obtenida es preferiblemente de 1:0,1 a 1:10, mas preferiblemente de 1:0,5 a 1:5. Si el contenido del palmitato de isopropilo es menor que el lfmite inferior, tiende a no obtenerse el efecto de mejorar adicionalmente la concentracion en plasma de asenapina y tiende a ser diffcil de suprimir suficientemente la cantidad de un metabolito de asenapina en plasma. Por otro lado, si el contenido supera el ifmite superior, tiende a producirse un efecto adverso local tal como irritacion de la piel.
Ademas, en el caso en el que la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende estos aditivos, el contenido total es preferiblemente del 85% en masa o menos con respecto a toda la capa de agente adhesivo resultante.
Ademas, la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion puede comprender ademas acido acetico. Sin embargo, en la presente invencion, preferiblemente no se anade acido acetico desde el punto de vista de que el parche obtenido tiene una permeabilidad de la piel que se mantiene suficientemente alta durante un periodo prolongado, y que se suprime la irritacion de la piel. Segun la presente invencion, un parche que tiene una permeabilidad de la piel suficientemente alta puede obtenerse sin anadir acido acetico tal como se describe anteriormente. Por tanto, es posible reducir la variacion en la permeabilidad de la piel al farmaco entre preparaciones farmaceuticas que van a obtenerse.
Ademas, la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion preferiblemente no comprende agua de manera sustancial. Puesto que la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion esta constituida principalmente por componentes hidrofobos, si el contenido en agua supera el 10% en masa, el agua se separa de la capa de agente adhesivo, de modo que la adhesion de la capa de agente adhesivo tiende a deteriorarse. En este caso, la frase no comprende agua de manera sustancial significa que no se anade agua intencionadamente en el momento de la produccion, y que el contenido en agua determinado mediante una medicion segun el metodo de Karl Fischer basado en la Farmacopea Japonesa es menor que el 10% con respecto a toda la capa de agente adhesivo resultante.
El metodo para formar la capa de agente adhesivo segun la presente invencion no esta particularmente limitado, y pueden emplearse metodos convencionalmente conocidos segun sea apropiado. Un ejemplo de los mismos incluye un metodo en el que la composicion de capa de agente adhesivo se aplica sobre una superficie de una capa de soporte hasta un grosor deseado (normalmente, el grosor despues del secado es aproximadamente de 10 a 1000 |im), seguido por, segun sea necesario, calentamiento y secado para eliminar un disolvente, y el corte resultante en un tamano deseado.
La capa de soporte no esta particularmente limitada, y las conocidas convencionalmente pueden usarse segun sea apropiado. Los ejemplos del material de una capa de soporte de este tipo incluyen resinas sinteticas tales como polietileno, polipropileno, polibutadieno, copolfmeros de etileno-acetato de vinilo, copolfmeros de acetato de vinilo- cloruro de vinilo, poli(cloruro de vinilo), poliamidas tales como nailon, poliesteres, derivados de celulosa, poliuretano y otros materiales similares. Los ejemplos de la forma de la capa de soporte incluyen pelfculas; laminas; artfculos porosos con forma de lamina; artfculos espumados con forma de lamina; materiales textiles tales como materiales textiles tejidos, materiales textiles de punto y materiales textiles no tejidos; laminados de los mismos; y similares. En la presente invencion, el grosor de la capa de soporte no esta particularmente limitado, pero normalmente un grosor
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preferible es aproximadamente de 2 a 3000 |im.
Las condiciones de calentamiento pueden seleccionarse segun sea apropiado, dependiendo del disolvente. La condicion de temperatura es de manera preferible normalmente de 60 a 120°C, y el periodo de calentamiento es de manera preferible normalmente de 2 a 30 minutos.
El metodo para producir un parche de la presente invencion hace posible obtener, tal como se describe anteriormente, el parche de la presente invencion que comprende: una capa de soporte; y una capa de agente adhesivo que comprende el diacetato de sodio y la asenapina y/o una sal farmaceuticamente aceptable.
Ademas, el metodo para producir un parche de la presente invencion puede comprender ademas una etapa de laminar una capa de revestimiento desprendible sobre una superficie de la capa de agente adhesivo, siendo la superficie opuesta a la capa de soporte. El revestimiento desprendible solo necesita poder cubrir la capa de agente adhesivo antes de usar el parche y poder retirarse desprendiendolo cuando se usa. Los ejemplos del revestimiento desprendible incluyen poliesteres tales como poli(tereftalato de etileno) y poli(naftalato de etileno); poliolefinas tales como polietileno y polipropileno; poli(cloruro de vinilo); poli(cloruro de vinilideno); celulosas o derivados de las mismas tal como papel; y nailon, aluminio y similares en forma de pelfcula. Ademas, desde el punto de vista de facilitar el desprendimiento de la capa de agente adhesivo, un revestimiento desprendible de este tipo usado esta sometido preferiblemente a recubrimiento superficial (proceso de desprendimiento) usando un agente de desprendimiento tal como silicona o una resina fluorada (Teflon(marca registrada)) o similares).
