JP6272418B2 - 貼付剤 - Google Patents

Description

本発明は、貼付剤に関する。

従来から、貼付剤に含まれる薬物の皮膚透過性を向上させることを目的として種々の貼付剤が開発されている。例えば、薬物自体を遊離の形態（フリー体）とすることにより薬物の皮膚透過性を向上させることを試みた貼付剤が知られており、このような貼付剤としては、例えば、特開昭６２−１２６１１９号公報（特許文献１）に、薬物の溶解性を向上させることを目的としてアルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と有機酸とを併用した貼付剤が開示されている。

また、薬物と共に有機酸及び／又は有機酸塩を含有することにより薬物の皮膚透過性を向上させることを試みた貼付剤も知られており、例えば、国際公開第０１／０７０１８号（特許文献２）には、塩基性薬物、有機酸及び有機酸塩を含有する貼付剤が開示されており、前記有機酸としては酢酸や乳酸等が、前記有機酸塩としては酢酸ナトリウム等がそれぞれ開示されている。

しかしながら、引用文献１〜２に開示されているような貼付剤においては、製造時に添加される有機酸が揮発しやすいため、製造安定性が低下したり、有機酸の揮発に伴って経時的に皮膚透過性が低下するといった問題を有していた。さらに、例えば、国際公開第２００５／１１５３５５号（特許文献３）に開示されている塩基性薬物と揮発性有機酸とを含有する貼付剤においては、揮発して損失する有機酸分を考慮して、有機酸塩を更に含有させることが開示されているものの、このような貼付剤においても、製造安定性、皮膚透過性及び皮膚透過性の経時安定性は未だ十分ではなかった。

また、アセナピンは、中枢神経系疾患、特に統合失調症の治療に用いられる薬物として知られる化合物である。アセナピンを含有する貼付剤は、例えば、国際公開第２０１０／１２７６７４号（特許文献４）等に開示されている。

特開昭６２−１２６１１９号公報 国際公開第０１／０７０１８号 国際公開第２００５／１１５３５５号 国際公開第２０１０／１２７６７４号

しかしながら、従来のアセナピンを含有する貼付剤においては、アセナピンの皮膚透過性が低く、治療に有効なアセナピンの血中濃度を達成させるためには、皮膚への適用面積を大きくする必要があるという問題を有していることや、アセナピンの利用効率が低く、有効に使用されないという問題を有していることを本発明者らは見出した。さらに、アセナピンの皮膚透過性を向上させることを目的として有機酸及び／又は有機酸塩を製造時にそのまま配合すると皮膚透過性の経時安定性が十分ではなく、また、得られる製剤間で皮膚透過性のばらつきが大きくなるという問題を有していることを本発明者らは見出した。

本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、有機酸を粘着剤層中に含有させなくともアセナピンの皮膚透過性が十分に高く、かつ、皮膚透過性の経時安定性及び製造安定性に優れた貼付剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤の製造方法において、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ_５０が特定の範囲内にある酢酸ナトリウムとを、前記粒子径Ｄ_５０が特定の大きさ以下となるように混合することにより、前記酢酸ナトリウムから二酢酸ナトリウムが生成され、得られる貼付剤の粘着剤層中に、該二酢酸ナトリウムとアセナピン又はその薬学的に許容される塩とを安定に含有せしめることができることを見出した。また、このようにして得られる貼付剤、すなわち、粘着剤層が前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩とを含有する貼付剤は、有機酸を粘着剤層中に含有させなくともアセナピンの皮膚透過性を十分に高くすることができ、さらに、該皮膚透過性が十分に高いまま長期間維持されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の貼付剤は、
支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ_５０が１０μｍ以下である二酢酸ナトリウム、アセナピン及び／又はマレイン酸アセナピン、及び感圧性接着基剤を含有しており、
前記粘着剤層のＸ線回折法による測定において、前記二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度が酢酸ナトリウムに由来するピーク強度よりも大きく、
前記感圧性接着基剤がゴム系粘着剤であり、かつ、
前記粘着剤層においてアセナピン及び／又はマレイン酸アセナピンのアセナピンフリー体換算含有量が３．４ｍｇである際に、皮膚に２４時間接触させたときの時間２〜１２０時間でのアセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ _{２−１２０} ）が８，０７７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上である、
ことを特徴とする。

また、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層において前記アセナピン及び／又はマレイン酸アセナピンのアセナピンフリー体換算含有量が３．４ｍｇである際に、皮膚に２４時間接触させたときの時間２〜１２０時間でのアセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_{２−１２０}）が２７，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上であり、かつ、アセナピン代謝物のＡＵＣ_{２−１２０}が前記アセナピンフリー体のＡＵＣ_{２−１２０}の２０％以下であることが好ましい。

さらに、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層が、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチルアルコール、オレイン酸、プロピレングリコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、及びラウリルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含有することが好ましく、パルミチン酸イソプロピルを含有することがより好ましい。また、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層におけるアセナピン及び／又はマレイン酸アセナピンのアセナピンフリー体に換算した含有量が、前記粘着剤層全体に対して１〜１５質量％であることが好ましい。

本発明によれば、有機酸を粘着剤層中に含有させなくともアセナピンの皮膚透過性が十分に高く、かつ、皮膚透過性の経時安定性に優れた貼付剤を提供することが可能となる。また、本発明の貼付剤においては、製造時に酢酸等の有機酸を製造時に添加する必要がないため、得られる製剤ごとの薬物の皮膚透過性のばらつきを小さくすることが可能となる。

混合前の酢酸ナトリウム、並びに、実施例１及び比較例２で得られた混合物の粒度分布を示すグラフである。 実施例１及び比較例３で得られた混合物の粒度分布を示すグラフである。 実施例１及び比較例１〜２において得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度を示すグラフである。 実施例１及び比較例１〜２において得られた貼付剤におけるアセナピンの累積皮膚透過量を示すグラフである。 実施例２、５〜１１において得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度を示すグラフである。 実施例２〜４において得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度を示すグラフである。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。先ず、本発明の貼付剤の製造方法について説明する。

本発明の貼付剤の製造方法は、
支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤の製造方法であって、
アセナピン又はその薬学的に許容される塩と粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ_５０が４０〜１０００μｍである酢酸ナトリウムとを、前記酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ_５０が１０μｍ以下となるように混合して、前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩とを含有する混合物を得る混合物調製工程、及び、
前記混合物と感圧性接着基剤とを混合して得られた粘着剤層組成物を用いて前記二酢酸ナトリウム、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩、及び前記感圧性接着基剤を含有する前記粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、
を含むことを特徴とする。