En el caso en el que la capa de revestimiento desprendible se lamine adicionalmente en el metodo para producir un parche de la presente invencion, la etapa de formacion de capa de agente adhesivo puede incluir: en primer lugar, aplicar la composicion de capa de agente adhesivo sobre una superficie de la capa de revestimiento desprendible para formar una capa de agente adhesivo; y luego laminar la capa de soporte sobre una superficie de la capa de agente adhesivo, siendo la superficie opuesta a la capa de revestimiento desprendible.
A continuacion, se describira el parche de la presente invencion. El parche de la presente invencion es un parche que comprende la capa de soporte y la capa de agente adhesivo, y puede obtenerse mediante el metodo descrito anteriormente para producir un parche de la presente invencion. El parche se caracteriza porque: la capa de agente adhesivo comprende el diacetato de sodio, la asenapina y/o una sal farmaceuticamente aceptable, y el agente de base adhesivo sensible a la presion; el diacetato de sodio se genera a partir de acetato de sodio mezclando la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable con el acetato de sodio cuyo diametro de partfcula D50 en un volumen acumulativo del 50% en una distribucion de diametro de partfcula es de 40 a 1000 |im; y el mezclado se lleva a cabo de tal manera que el acetato de sodio y el diacetato de sodio generado a partir del acetato de sodio en la mezcla obtenida tengan un diametro de partfcula D50 de 10 |im o menor mediante el mezclado.
En un parche de este tipo, las composiciones y los contenidos preferidos del diacetato de sodio, la asenapina y una sal farmaceuticamente aceptable, asf como el agente de base adhesivo sensible a la presion en la capa de agente adhesivo son tal como se describe anteriormente.
Ademas, el grosor de la capa de agente adhesivo segun la presente invencion no esta particularmente limitado, y es normalmente de manera aproximada de 10 a 1000 |im. Ademas, la capa de agente adhesivo segun la presente invencion puede comprender ademas un residuo del acetato de sodio usado para la smtesis del diacetato de sodio, el disolvente, el aditivo o similares, a menos que los efectos de la presente invencion no se vean afectados. Los contenidos de estos son tal como se describe anteriormente.
Ademas, en el caso en el que la capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende el palmitato de isopropilo siendo el contenido de la asenapina y/o una sal farmaceuticamente aceptable en terminos de asenapina libre en la capa de agente adhesivo de 3,4 mg (el contenido de maleato de asenapina: 4,8 mg), un area bajo la curva de concentracion en plasma-tiempo de la asenapina libre entre 2 y 120 horas durante un periodo que empieza a partir del momento en el que el parche se pone en contacto con la piel durante 24 horas, (AUC2-120) puede ser de 27.000 pgh/ml o mas, mas preferiblemente de 27.000 a 40.000 pgh/ml. Ademas, un parche de este tipo puede hacer que el AUC2-120 de un metabolito de asenapina en este periodo sea del 20% o menos, mas preferiblemente del 16% o menos, del AUC2-120 de la asenapina libre.
El metabolito de asenapina es un compuesto formado mediante metabolizacion de la asenapina y/o una sal farmaceuticamente aceptable. Un ejemplo del mismo incluye N-desmetilasenapina representada por la siguiente formula (1):
5
10
15
20
25
30
35
40
[Formula qmmica 1]
La N-desmetilasenapina no tiene una accion farmacologica como s^ la tiene la asenapina. La N-desmetilasenapina tiende a provocar efectos adversos tales como efectos adversos en el sistema cardiovascular en comparacion con la asenapina. Por ejemplo, en un caso en el que se administran por via oral 5 mg de maleato de asenapina (administracion sublingual), el area bajo la curva de concentracion en plasma-tiempo de la asenapina libre durante un periodo entre 10 minutos y 72 horas (AUC017-72) puede ser de 25.000 a 38.000 pgh/ml. En este caso, la N- desmetilasenapina tiene un AUC0,i7-72 de 10.000 a 17.000 pgh/ml, que es el 40% o mas del AUC0,17-120 de la asenapina libre. Por el contrario, cuando se administra aproximadamente la misma cantidad (4,8 mg) de asenapina usando el parche de la presente invencion que comprende el palmitato de isopropilo en la capa de agente adhesivo, esto hace posible suprimir suficientemente el AUC del metabolito de asenapina mientras que la asenapina libre tiene un AUC equivalente al del caso de la administracion oral.
Observese que, en la presente invencion, un area bajo la curva de concentracion en plasma-tiempo (AUC) puede obtenerse espedficamente mediante el siguiente metodo. En primer lugar, se administran una vez 3,4 mg en masa de asenapina y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en terminos de asenapina libre, es decir, un total de una masa de la asenapina y una masa de la sal farmaceuticamente aceptable en terminos de asenapina libre, en una preparacion farmaceutica. La sangre se recoge a intervalos predeterminados durante un periodo predeterminado (en caso de un parche, un periodo de entre 2 horas y 120 horas despues de que el parche se pone en contacto con la piel (el periodo de aplicacion es de 24 horas)) para medir cantidades de la asenapina libre y N- desmetilasenapina en el plasma. Luego, se calculan los valores integrados de las curvas de concentracion en plasma-tiempo obtenidas con el eje x representando el tiempo y el eje y representando las concentraciones en plasma de la asenapina libre y la N-desmetilasenapina, de modo que pueden obtenerse los AUC.
Ejemplos
A continuacion en el presente documento, la presente invencion se describira mas espedficamente basandose en los ejemplos y ejemplos comparativos. Sin embargo, la presente invencion no se limita a los siguientes ejemplos. Observese que, en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos, la determinacion de la distribucion del diametro de partfcula, la prueba de permeacion en la piel, el analisis de rayos X y la prueba de medicion de AUC se realizaron respectivamente mediante los metodos ilustrados a continuacion.
(Determinacion de la distribucion del diametro de partfcula)
En primer lugar, se anadio acetato de sodio usado en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos antes del mezclado o una mezcla obtenida en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos a acetato de etilo para dispersar un componente insoluble. Luego, se obtuvo una curva de la distribucion del diametro de partfcula empleando un metodo de dispersion de luz laser (instrumento usado: analizador de distribucion de diametro de partfcula de dispersion de luz laser (fabricado por Otsuka Electronics Co., Ltd., modelo DLS-7000), salida de laser Ar: 75 mW). Posteriormente, a partir de la distribucion de diametro de partfcula obtenida se obtuvieron cada uno de un diametro de partfcula D10 (|im) en un volumen acumulativo del 10%, un diametro de partfcula D50 (|im) en un volumen acumulativo del 50%, un diametro de partfcula D90 (|im) en un volumen acumulativo del 90%, un diametro de partfcula promedio en volumen (|im) y una posicion de pico.
(Prueba de permeacion en la piel)
En primer lugar, se aplico un parche que se habfa cortado en forma circular de 3 cm2 y del que se habfa retirado un revestimiento desprendible al lado corneo de la piel cortada de un raton sin pelo. Luego, se fijo la piel a una celula de difusion por flujo mantenida a 32°C, de modo que se ubico el lado de la dermis de la piel sobre el lado de la camara receptora. Se introdujo una solucion salina tamponada con fosfato (32°C) en la camara receptora a un volumen de flujo de aproximadamente 3 ml por hora. Se recogieron lfquidos de muestra de la camara receptora cada 2 horas o 4 horas durante 24 horas. Se cuantifico cada uno de los lfquidos de muestra recogidos para determinar la concentracion del farmaco (asenapina) mediante cromatograffa de lfquidos de alta resolucion. Se calculo una cantidad de permeacion en la piel de asenapina segun la siguiente formula:
cantidad de permeacion en la piel (|ig/cm2) = [concentracion del farmaco (|ig/ml) * volumen de flujo (ml)]/area del parche (cm2).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A partir de esto, se hallaron una cantidad de permeacion en la piel (tasa de permeacion en la piel por hora (|ig/cm2/h)) y una cantidad de permeacion en la piel acumulativa (|ig/cm2) en cada periodo. Ademas, se hallo una cantidad de permeacion en la piel acumulativa (|ig/cm2/24 h) del farmaco en 24 horas, es decir, hasta transcurridas 24 horas desde el comienzo de la medicion. Se calculo una razon de disponibilidad (%) del farmaco segun la siguiente formula:
razon de disponibilidad (%) = {(cantidad de permeacion en la piel acumulativa del farmaco en 24 horas)/(contenido de farmaco en 1 cm2 de parche)} * 100.
Puede entenderse que un parche que tiene una alta tasa de permeacion en la piel y una gran cantidad de permeacion en la piel acumulativa tiene una alta permeabilidad de la piel al farmaco.