＜混合物調製工程＞
本発明の貼付剤の製造方法においては、先ず、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ_５０が４０〜１０００μｍである酢酸ナトリウムとを、前記酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ_５０が１０μｍ以下となるように混合して、前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩とを含有する混合物を得る。

通常、二酢酸ナトリウムは、水中において酢酸と酢酸ナトリウムとのモル比（酢酸のモル数：酢酸ナトリウムのモル数）が１：１となるように混合してから前記水を除去し、晶出させることにより得ることができるが、本発明者らは、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と酢酸ナトリウムとを特定の条件で混合させることにより、酢酸ナトリウムから二酢酸ナトリウムを生成せしめることができることを見出し、さらに、生成された二酢酸ナトリウムを貼付剤の粘着剤層中に含有させることにより、アセナピンの皮膚透過性が十分に高い貼付剤を得ることが可能となることを見出した。また、酢酸及び水を用いなくとも貼付剤を製造することができるため、得られた貼付剤において、製造工程における薬物等の分解や保存中における経時安定性の低下や経時的な皮膚透過性の低下といった貼付剤の性能低下を抑制することが可能となることを見出した。

アセナピン
本発明に係るアセナピンとは、ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールのことを指し、通常、中枢神経系疾患、特に統合失調症の治療に用いられる薬物として知られている。このようなアセナピンとしては、遊離の形態であっても、その薬学的に許容される塩であっても、これらの混合物であってもよいが、保存安定性に優れ、アセナピンが分解されることによる粘着剤層の変色を抑制するという観点、及び、皮膚に対する刺激を抑制するという観点から、アセナピンの薬学的に許容される塩であることが好ましく、アセナピンの薬学的に許容される酸付加塩であることがより好ましい。一般的に、皮膚透過性を向上させるという観点からは薬物が遊離の形態であることが好ましいが、本発明の貼付剤の製造方法においては、このように塩の形態のアセナピンを用いても得られる貼付剤において優れたアセナピンの皮膚透過性が発揮される。

前記アセナピンの薬学的に許容される酸付加塩における酸としては、塩酸、臭化水素酸及びメタンスルホン酸等の単塩基酸；フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸等の多塩基酸が挙げられる。これらの中でも、アセナピンの皮膚透過性がより向上するという観点から、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸等の多塩基酸又は塩酸が好ましく、マレイン酸がより好ましい。

また、本発明の貼付剤の製造方法に係るアセナピン又はその薬学的に許容される塩の平均粒子径としては、特に制限されないが、３〜５０μｍであることが好ましい。なお、アセナピン又はその薬学的に許容される塩の平均粒子径は、光学顕微鏡を用いた画像解析又は粒度分布計を用いた測定で常法により求めることができる。なお、前記画像解析を用いた場合の前記粒子径とは、粒子の断面の最大直径を意味し、粒子の断面が円形でない場合には、その粒子の断面の輪郭線上において２点間の距離が最大となるように選択したときの２点間の距離を意味する。

酢酸ナトリウム
本発明の貼付剤の製造方法に係る酢酸ナトリウムとしては、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩との混合前において、粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ_５０が４０〜１０００μｍであることが必要である。酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ_５０が前記下限未満である場合には、二酢酸ナトリウムを十分に生成させることができない。また、酢酸ナトリウムの粒子径をその粒子径とするために別途粉砕するといった工程が必要となる場合があり、製造コストが増加する。他方、前記上限を超える場合には、混合に要する時間及び製造コストが増加したり、二酢酸ナトリウムを十分に生成させることができない。また、このような混合前の酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ_５０としては、より効率よく十分な量の二酢酸ナトリウムを生成させることができる傾向にあるという観点から、４０〜７００μｍであることが特に好ましく、混合後の酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ_５０に比べて１０〜１０００％大きいことが好ましい。

このような酢酸ナトリウムとしては、粒子径が前記範囲内にあればよく、一般に流通されているものを適宜用いることができる。酢酸ナトリウムは、通常、水和あるいは無水の結晶として流通しており、いずれを使用してもよいが、粘着剤層中に含有された場合に貼付剤において、保存中の結晶析出、変色、皮膚透過性の低下等がひき起こされることを防止するという観点から、結晶水の数が少ないものが好ましく、無水結晶がより好ましい。

なお、本発明において、酢酸ナトリウムの粒度分布は、酢酸エチル中に前記酢酸ナトリウムを分散させた分散液について、レーザー光散乱法（使用装置：レーザー光散乱粒度分布測定装置（大塚電子社製、ＤＬＳー７０００型）、Ａｒレーザー出力：７５ｍＷ）により測定することで得ることができる。

前記酢酸ナトリウムと前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩との混合比（酢酸ナトリウムのモル数：アセナピン及びその薬学的に許容される塩の合計モル数）としては、１．５：１〜６：１であることが好ましく、４：１であることがより好ましい。酢酸ナトリウムの量が前記下限未満の場合及び前記上限を超える場合にはいずれも、二酢酸ナトリウムの生成量が減少し、アセナピンの皮膚透過性が十分に高い貼付剤を得ることが困難となる傾向にある。

前記混合は、前記酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ_５０が１０μｍ以下となるように混合する。前記粒子径Ｄ_５０が前記上限を超える場合には、二酢酸ナトリウムが十分に生成されない。本発明において、前記酢酸ナトリウム及び前記二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ_５０は、前記酢酸ナトリウムと前記二酢酸ナトリウムとを合わせた粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径であり、前記二酢酸ナトリウムの生成により前記酢酸ナトリウムが残留していない場合には、前記二酢酸ナトリウムの粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径である。

このような粒度分布は、酢酸エチル中に前記酢酸ナトリウムと前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とを混合させて得られる混合物を添加して得られる分散液について、レーザー光散乱法（使用装置：レーザー光散乱粒度分布測定装置（大塚電子社製、ＤＬＳー７０００型）、Ａｒレーザー出力：７５ｍＷ）により前記分散液中の不溶成分の粒子径を測定することで得ることができる。なお、このような測定方法によれば、アセナピン及びその薬学的に許容される塩は酢酸エチルに溶解してその粒子径は前記分散液の粒度分布には反映されないため、前記混合物からアセナピン及びその薬学的に許容される塩を除いた粒度分布における粒子径Ｄ_５０、すなわち、前記二酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウム（残留している場合）の粒子径Ｄ_５０を得ることができる。

このように前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と前記酢酸ナトリウムとを混合する方法としては、接触混合又は粉砕混合が挙げられる。前記接触混合とは、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と酢酸ナトリウムとを相互に接触させ、互いに衝撃作用が及ぼされるように混合することを意味し、前記粉砕混合とは、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と酢酸ナトリウムとを粉砕しながら、互いに衝撃作用が及ぼされるように混合することを意味する。

前記接触混合としては、例えば、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と前記酢酸ナトリウムとを容器内に入れ、プロペラミキサー、パドルミキサー、アンカーミキサー、プラネタリーミキサー、Ｖ型混合機、ヘンシェルミキサー等を用いて剪断速度１〜１０００秒^−１程度の低剪断下で混合する方法が挙げられる。これらの中でも、前記接触混合としては、プロペラミキサー、Ｖ型混合機、ヘンシェルミキサーを用いることが好ましい。また、このような接触混合において、例えば、前記プロペラミキサーを用いる場合には、容量１０ｍＬ〜５０００Ｌの容器（混合物体積：１０ｍＬ〜５０００Ｌ）において、時間３０〜１２０分間、回転数５０〜２００ｒｐｍで、必要に応じて添加した後述の溶媒が揮発しないように混合することが好ましい。

前記粉砕混合としては、例えば、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と前記酢酸ナトリウムとを容器内に入れ、らいかい機、回転粉砕ミル、ボールミル、ロールミル、振動ミル、バーストンミル、コーヒーミル式ミル、ホモジナイザー、ジェットミル等を用いて混合する方法が挙げられる。これらの中でも、前記粉砕混合としては、ホモジナイザーを用いることが好ましい。このようなホモジナイザーを用いる場合には、容量１０ｍＬ〜５０００Ｌの容器（混合物体積：１０ｍＬ〜５０００Ｌ）において、３０〜１２０分間で、必要に応じて添加した後述の溶剤が揮発しないように混合することが好ましい。

前記接触混合及び前記粉砕混合においては、アセナピン又はその薬学的に許容される塩と酢酸ナトリウムとに、必要に応じて更に溶剤を添加してもよい。このような溶剤としては、例えば、トルエン、エタノール、メタノール、酢酸エチル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記溶剤を添加する場合、その添加量としては、採用する混合方法にも依存するため、一概にはいえないが、後述の感圧性接着基剤との相溶性を考慮すると、得られる粘着剤層組成物全体に対して５０質量％以下であることが好ましい。また、前記接触混合及び前記粉砕混合においては、後述の軟化剤を更に添加してもよい。

このような混合により、前記酢酸ナトリウムから二酢酸ナトリウムを生成せしめることができる。得られる混合物としては、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と、前記二酢酸ナトリウムとが含有されており、更に前記二酢酸ナトリウムの生成に用いた前記酢酸ナトリウムの残留分及び前記溶剤が含有されていてもよい。前記酢酸ナトリウムが含有される場合、その含有量としては、貼付剤の製剤安定性が低下することを防止するという観点から、得られる粘着剤層全体に対して１０質量％以下となることが好ましく、５質量％以下となることがより好ましい。本発明においては、前記酢酸ナトリウムの含有量が前記下限未満であっても優れたアセナピンの皮膚透過性が発揮される。

本発明において、二酢酸ナトリウムが生成したことの確認は、Ｘ線回折法（Ｘ線：ＣｕＫα）による測定において、酢酸ナトリウムに由来するピーク強度が減少し、かつ、二酢酸ナトリウムに由来するピークが発現することを観察することにより行うことができる。本発明においては、貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過性の経時安定性及び製剤安定性がより向上するという観点から、得られる粘着剤層のＸ線回折法による測定において、前記二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度が前記酢酸ナトリウムに由来するピーク強度よりも大きくなることが好ましい。また、本発明の製造方法によれば、二酢酸ナトリウム以外の有機酸の塩が含有されていても、生成される二酢酸ナトリウムが粘着剤層中に含有されることによってアセナピンの皮膚透過性が十分に高く、かつ、皮膚透過性の経時安定性に優れ、製剤ごとの皮膚透過性のばらつきの小さい貼付剤を得ることができるが、揮発性の酢酸の生成を抑制して得られる製剤の経時安定性をより向上させ、製剤ごとの皮膚透過性のばらつきをより小さくするという観点から、前記酢酸ナトリウムに由来するピーク強度が観察されないことがより好ましい。なお、前記二酢酸ナトリウムは溶解状態となっていてもよい。

＜粘着剤層形成工程＞
本発明の貼付剤の製造方法においては、次いで、前記混合物と感圧性接着基剤とを混合して得られた粘着剤層組成物を用いて前記二酢酸ナトリウム、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩、及び前記感圧性接着基剤を含有する前記粘着剤層を形成する。

本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物は、前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と必要に応じて前記酢酸ナトリウム及び／又は前記溶剤とを含有する前記混合物、並びに、前記感圧性接着基剤を含有する。

前記二酢酸ナトリウムの含有量としては、得られる粘着剤層全体に対して０．３〜１０質量％であることが好ましく、０．５〜６．０質量％であることがより好ましい。二酢酸ナトリウムの含有量が前記下限未満の場合には、アセナピンの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じる傾向にある。

なお、得られる粘着剤層における二酢酸ナトリウムの含有量は、Ｘ線解析より、二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度及び酢酸ナトリウムに由来するピーク強度を求め、このピーク比と、原料として用いた酢酸ナトリウムのモル数とから求めることができる。

また、本発明の貼付剤としては、得られる粘着剤層において、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と二酢酸ナトリウムとのモル比、すなわち、アセナピン及びその薬学的に許容される塩の合計モル数と二酢酸ナトリウムのモル数との比（アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のモル数：二酢酸ナトリウムのモル数）が、１：０．５〜１：４となることが好ましく、１：０．７５〜１：２となることがより好ましい。二酢酸ナトリウムの含有量が前記下限未満の場合には、二酢酸ナトリウムが粘着剤層中に含有されることによるアセナピンの皮膚透過性向上効果が十分に発揮されない傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、皮膚への付着力、タック性等の粘着物性が低下する傾向にある。