(Analisis de rayos X)
En primer lugar, se realizo un analisis de rayos X sobre diacetato de sodio y acetato de sodio como muestras de referencia. Se coloco una cantidad apropiada de diacetato de sodio o acetato de sodio en un rebaje en una placa de vidrio de medicion, y se ajusto la superficie de medicion para que fuera plana. Luego, se realizo la medicion empleando un aparato y unas condiciones de medicion mostradas a continuacion:
aparato : X' Pert-PRO (fabricado por Spectris Co., LTD.)
rayos X: CuKa
angulo de exploracion: de 5 a 50° velocidad de exploracion: 0,01°/min.
A partir de los espectros obtenidos, se observaron picos derivados del diacetato de sodio en tres posiciones de 20 = 11,1°, 13,6° y 22,3°; al mismo tiempo, se observo un pico derivado del acetato de sodio en una posicion de 20 = 8,8°.
Luego, se fijo el lado de la capa de soporte de un parche obtenido en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos a una placa libre de reflexion con una cinta adhesiva de doble cara. Se retiro el revestimiento desprendible de la misma, exponiendo la capa de agente adhesivo. De ese modo, se preparo una muestra de medicion. Se realizo un analisis de rayos X en las mismas condiciones que anteriormente. A partir de los espectros obtenidos, se fijo un total de intensidades de pico en las tres posiciones (20: 11,1°, 13,6°, 22,3°) como intensidad de pico derivada de diacetato de sodio; al mismo tiempo, se fijo una intensidad de pico en una posicion (20: 8,8°) como intensidad de pico derivada de acetato de sodio.
(Prueba de medicion de AUC)
En primer lugar, se aplico un parche (contenido en terminos de asenapina libre: 3,4 mg) que se habfa cortado para tener 8 cm2 y del que se habfa retirado un revestimiento desprendible a la parte superior del brazo de cada uno de los hombres adultos sanos (18 personas). Se recogio la sangre cada 4 horas durante un periodo de entre 2 horas y 120 horas despues de que se aplico el parche. Se midieron las cantidades de asenapina libre y N-desmetilasenapina en el plasma mediante cromatograffa de lfquidos de alta resolucion. Observese que se despego el parche 24 horas despues de la aplicacion. Luego, se crearon curvas de concentracion en plasma-tiempo con el eje x representando el tiempo y el eje y representando las concentraciones en plasma de la asenapina libre y la N-desmetilasenapina. Se calcularon los valores promedio de los valores integrados entre los tiempos de 2 horas y 120 horas en las curvas; de ese modo, se obtuvo un area bajo la curva de concentracion en plasma-tiempo (AUC2-120 [pgh/ml]) de cada una de la asenapina libre y la N-desmetilasenapina.
(Ejemplo 1)
En primer lugar, se colocaron 6 partes en masa de acetato de sodio, 7 partes en masa de maleato de asenapina (diametro medio de partfcula: 30 |im) (el numero de moles de acetato de sodio:el numero de moles de maleato de asenapina=4:1) y 7 partes en masa de parafina lfquida junto con 10 partes en masa de tolueno en un recipiente de 50 ml, y se sometieron a mezclado por contacto a temperatura ambiente (25°C) durante 120 minutos usando un mezclador de helice a 200 rpm. De ese modo, se obtuvo una mezcla.
Luego, a esta mezcla, se le anadieron 10 partes en masa de palmitato de isopropilo (IPP), 18 partes en masa de un copolfmero de bloque de estireno-isopropeno-estireno (SIS), 52 partes en masa de una resina fijadora a base de petroleo (nombre comercial: ARKON, fabricado por Arakawa Chemical Industries, Ltd.) y una cantidad apropiada de un disolvente y se mezclaron entre sf Por tanto, se obtuvo una composicion de capa de agente adhesivo homogenea. La tabla 1 muestra la composicion de la composicion de capa de agente adhesivo (excluyendo el disolvente tal como tolueno).
Posteriormente, se aplico esta composicion de capa de agente adhesivo sobre una superficie de una pelfcula de poliester de 75 |im de grosor (capa de revestimiento desprendible) que se habfa sometido a un proceso de
desprendimiento de tal manera que el grosor despues del secado era de 100 |im. Se retiro el tolueno por secado a 60°C durante 20 minutos. Por tanto, se formo una capa de agente adhesivo. Despues, se lamino una pelfcula de poliester de 25 |im de grosor (capa de soporte) sobre una superficie de la capa de agente adhesivo, siendo la superficie opuesta a la capa de revestimiento desprendible, seguido por corte para obtener asf un parche.
5 (Ejemplo comparativo 1)
Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque: no se uso acetato de sodio y la composicion de capa de agente adhesivo tema una composicion mostrada en la tabla 1 (excluyendo el disolvente tal como tolueno).