また、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩の合計含有量としては、治療の対象及び目的に依存するものであるため、一概には言えないが、アセナピンの質量及びその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量の合計量が、得られる粘着剤層全体に対して１〜１５質量％であることが好ましく、１．５〜１２質量％であることがより好ましく、２〜１０質量％であることがさらに好ましい。アセナピン及びその薬学的に許容される塩の合計含有量が前記下限未満の場合には、皮膚透過量が減少する傾向にあるために貼付剤の面積を大きくする必要が生じ、他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じたり、皮膚への付着力、タック性等の粘着物性が低下する傾向にある。

感圧性接着基剤
本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物は、前記混合物に、少なくとも、感圧性接着基剤を更に混合したものである。このような混合方法としては特に制限されない。前記感圧性接着基剤としては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体、ゴム系粘着剤、シリコーンポリマー、ポリウレタン系粘着剤等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体は、アクリル酸エステル及び／又はメタクリル酸エステルを主モノマー単位とし、必要により任意の副モノマーが共重合された（共）重合体である。前記主モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸ヘプチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよいが、貼付剤の粘着性がより優れるという観点から、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルを用いることが好ましい。また、前記副モノマーとしては、特に制限されないが、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸、酢酸ビニル等が挙げられる。

前記ゴム系粘着剤としては、例えば、天然ゴム、ポリイソブチレン、アルキルビニルエーテル（共）重合体、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物において、前記感圧性接着基剤としては、アセナピンをはじめとする薬物の皮膚透過性及び粘着性がより向上する傾向にあるという観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体、ポリイソブチレン、及びシリコーンポリマーからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を単独で用いるか、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンを組み合わせて用いることがより好ましい。

このような感圧性接着基剤の含有量としては、得られる粘着剤層全体に対して感圧性接着基剤の合計含有量が１０〜９５質量％であることが好ましく、１３〜８５質量％であることがより好ましい。感圧性接着基剤の合計含有量が前記下限未満の場合には、得られる貼付剤において皮膚への付着性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、アセナピンの皮膚透過量が減少し、十分な血中濃度が達成できない傾向にある。

添加剤等
本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、必要に応じて、粘着付与剤、軟化剤、安定化剤、吸収促進剤等の添加剤を更に含有させてもよい。

前記粘着付与剤としては、脂環族飽和炭化水素樹脂；ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリスリトールエステル、マレイン化ロジン等のロジン誘導体；テルペン系粘着付与樹脂；石油系粘着付与樹脂等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、凝集性、付着性といった製剤物性の観点から、石油系粘着付与樹脂を用いることが好ましい。本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物がこのような粘着付与剤を含有する場合、その含有量としては、得られる粘着剤層における前記感圧性接着基剤の合計含有量との質量比（感圧性接着基剤の合計質量：粘着付与剤の質量）が、１：６〜１．５：１（より好ましくは１：５〜１：１）であることが好ましい。粘着付与剤の含有量が前記下限未満であると、得られる貼付剤において皮膚への付着力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、得られる粘着剤層の凝集力が低下し、また、剥離時の痛みが強くなる傾向にある。

前記軟化剤としては、流動パラフィン等のパラフィン油；スクワラン、スクワレン等の動物油；アーモンド油、オリブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等の植物油；シリコーン油；ポリブテン、ポリイソプレン等の液状ゴム等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、製剤物性の観点から、流動パラフィンを用いることが好ましい。本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物がこのような軟化剤を含有する場合、その含有量としては、得られる粘着剤層における前記感圧性接着基剤の合計含有量との質量比（感圧性接着基剤の合計質量：軟化剤の質量）が、１：６〜５：１（より好ましくは１：４〜３：１）であることが好ましい。軟化剤の含有量が前記下限未満であると、得られる貼付剤において皮膚への付着力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、得られる粘着剤層の凝集力が低下し、剥離後に皮膚に粘着剤層やべたつきが残る傾向にある。

前記安定化剤として、好適に用いることができるものとしては、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、製剤物性及び外観、薬物安定化効果の観点から、ジブチルヒドロキシトルエンを用いることがより好ましい。本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物にこのような安定化剤を含有させる場合、その含有量としては、得られる粘着剤層全体に対して０．１〜３質量％であることが好ましい。前記安定化剤の含有量が前記下限未満であると貼付剤中の各成分の安定性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると粘着剤層の凝集力が低下する傾向にある。

前記吸収促進剤として、好適に用いることができるものとしては、イソステアリルアルコール等の脂肪族アルコール；カプリン酸等の脂肪酸；プロピレングリコールモノラウレート、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸誘導体；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、アセナピンの皮膚透過性を顕著に向上させる傾向にあるという観点から、プロピレングリコールモノラウレート、パルミチン酸イソプロピルを用いることが好ましく、パルミチン酸イソピロピルを用いることがより好ましい。本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物にこのような吸収促進剤を含有させる場合、その含有量としては、得られる粘着剤層全体に対して２〜４０質量％であることが好ましい。前記吸収促進剤の含有量が前記下限未満であると薬物の皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると吸収促進剤が粘着剤層から分離されて粘着剤層の粘着性を損なう傾向にある。前記吸収促進剤が前記プロピレングリコールモノラウレートの場合、その含有量は、得られる粘着剤層全体に対して３〜１０質量％であることがより好ましい。

また、本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物としては、治療に有効なレベルの従来より高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることができ、かつ、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制することが可能となるという観点からも、前記吸収促進剤の中でも、パルミチン酸イソプロピルを用いることが特に好ましい。

本発明者らは、得られる粘着剤層に、アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とパルミチン酸イソプロピルと粘着基剤とを組み合わせて含有させることにより、アセナピンの皮膚透過性を従来より高くすることができ、治療に有効なレベルの従来より十分に高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることが可能となることを見出した。さらに、このような貼付剤によってアセナピンを投与すると、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制することが可能となることを見出した。

本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物が前記パルミチン酸イソプロピルを含有する場合、その含有量としては、得られる粘着剤層全体に対して２〜１５質量％となる量であることが好ましく、５〜１２質量％となる量であることがより好ましい。パルミチン酸イソプロピルの含有量が前記下限未満の場合には、アセナピンの血漿中濃度をより向上させる効果が得られない傾向にあり、また、血漿中のアセナピンの代謝物の量を十分に抑制することが困難となる傾向にある。他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じやすくなる傾向にある。