(Ejemplo comparativo 2)
10 En primer lugar, se colocaron 6 partes en masa de acetato de sodio, 7 partes en masa de maleato de asenapina (diametro medio de partfcula: 30 |im) y 7 partes en masa de parafina lfquida junto con 10 partes en masa de tolueno en un recipiente de 50 ml, y se mezclaron a temperatura ambiente (25°C) durante 5 minutos usando un mezclador de helice con el numero de revoluciones a 50 rpm. De ese modo, se obtuvo una mezcla.
Luego, a esta mezcla, se le anadieron 10 partes en masa de palmitato de isopropilo (IPP), 18 partes en masa de un 15 copolfmero de bloque de estireno-isopropeno-estireno (SIS), 52 partes en masa de una resina fijadora a base de petroleo (nombre comercial: ARKON, fabricado por Arakawa Chemical Industries, Ltd.) y una cantidad apropiada de un disolvente y se mezclaron entre sr Por tanto, se obtuvo una composicion de capa de agente adhesivo homogenea. La tabla 1 muestra la composicion de la composicion de capa de agente adhesivo (excluyendo el disolvente tal como tolueno). Posteriormente, se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto 20 porque se uso la composicion de capa de agente adhesivo asf obtenida.
(Ejemplo comparativo 3)
Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque: no se uso maleato de asenapina y la composicion de capa de agente adhesivo tema una composicion mostrada en la tabla 1 (excluyendo el disolvente tal como tolueno).
25 [Tabla 1]
- Ejemplo 1 Ejemplo comparativo 1 Ejemplo comparativo 2 Ejemplo comparativo 3
- acetato de sodio [partes en masa]
- 6 - 6 6
- maleato de asenapina [partes en masa]
- 7 7 7 -
- IPP [partes en masa]
- 10 10 10 10
- SIS [partes en masa]
- 18 18 18 18
- resina fijadora a base de petroleo [partes en masa]
- 52 52 52 52
- parafina lfquida [partes en masa]
- 7 7 7 7
- total
- 100 94 100 93
Se midieron las distribuciones del diametro de partfcula del acetato de sodio usado en cada uno del ejemplo y los ejemplos comparativos antes del mezclado y de las mezclas obtenidas. La figura 1 muestra las curvas de distribucion del diametro de partfcula del acetato de sodio antes del mezclado, es decir, el acetato de sodio usado en cada uno del ejemplo y los ejemplos comparativos, y de las mezclas obtenidas en el ejemplo 1 y el ejemplo
30 comparativo 2. La figura 2 muestra las curvas de distribucion del diametro de partroula de las mezclas obtenidas en el ejemplo 1 y el ejemplo comparativo 3. Ademas, la tabla 2 muestra cada uno de los diametros de partroula D10 (|im) en un volumen acumulativo del 10%, el diametro de partroula D50 (|im) en un volumen acumulativo del 50%, el diametro de partroula D90 (|im) en un volumen acumulativo del 90%, el diametro de partroula promedio en volumen (|im) y la posicion de pico.
35 Como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en la tabla 2, la comparacion entre la distribucion de diametro de partroula de la mezcla preparada sin usar maleato de asenapina (ejemplo comparativo 3) y la distribucion de diametro de partroula de la mezcla obtenida en el ejemplo 1 verifico que la mezcla obtenida en el ejemplo 1 tema un diametro de partroula suficientemente mas pequeno.
[Tabla 2]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- Diametro de partfcula promedio en volumen (urn) Posicion de pico (um) D10 (um) D50 (um) D90 (um)
- acetato de sodio antes del mezclado
- 401 50, 210, 650 41,0 518 663
- Ejemplo 1
- 9,4 6,0 4,0 6,9 18,4
- Ejemplo comparativo 2
- 18,3 8,5, 22,0 5,6 14,6 35,3
- Ejemplo comparativo 3
- 14,2 8,5, 18,5 5,4 11,8 25,9
Ademas, se realizo el analisis de rayos X sobre cada uno de los parches obtenidos. Como resultado, en el parche obtenido en el ejemplo 1, solo se observo un pico derivado de diacetato de sodio y no se observo ningun pico derivado de acetato de sodio. Al mismo tiempo, en el parche obtenido en el ejemplo comparativo 1, no se observaron ni un pico derivado de acetato de sodio ni un pico derivado de diacetato de sodio; en el parche obtenido en el ejemplo comparativo 2, solo se observo un pico derivado de acetato de sodio y no se observo ningun pico derivado de diacetato de sodio. La tabla 3 muestra la intensidad de pico en cada parche.
[Tabla 3]
- Ejemplo 1 Ejemplo comparativo 1 Ejemplo comparativo 2
- acetato de sodio [intensidad de pico]
- 0 0 11900
- diacetato de sodio [intensidad de pico]
- 29100 0 0
Ademas, se realizo la prueba de permeacion en la piel en los parches obtenidos en el ejemplo 1 y los ejemplos comparativos 1 y 2. La figura 3 muestra las tasas de permeacion en la piel de asenapina en los parches obtenidos en el ejemplo 1 y los ejemplos comparativos 1 y 2. La figura 4 muestra las cantidades de permeacion en la piel acumulativas de asenapina en los parches obtenidos en el ejemplo 1 y los ejemplos comparativos 1 y 2. Observese que, en las figuras 3 y 4, se representan los valores de los lfquidos de muestra recogidos cada 2 horas (a 2, 4,..., 24 horas) frente al tiempo correspondiente.
Como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en las tablas 2 y 3 y las figuras 1 a 4, se verifico que, en el metodo para producir un parche de la presente invencion, se mezclo maleato de asenapina con acetato de sodio cuyo diametro de partfcula D50 estaba dentro de un intervalo particular para hacer que la mezcla tuviera un diametro de partfcula D50 en un valor particular o menor, de modo que se genero diacetato de sodio a partir del acetato de sodio. Ademas, se verifico que la capa de agente adhesivo comprendfa el diacetato de sodio generado a partir del acetato de sodio, y el parche de la presente invencion tema una permeabilidad de la piel suficiente a asenapina. Ademas, el grado de disminucion de la tasa de permeacion en la piel era bajo en el parche de la presente invencion incluso con el transcurso del tiempo, indicando que se mantuvo la permeabilidad de la piel suficiente durante un periodo prolongado. Ademas, entre las preparaciones farmaceuticas del parche obtenido mediante el metodo de produccion de la presente invencion, la variacion en la permeabilidad de la piel era pequena.
(Ejemplo 2)
En primer lugar, se colocaron 4,9 partes en masa de acetato de sodio, 6 partes en masa de maleato de asenapina (diametro medio de partfcula: 30 |um) (el numero de moles de acetato de sodio:el numero de moles de maleato de asenapina=4:1) y 29,1 partes en masa de parafina lfquida junto con 10 partes en masa de tolueno en un recipiente de 50 ml, y se sometieron a mezclado por contacto a temperatura ambiente (25°C) durante 120 minutos usando un mezclador de helice con el numero de revoluciones a 200 rpm. De ese modo, se obtuvo una mezcla. Observese que se midieron las distribuciones del diametro de partfcula del acetato de sodio antes del mezclado y la mezcla obtenida en este caso. Como resultado, el acetato de sodio antes del mezclado tema un D50 de 517,6 |um y la mezcla tema un diametro de partfcula D50 de 6,93 |um.
Luego, a esta mezcla, se le anadieron 5 partes en masa de palmitato de isopropilo (IPP), 15 partes en masa de un copolfmero en bloque de estireno-isopropeno-estireno (SIS), 40 partes en masa de una resina fijadora a base de petroleo (nombre comercial: ARKON, fabricado por Arakawa Chemical Industries, Ltd.) y una cantidad apropiada de un disolvente (tolueno) y se mezclaron entre sf Por tanto, se obtuvo una composicion de capa de agente adhesivo homogenea.
Posteriormente, se aplico esta composicion de capa de agente adhesivo sobre una superficie de una pelfcula de poliester de 75 |um de grosor (revestimiento desprendible) que se habfa sometido a un proceso de desprendimiento de tal manera que el grosor despues del secado era de 100 |um. Se retiro el tolueno por secado a 60°C durante 20 minutos. Por tanto, se formo una capa de agente adhesivo. Despues, se lamino una pelfcula de poliester de 25 |um de grosor (capa de soporte) sobre una superficie de la capa de agente adhesivo, siendo la superficie opuesta al revestimiento desprendible, seguido por corte para obtener asf un parche.
Se realizo el analisis de rayos X en el parche obtenido. Como resultado, solo se observo un pico derivado de diacetato de sodio y no se observo ningun pico derivado de acetato de sodio. El contenido del diacetato de sodio en
5
10
15
20
25
30
35
40
100 partes en masa de la capa de agente adhesivo (se retiro la capa despues del tolueno (disolvente) de la composicion de capa de agente adhesivo) en este caso era de 4,9 partes en masa (el numero de moles de diacetato de sodio:el numero de moles de maleato de asenapina=2:1). La tabla 4 muestra la composicion de la capa de agente adhesivo. Ademas, la tabla 4 tambien muestra la cantidad del acetato de sodio anadido.
(Ejemplo 3)
Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto porque: la cantidad de maleato de asenapina era de 12 partes en masa, la cantidad de acetato de sodio era de 7,3 partes en masa (el numero de moles de acetato de sodio:el numero de moles de maleato de asenapina=3:1) y la cantidad de parafina lfquida era de 20,7 partes en masa. La tabla 4 muestra la composicion de la capa de agente adhesivo en este caso.