また、本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物が前記パルミチン酸イソプロピルを含有する場合、得られる粘着剤層において、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩と前記パルミチン酸イソプロピルとの質量比、すなわち、アセナピンの質量及びその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量の合計量とパルミチン酸イソプロピルの質量との比（アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量：パルミチン酸イソプロピルの質量）が、１：０．１〜１：１０となることが好ましく、１：０．５〜１：５となることがより好ましい。パルミチン酸イソプロピルの含有量が前記下限未満の場合には、アセナピンの血漿中濃度をより向上させる効果が得られない傾向にあり、また、血漿中のアセナピンの代謝物の量を十分に抑制することが困難となる傾向にある。他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じやすくなる傾向にある。

また、本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物にこれらの添加剤を含有させる場合、その合計含有量としては、得られる粘着剤層全体に対して８５質量％以下であることが好ましい。

さらに、本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物としては、酢酸を更に含有させてもよいが、本発明においては、得られる貼付剤において皮膚透過性が十分に高いまま長期間維持され、皮膚に対する刺激が抑制されるという観点から、酢酸を添加しないことが好ましい。本発明によれば、このように酢酸を添加しなくても皮膚透過性が十分に高い貼付剤を得ることができるため、得られる製剤ごとの薬物の皮膚透過性のばらつきを小さくすることが可能となる。

また、本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物としては、実質的に水を含有しないことが好ましい。本発明の貼付剤の製造方法に係る粘着剤層組成物は主に疎水性の成分から構成されるため、水の含有量が１０質量％を超えると水分が粘着剤層から分離されて粘着剤層の粘着性を損なう傾向にある。ここで、実質的に水を含有しないとは、製造時に意図的な水の添加を行わず、また、日本薬局方に準拠したカールフィッシャー法による測定により求められる水の含有量が、得られる粘着剤層全体に対して１０％未満であることを意味する。

本発明に係る粘着剤層を形成する方法としては、特に制限されず、従来公知の方法を適宜用いることができ、例えば、支持体層の一方の面上に前記粘着剤層組成物を所望の厚さ（通常、乾燥後の厚さが１０〜１０００μｍ程度）で塗布した後、必要に応じて加温して溶剤を乾燥除去し、所望の大きさに裁断する方法が挙げられる。

前記支持体層としては、特に制限されず、従来公知のものを適宜用いることができる。このような支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン等のポリアミド、ポリエステル、セルロース誘導体、ポリウレタン等の合成樹脂等が挙げられ、前記支持体層の形態としては、フィルム；シート；シート状多孔質体；シート状発泡体；織布、編布、不織布等の布帛；及びこれらの積層体等が挙げられる。本発明において、支持体層の厚さは特に制限されないが、通常２〜３０００μｍ程度であることが好ましい。

前記加温の条件としては、前記溶剤に応じて適宜選択することができるが、温度条件としては、通常６０〜１２０℃であることが好ましく、加温時間としては、通常２〜３０分間であることが好ましい。

本発明の貼付剤の製造方法によれば、このようにして支持体層、及び、前記二酢酸ナトリウムと前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩とを含有する粘着剤層からなる本発明の貼付剤を得ることができる。

また、本発明の貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に、更に剥離ライナー層を積層する工程を含んでいてもよい。前記剥離ライナーは、貼付剤の使用前まで前記粘着剤層を被覆し、使用するときに剥離して除去することが可能なものであればよく、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリ塩化ビニル；ポリ塩化ビニリデン：紙等のセルロース又はその誘導体；ナイロン、アルミニウム等をフィルム状にしたものが挙げられる。また、このような剥離ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるという観点から、シリコーンやフッ素樹脂（テフロン（登録商標）等）等の剥離剤により表面コート（剥離処理）が施されたものを用いることが好ましい。

本発明の貼付剤の製造方法において前記剥離ライナー層を更に積層する場合には、前記粘着剤層形成工程において、先に剥離ライナー層の片方の面上に前記粘着剤層組成物を塗布して粘着剤層を形成し、次いで、前記粘着剤層の前記剥離ライナー層とは反対の面上に前記支持体層を積層してもよい。

次いで、本発明の貼付剤について説明する。本発明の貼付剤は、上記本発明の貼付剤の製造方法によって得ることができ、前記支持体層と前記粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層が前記二酢酸ナトリウム、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩、及び前記感圧性接着基剤を含有しており、前記二酢酸ナトリウムが、前記アセナピン又はその薬学的に許容される塩と粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ_５０が４０〜１０００μｍである酢酸ナトリウムとを混合することによって前記酢酸ナトリウムから生成せしめたものであり、前記混合が、得られる混合物における前記酢酸ナトリウム及び前記酢酸ナトリウムから生成せしめた二酢酸ナトリウムの粒子径Ｄ_５０が１０μｍ以下となるようにする混合であることを特徴とする。

このような貼付剤において、前記粘着剤層における前記二酢酸ナトリウム、前記アセナピン及びその薬学的に許容される塩、並びに、前記感圧性接着基剤の組成及び好ましい含有量は前述のとおりである。

さらに、本発明に係る粘着剤層の厚さとしては、特に制限されず、通常、１０〜１０００μｍ程度である。さらに、本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、前記二酢酸ナトリウムの生成に用いた前記酢酸ナトリウムの残留分、前記溶剤、前記添加剤等が更に含有されていてもよく、これらの含有量としては、前述のとおりである。

また、本発明に係る前記粘着剤層が前記パルミチン酸イソプロピルを含有する場合には、前記粘着剤層において前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算含有量が３．４ｍｇ（マレイン酸アセナピンの含有量で４．８ｍｇ）である際に、皮膚に２４時間接触させたときの時間２〜１２０時間でのアセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_{２−１２０}）を２７，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上とすることができ、より好ましくは、２７，０００〜４０，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬとすることができる。また、このような貼付剤によれば、このときのアセナピン代謝物のＡＵＣ_{２−１２０}を前記アセナピンフリー体のＡＵＣ_{２−１２０}の２０％以下とすることができ、より好ましくは、１６％以下とすることができる。

前記アセナピン代謝物は、前記アセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩が代謝されて生じる化合物であり、例えば、下記式（１）：

であらわされるＮ−デスメチルアセナピンが挙げられる。前記Ｎ−デスメチルアセナピンはアセナピンのような薬効は有しておらず、アセナピンと比較して心血管系副作用等の副作用をひき起こしやすい傾向にある。例えば、マレイン酸アセナピン５ｍｇを経口投与（舌下投与）した場合には、時間１０分〜７２時間でのアセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０．１７‐７２}）を２５，０００〜３８，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬとすることが可能であるが、このときの、Ｎ−デスメチルアセナピンのＡＵＣ_{０．１７‐７２}は１０，０００〜１７，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬとなり、前記アセナピンフリー体のＡＵＣ_{０．１７−１２０}の４０％以上となる。これに対して、前記粘着剤層に前記パルミチン酸イソプロピルを含有せしめた本発明の貼付剤によって同程度（４．８ｍｇ）のアセナピンを投与すると、経口投与と同等のアセナピンフリー体のＡＵＣを達成しつつ、アセナピン代謝物のＡＵＣを十分に抑制することが可能となる。

なお、本発明において、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、具体的には、次の方法により求めることができる。先ず、製剤中にアセナピン及び／又はその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量、すなわち、アセナピンの質量及びその薬学的に許容される塩のアセナピンフリー体換算質量の合計量を３．４ｍｇとして１回投与し、所定の間（貼付剤の場合、皮膚に接触させてから２時間後〜１２０時間後までの間（貼付時間は２４時間））、所定の間隔で採血を行い、血漿中のアセナピンフリー体及びＮ−デスメチルアセナピンの量をそれぞれ測定する。次いで、ｘ軸を時間、ｙ軸をアセナピンフリー体及びＮ−デスメチルアセナピンそれぞれの血漿中濃度として得られた血漿中濃度−時間曲線の積分値を算出することによって、各ＡＵＣを求めることができる。

以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例において、粒度分布測定、皮膚透過試験、Ｘ線解析及びＡＵＣ測定試験はそれぞれ以下に示す方法により行った。

（粒度分布測定）
先ず、酢酸エチルに各実施例及び比較例に用いた混合前の酢酸ナトリウム、又は各実施例及び比較例で得られた混合物を添加して不溶成分を分散させた後、レーザー光散乱法（使用装置：レーザー光散乱粒度分布測定装置（大塚電子社製、ＤＬＳー７０００型）、Ａｒレーザー出力：７５ｍＷ）を用いて粒度分布曲線を得た。次いで、得られた粒度分布から、累積体積が１０％となる粒子径Ｄ_１０（μｍ）、累積体積が５０％となる粒子径Ｄ_５０（μｍ）、累積体積が９０％となる粒子径Ｄ_９０（μｍ）、体積平均粒子径（μｍ）及びピーク位置をそれぞれ求めた。

（皮膚透過試験）
先ず、ヘアレスマウスより摘出した皮膚の角質層側に、３ｃｍ^２の円形に切断して剥離ライナーを除去した貼付剤を貼付した。次いで、この皮膚の真皮側がレセプター槽側となるように、３２℃に保温したフロースルー型拡散セルに装着した。レセプター槽にリン酸緩衝生理食塩水（３２℃）を１時間当たり約３ｍｌの流量で導入し、前記レセプター槽から２時間又は４時間毎に２４時間までそれぞれ試料液を採取し、採取したそれぞれの試料液について高速液体クロマトグラフ法により薬物（アセナピン）の濃度を定量した。アセナピンの皮膚透過量を次式：
皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）＝［薬物濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）］／貼付剤面積（ｃｍ^２）
により算出し、これより、１時間当たりの皮膚透過量（皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ））及び各時間における累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）を求めた。また、測定開始から２４時間経過後まで、２４時間分の薬物の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２／２４ｈｒ）を求め、薬物の利用率（％）を、以下の式：
利用率（％）＝｛（２４時間分の薬物の累積皮膚透過量）／（貼付剤１ｃｍ^２あたりの薬物の含有量）｝×１００
により算出した。皮膚透過速度及び累積皮膚透過量が大きい貼付剤は薬物の皮膚透過性が高いものと認められる。

（Ｘ線解析）
先ず、参考試料として、二酢酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムについてＸ線解析を実施した。測定用ガラス板のくぼみに二酢酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムをそれぞれ適量取り、測定面が平らになるように整えた後、以下に示す機器及び測定条件：
機器：Ｘ’ Ｐｅｒｔ−ＰＲＯ（スペクトリス社製）
Ｘ線：ＣｕＫα
走査角度：５〜５０°
走査速度：０．０１°／ｍｉｎ
により測定を行った。得られたスペクトルから、二酢酸ナトリウムに由来するピークは、２θ＝１１．１°、１３．６°、２２．３°の３箇所、酢酸ナトリウムに由来するピークは２θ＝８．８°の１箇所であることが確認された。

次いで、各実施例及び比較例で得られた各貼付剤の支持体層側を両面粘着テープで無反射板に固定し、剥離ライナーを除去して粘着剤層を露出させて測定試料とし、上記と同様の条件でＸ線解析を実施した。得られたスペクトルより、二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度は、前記３箇所（２θ：１１．１°、１３．６°、２２．３°）のピーク強度の合計とし、酢酸ナトリウムに由来するピーク強度は前記１箇所（２θ：８．８°）のピーク強度とした。

（ＡＵＣ測定試験）
先ず、健康成人男性（１８人）の上腕に、８ｃｍ^２に切断して剥離ライナーを除去した貼付剤（アセナピンフリー体換算含有量：３．４ｍｇ）をそれぞれ貼付した。貼付剤を貼付してから２時間後〜１２０時間後までの間、４時間毎に採血を行い、高速液体クロマトグラフ法により血漿中のアセナピンフリー体及びＮ−デスメチルアセナピンの量をそれぞれ測定した。なお、貼付剤は、貼付してから２４時間後に剥離した。次いで、ｘ軸を時間、ｙ軸をアセナピンフリー体及びＮ−デスメチルアセナピンそれぞれの血漿中濃度として血漿中濃度−時間曲線を作成し、この曲線における時間２〜１２０の積分値の平均値を算出することにより、アセナピンフリー体及びＮ−デスメチルアセナピンそれぞれの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_{２−１２０}［ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ］）を求めた。