(Ejemplo 4)
Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto porque: la cantidad de maleato de asenapina era de 17 partes en masa, la cantidad de acetato de sodio era de 8,7 partes en masa (el numero de moles de acetato de sodio:el numero de moles de maleato de asenapina=2,5:1) y la cantidad de parafina lfquida era de 14,3 partes en masa. La tabla 4 muestra la composicion de la capa de agente adhesivo en este caso.
(Ejemplo 5)
Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto porque: no se uso palmitato de isopropilo (IPP) y la cantidad de parafina lfquida era de 34,1 partes en masa. La tabla 5 muestra la composicion de la capa de agente adhesivo en este caso.
(Ejemplos 6 a 11)
Se obtuvieron parches de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto porque se usaron respectivamente alcohol miristilico, acido oleico, propilenglicol, octildodecanol, alcohol oleflico y alcohol launlico en lugar de palmitato de isopropilo (IPP). La tabla 5 muestra las composiciones de las capas de agente adhesivo en este caso.
Se realizo la prueba de permeacion en la piel en los parches obtenidos en los ejemplos 2 a 11. La figura 5 muestra una relacion entre el tiempo transcurrido desde la aplicacion (tiempo [h]) y las tasas de permeacion en la piel de asenapina (flujo [|ig/cm2/h]) en los parches obtenidos en los ejemplos 2 y 5 a 11. La figura 6 muestra la relacion con respecto a los parches obtenidos en los ejemplos 2 a 4. Ademas, las tablas 4 y 5 muestran cada una las tasas de permeacion en la piel maximas [|ig/cm2/h] y las razones de disponibilidad [%] de asenapina. Observese que, en las figuras 5 y 6, se representaron los valores de los lfquidos de muestra recogidos cada 2 horas o 4 horas (a 2, 4, 6,... 22, 24 horas; o a 4, 8, 12,... , 20, 24 horas) en cada punto de tiempo medio del intervalo de tiempo mencionado anteriormente (a 1, 3, 5,... , 23 horas; o a 2, 6, 10,. , 22 horas).
Ademas, se realizo la prueba de medicion de AUC en el parche obtenido en cada ejemplo. La tabla 4 muestra el AUC (AUC2-120 [pgh/ml]) de cada uno de la asenapina y el metabolito de asenapina en el parche obtenido en el ejemplo 2. Adicionalmente, la tabla 5 muestra el AUC (AUC2-120 [pgh/ml]) de la asenapina obtenida multiplicando el AUC de la asenapina en el ejemplo 2 por una razon de un valor de la cantidad de permeacion en la piel acumulativa al farmaco en 24 horas obtenida mediante la prueba de permeacion en la piel en cada uno de los ejemplos 5 a 11 con respecto al valor en el ejemplo 2.
Ademas, en el caso en el que se administro el parche obtenido en el ejemplo 2, la proporcion de incidencia de efectos adversos en el sistema cardiovascular en la prueba de medicion de AUC era del 6%. Observese que cuando se administraron por via oral 5 mg de maleato de asenapina (administracion sublingual) a los hombres adultos sanos (18 personas), el valor promedio del area bajo la curva de concentracion en plasma-tiempo de la asenapina libre durante un periodo de entre 10 minutos y 72 horas despues de la administracion (AUC0,17 - 72) era de 32.074 pgh/ml, el valor promedio del AUC017-72 de la N-desmetilasenapina era de 14.299 pgh/ml y la proporcion de incidencia de efectos adversos en el sistema cardiovascular era del 39%.