（実施例１）
先ず、酢酸ナトリウム６質量部、マレイン酸アセナピン（平均粒子径：３０μｍ）７質量部（酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝４：１）、及び流動パラフィン７質量部をトルエン１０質量部とともに５０ｍＬ容器中に入れ、プロペラミキサーを用いて、室温（２５℃）において、１２０分間、２００ｒｐｍの回転数で接触混合し、混合物を得た。

次いで、この混合物にパルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）１０質量部、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）１８質量部、石油系粘着付与樹脂（商品名：アルコン、荒川化学工業社製）５２質量部、及び適当量の溶媒を加えて混合し、均一な粘着剤層組成物を得た。前記粘着剤層組成物の組成（トルエン等の溶媒を除く）を表１に示す。

次いで、この粘着剤層組成物を剥離処理を施した厚み７５μｍのポリエステル製フィルム（剥離ライナー層）の一方の面上に乾燥後の厚みが１００μｍとなるように塗布し、６０℃において２０分間乾燥することによりトルエンを除去して粘着剤層を形成した。次いで、前記粘着剤層の前記剥離ライナー層とは反対の面上に、厚み２５μｍのポリエステル製フィルム（支持体層）を積層した後、裁断して貼付剤を得た。

（比較例１）
酢酸ナトリウムを用いず、粘着剤層組成物の組成（トルエン等の溶媒を除く）を表１に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。

（比較例２）
先ず、酢酸ナトリウム６質量部、マレイン酸アセナピン（平均粒子径：３０μｍ）７質量部、及び流動パラフィン７質量部をトルエン１０質量部とともに５０ｍＬ容器中に入れ、プロペラミキサーを用いて、室温（２５℃）において、５分間、５０ｒｐｍの回転数で混合し、混合物を得た。

次いで、この混合物にパルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）１０質量部、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）１８質量部、石油系粘着付与樹脂（商品名：アルコン、荒川化学工業社製）５２質量部、及び適当量の溶媒を加えて混合し、均一な粘着剤層組成物を得た。前記粘着剤層組成物の組成（トルエン等の溶媒を除く）を表１に示す。次いで、得られた粘着剤層組成物を用いたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。

（比較例３）
マレイン酸アセナピンを用いず、粘着剤層組成物の組成（トルエン等の溶媒を除く）を表１に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。

各実施例及び比較例において用いた混合前の酢酸ナトリウム及び得られた混合物の粒度分布を測定した。混合前の酢酸ナトリウムすなわち各実施例及び比較例において用いた酢酸ナトリウム、並びに、実施例１及び比較例２で得られた混合物の粒度分布曲線を図１に、実施例１及び比較例３で得られた混合物の粒度分布曲線を図２にそれぞれ示す。また、累積体積が１０％となる粒子径Ｄ_１０（μｍ）、累積体積が５０％となる粒子径Ｄ_５０（μｍ）、累積体積が９０％となる粒子径Ｄ_９０（μｍ）、体積平均粒子径（μｍ）及びピーク位置をそれぞれ表２に示す。

表２に示した結果から明らかなように、マレイン酸アセナピンを用いずに調整した混合物（比較例３）の粒度分布と実施例１で得られた混合物の粒度分布とを比較すると、実施例１で得られた混合物における粒子径は十分に小さくなっていることが確認された。

また、得られた各貼付剤のＸ線解析を実施したところ、実施例１で得られた貼付剤においては、二酢酸ナトリウムに由来するピークのみが確認され、酢酸ナトリウムに由来するピークは確認されなかった。また、比較例１で得られた貼付剤においては酢酸ナトリウムに由来するピークも、二酢酸ナトリウムに由来するピークも確認されず、比較例２で得られた貼付剤においては、酢酸ナトリウムに由来するピークのみが確認され、二酢酸ナトリウムに由来するピークは確認されなかった。表３には、各貼付剤におけるピーク強度を示す。

さらに、実施例１、比較例１〜２において得られた貼付剤について、皮膚透過試験を行った。図３には、実施例１及び比較例１〜２において得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度を、図４には、実施例１及び比較例１〜２において得られた貼付剤におけるアセナピンの累積皮膚透過量を、それぞれ示す。なお、図３及び図４は２時間毎（２、４、．．．、２４時間）に試料液を採取して各時間毎のそれぞれの値をプロットしたものである。

表２〜３及び図１〜図４に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤の製造方法においては、マレイン酸アセナピンと粒子径Ｄ_５０が特定の範囲内にある酢酸ナトリウムとを混合し、混合物の粒子径Ｄ_５０を特定の値以下とすることにより、酢酸ナトリウムから二酢酸ナトリウムが生成することが確認された。また、本発明の貼付剤は、粘着剤層中に酢酸ナトリウムから生成した二酢酸ナトリウムを含有しており、十分なアセナピンの皮膚透過性を有していることが確認された。また、本発明の貼付剤は時間が経過しても皮膚透過速度の低下量が少なく、十分な皮膚透過性が長時間維持されることが確認された。さらに、本発明の製造方法により得られた貼付剤においては、製剤間で前記皮膚透過性のばらつきが小さかった。

（実施例２）
先ず、酢酸ナトリウム４．９質量部、マレイン酸アセナピン（平均粒子径：３０μｍ）６質量部（酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝４：１）、及び流動パラフィン２９．１質量部をトルエン１０質量部とともに５０ｍＬ容器中に入れ、プロペラミキサーを用いて、室温（２５℃）において、１２０分間、２００ｒｐｍの回転数で接触混合し、混合物を得た。なお、このときの混合前の酢酸ナトリウム及び得られた混合物の粒度分布を測定したところ、混合前の酢酸ナトリウムのＤ_５０は５１７．６μｍであり、混合物の粒子径Ｄ_５０は６．９３μｍであった。

次いで、この混合物にパルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）５質量部、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）１５質量部、石油系粘着付与樹脂（商品名：アルコン、荒川化学工業社製）４０質量部、及び適当量の溶媒（トルエン）を加えて混合し、均一な粘着剤層組成物を得た。

次いで、この粘着剤層組成物を剥離処理を施した厚み７５μｍのポリエステル製フィルム（剥離ライナー）の一方の面上に乾燥後の厚みが１００μｍとなるように塗布し、６０℃において２０分間乾燥することによりトルエンを除去して粘着剤層を形成した。次いで、前記粘着剤層の前記剥離ライナーとは反対の面上に、厚み２５μｍのポリエステル製フィルム（支持体層）を積層した後、裁断して貼付剤を得た。

得られた貼付剤についてＸ線解析を実施したところ、二酢酸ナトリウムに由来するピークのみが確認され、酢酸ナトリウムに由来するピークは確認されず、このときの粘着剤層（前記粘着剤層組成物からトルエン（溶媒）を除去後の層）１００質量部中の二酢酸ナトリウムの含有量は４．９質量部（二酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝２：１）であった。前記粘着剤層の組成を表４に示す。また、表４には添加した酢酸ナトリウムの量も併せて示す。

（実施例３）
マレイン酸アセナピンを１２質量部、酢酸ナトリウムを７．３質量部（酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝３：１）とし、流動パラフィンを２０．７質量部としたこと以外は実施例２と同様にして貼付剤を得た。このときの粘着剤層の組成を表４に示す。

（実施例４）
マレイン酸アセナピンを１７質量部、酢酸ナトリウムを８．７質量部（酢酸ナトリウムのモル数：マレイン酸アセナピンのモル数＝２．５：１）とし、流動パラフィンを１４．３質量部としたこと以外は実施例２と同様にして貼付剤を得た。このときの粘着剤層の組成を表４に示す。

（実施例５）
パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）を用いず、流動パラフィンを３４．１質量部としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。このときの粘着剤層の組成を表５に示す。

（実施例６〜１１）
パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）に代えて、それぞれ、ミリスチルアルコール、オレイン酸、プロピレングリコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、及びラウリルアルコールを用いたこと以外は実施例２と同様にして貼付剤を得た。このときの粘着剤層の組成を表５に示す。

実施例２〜１１で得られた貼付剤について、皮膚透過試験を行った。図５には、実施例２及び５〜１１で得られた貼付剤、図６には、実施例２〜４で得られた貼付剤におけるアセナピンの皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ［μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ］）と貼付からの経過時間（Ｔｉｍｅ［ｈｒ］）との関係をそれぞれ示す。また、表４〜５には、アセナピンの最大皮膚透過速度［μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ］及び利用率［％］をそれぞれ示す。なお、図５及び図６は、２時間又は４時間毎（２、４、６、．．．２２、２４時間又は４、８、１２、・・・、２０、２４時間）に試料液を採取して各時間毎のそれぞれの値を各中間時間（１、３、５、．．．、２３時間又は２、６、１０、・・・、２２時間）にプロットしたものである。

さらに、各実施例で得られた貼付剤について、ＡＵＣ測定試験を行った。表４には、実施例２で得られた貼付剤におけるアセナピン及びアセナピン代謝物のＡＵＣ（ＡＵＣ_{２−１２０}［ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ］）をそれぞれ示す。また表５には、実施例５〜１１について、上記皮膚透過試験で得られた２４時間分の薬物の累積皮膚透過量の値の、実施例２における前記値に対する比を、それぞれ実施例２におけるアセナピンのＡＵＣに乗じることによって求めたアセナピンのＡＵＣ（ＡＵＣ_{２−１２０}［ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ］）をそれぞれ示す。

また、実施例２で得られた貼付剤を投与した場合、前記ＡＵＣ測定試験において心血管系副作用の発生率は６％であった。なお、健康成人男性（１８人）に、マレイン酸アセナピン５ｍｇを経口投与（舌下投与）してから１０分後〜７２時間後の間におけるアセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０．１７‐７２}）の平均値は３２，０７４ｐｇ・ｈｒ／ｍＬであり、Ｎ−デスメチルアセナピンのＡＵＣ_{０．１７‐７２}の平均値は１４，２９９ｐｇ・ｈｒ／ｍＬであり、心血管系副作用の発生率は３９％であった。

表４〜５及び図５〜６に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤は、酢酸や酢酸ナトリウムを含有せしめなくても十分なアセナピンの皮膚透過性を有していることが確認された。また、本発明の貼付剤においては、粘着剤層がパルミチン酸イソプロピルを含有する場合には特に、治療に有効なレベルのより高いアセナピンの血漿中濃度を達成させることが可能であることが確認された。さらに、このように粘着剤層がパルミチン酸イソプロピルを含有する貼付剤によれば、アセナピン代謝物の血漿中濃度を十分に抑制し、副作用を抑制することが可能であることが確認された。

以上説明したように、本発明によれば、有機酸を粘着剤層中に含有させなくともアセナピンの皮膚透過性が十分に高く、かつ、皮膚透過性の経時安定性に優れた貼付剤を提供することが可能となる。また、本発明の貼付剤においては、製造時に酢酸等の有機酸を製造時に添加する必要が無いため、得られる製剤ごとの薬物の皮膚透過性のばらつきを小さくすることが可能となる。

Claims (5)

1. 支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
   前記粘着剤層が、粒度分布における累積体積が５０％となる粒子径Ｄ_５０が１０μｍ以下である二酢酸ナトリウム、アセナピン及び／又はマレイン酸アセナピン、及び感圧性接着基剤を含有しており、
   前記粘着剤層のＸ線回折法による測定において、前記二酢酸ナトリウムに由来するピーク強度が酢酸ナトリウムに由来するピーク強度よりも大きく、
   前記感圧性接着基剤がゴム系粘着剤であり、かつ、
   前記粘着剤層においてアセナピン及び／又はマレイン酸アセナピンのアセナピンフリー体換算含有量が３．４ｍｇである際に、皮膚に２４時間接触させたときの時間２〜１２０時間でのアセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ _{２−１２０} ）が８，０７７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上である、
   ことを特徴とする貼付剤。
2. 前記粘着剤層において前記アセナピン及び／又はマレイン酸アセナピンのアセナピンフリー体換算含有量が３．４ｍｇである際に、皮膚に２４時間接触させたときの時間２〜１２０時間でのアセナピンフリー体の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_{２−１２０}）が２７，０００ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ以上であり、かつ、アセナピン代謝物のＡＵＣ_{２−１２０}が前記アセナピンフリー体のＡＵＣ_{２−１２０}の２０％以下であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
3. 前記粘着剤層が、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチルアルコール、オレイン酸、プロピレングリコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、及びラウリルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の貼付剤。
4. 前記粘着剤層が、パルミチン酸イソプロピルを含有することを特徴とする請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
5. 前記粘着剤層におけるアセナピン及び／又はマレイン酸アセナピンのアセナピンフリー体に換算した含有量が、前記粘着剤層全体に対して１〜１５質量％であることを特徴とする請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。