[Tabla 4]
- Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4
- maleato de asenapina [partes en masa]
- 6 12 17
- (en terminos de forma libre [partes en masa])
- (4,3) (8,5) (12,1)
- diacetato de sodio [partes en masa] (cantidad de acetato de sodio anadido [partes en masa])
- 4,9 (4,9) 7,3 (7,3) 8,7 (8,7)
- IPP [partes en masa]
- 5 5 5
- SIS [partes en masa]
- 15 15 15
- resina fijadora a base de petroleo [partes en masa]
- 40 40 40
- parafina lfquida [partes en masa]
- 29,1 20,7 14,3
- total
- 100 100 100
- tasa de permeacion en la piel maxima [|ig/h/cm2]
- 18,6 36,4 57,9
- razon de disponibilidad [%]
- 58,9 55,2 62,2
- asenapina AUC2-120 [pg*h/ml]
- 33981 - -
- metabolito de asenapina AUC2-120 [pg*h/ml]
- 5432 - -
[Tabla 5]
- Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo 10 Ejemplo 11
- maleato de asenapina [partes en masa]
- 6 6 6 6 6 6 6
- (en terminos de forma libre [partes en masa])
- (4,3) (4,3) (4,3) (4,3) (4,3) (4,3) (4,3)
- diacetato de sodio [partes en masa]
- 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9
- (cantidad de acetato de sodio anadido [partes en masa])
- (4,9) (4,9) (4,9) (4,9) (4,9) (4,9) (4,9)
- alcohol miristilico [partes en masa]
- - 5 - - - - -
- acido oleico [partes en masa]
- - - 5 - - - -
- propilenglicol [partes en masa]
- - - - 5 - - -
- octildodecanol [partes en masa]
- - - - - 5 - -
- alcohol oleflico [partes en masa]
- - - - - - 5 -
- alcohol launlico [partes en masa]
- - - - - - - 5
- SIS [partes en masa]
- 15 15 15 15 15 15 15
- resina fijadora a base de petroleo [partes en masa]
- 40 40 40 40 40 40 40
- parafina lfquida [partes en masa]
- 34,1 29,1 29,1 29,1 29,1 29,1 29,1
- total
- 100 100 100 100 100 100 100
- tasa de permeacion en la piel maxima [|ig/h/cm2]
- 11,7 10,5 5,4 11,7 8,4 9,5 9,8
- razon de disponibilidad [%]
- 36,7 27,4 14,0 29,5 23,7 26,3 28,2
- asenapina AUC2-120 [pg*h/ml]
- 21173 15808 8077 17019 13673 15173 16269
Como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en las tablas 4 y 5 y las figuras 5 y 6, se verifico que el parche de la presente invencion tema una permeabilidad de la piel suficiente a asenapina sin incorporar acido acetico o acetato de sodio. Ademas, se verifico que particularmente en el caso en el que la capa de agente adhesivo 5 en el parche de la presente invencion comprendfa palmitato de isopropilo, se hizo posible alcanzar una mayor concentracion en plasma de asenapina a un nivel terapeuticamente eficaz. Ademas, se verifico que un parche de este tipo que comprende palmitato de isopropilo en una capa de agente adhesivo tal como se describio anteriormente pudo suprimir suficientemente la concentracion en plasma del metabolito de asenapina y suprimir los efectos adversos.
10 Aplicabilidad industrial
Tal como se describe anteriormente, la presente invencion hace posible proporcionar un parche y un metodo para
producir el mismo, teniendo el parche una permeabilidad de la piel suficientemente alta a asenapina sin incorporar un acido organico en una capa de agente adhesivo, y siendo excelente en la estabilidad en el tiempo de la permeabilidad de la piel. Ademas, el metodo para producir un parche de la presente invencion no tiene necesidad de anadir un acido organico tal como acido acetico en el momento de produccion, lo que hace posible reducir la 5 variacion en la permeabilidad de la piel del farmaco entre preparaciones farmaceuticas que van a obtenerse.
Claims (7)
- 10
- 2.15
- 3.
- 4.20
- 5.
- 6.25
- 7.REIVINDICACIONESMetodo para producir un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, comprendiendo el metodo:una etapa de preparacion de mezcla para mezclar asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma con acetato de sodio cuyo diametro de partfcula D50 en un volumen acumulativo del 50% en una distribucion de diametro de partfcula es de 40 a 1000 |im, de tal manera que el acetato de sodio y el diacetato de sodio generado a partir del acetato de sodio tiene un diametro de partfcula D50 de 10 |im o mas pequeno, obteniendo de ese modo una mezcla que contiene el diacetato de sodio y la asenapina o una sal farmaceuticamente aceptable; yuna etapa de formacion de capa de agente adhesivo para formar la capa de agente adhesivo que comprende el diacetato de sodio, la asenapina o sal farmaceuticamente aceptable, y un agente de base adhesivo sensible a la presion, usando una composicion de capa de agente adhesivo obtenida mezclando la mezcla con el agente de base adhesivo sensible a la presion.Metodo para producir un parche segun la reivindicacion 1, en el que, al medir la capa de agente adhesivo mediante un metodo de difraccion de rayos X, una intensidad de pico derivada del diacetato de sodio es mayor que una intensidad de pico derivada del acetato de sodio.Metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que la sal farmaceuticamente aceptable de asenapina es maleato de asenapina.Metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que no se anade acido acetico a la composicion de capa de agente adhesivo.Metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la composicion de capa de agente adhesivo comprende ademas palmitato de isopropilo.Metodo para producir un parche segun la reivindicacion 5, en el que una razon en masa de la asenapina y/o sal farmaceuticamente aceptable con respecto al palmitato de isopropilo (una masa de la asenapina y/o sal farmaceuticamente aceptable en terminos de asenapina libre:una masa del palmitato de isopropilo) es de 1:0,1 a 1:10.Parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, obtenido el parche por el metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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