TWI603748B - Adhesive - Google Patents

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奧津啓明
安河內崇
高田恭憲
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Description

貼附劑
本發明係關於一種貼附劑，詳細而言係關於一種使用阿塞那平(asenapine)作為藥物之貼附劑。
阿塞那平(反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氫-1H-二苯并[2,3：6,7]氧雜卓并[4,5-c]吡咯)係具有中樞神經系統(CNS，Central Nervous System)抑制活性、抗組織胺活性及抗血清素活性之化合物，作為用於精神分裂症等中樞神經系統疾病之治療之藥物而為人所知。
作為含有阿塞那平之製劑，例如於國際公開第2010/127674號(專利文獻1)中記載有噴劑、氣溶膠劑、貼附劑、軟膏等外用劑。又，於國際公開第2011/136283號(專利文獻2)中記載有含有包含膽固醇化合物之皮膚刺激抑制劑、藥物及調配劑之經皮吸收製劑，作為上述藥物，可列舉阿塞那平，作為上述調配劑，可列舉月桂酸二乙醇胺、丙二醇單月桂酸酯及山梨醇酐單月桂酸酯。然而，於含有阿塞那平之先前之製劑中，存在容易產生副作用之問題，又，尤其是於外用劑中，存在難以維持對治療有效之等級之阿塞那平之血漿中濃度之問題。
另一方面，自先前以來，以提高貼附劑中所含之藥物之皮膚透過性為目的而開發有各種貼附劑。例如，於國際公開第01/07018號(專利文獻3)中揭示有含有鹼性藥物、有機酸及有機酸鹽之貼附劑，作為上述有機酸，揭示有乙酸或乳酸等，作為上述有機酸鹽，揭示有乙酸鈉等。進而，例如於國際公開第2005/115355號(專利文獻4)中揭 示有於含有鹼性藥物及揮發性有機酸之貼附劑中進而含有有機酸鹽。又，專利文獻3~4中記載有亦可使貼附劑中含有吸收促進劑，作為上述吸收促進劑，可列舉月桂醇、1-薄荷醇、丙二醇、吡咯基硫代癸烷(pyrrothiodecane)、山梨醇酐單月桂酸酯、異硬脂醇、月桂酸二乙醇醯胺、丙二醇單月桂酸酯、甘油單月桂酸酯、月桂酸、肉豆蔻酸異丙酯等各種化合物。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2010/127674號
專利文獻2：國際公開第2011/136283號
專利文獻3：國際公開第01/07018號
專利文獻4：國際公開第2005/115355號
然而，引用文獻3~4中對使用阿塞那平作為藥物之貼附劑未作任何揭示。又，本發明者等人發現，於投予含有阿塞那平之製劑時，若增大轉移至血漿中之阿塞那平量、即阿塞那平游離體之血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，則血漿中之阿塞那平代謝物之量(阿塞那平代謝物之AUC)亦隨之增大，副作用之產生率增加。
本發明係鑒於上述先前技術所具有之問題而完成者，其目的在於提供一種可達成對治療有效之等級之充分高於先前之阿塞那平之血漿中濃度，且可充分抑制阿塞那平代謝物之血漿中濃度的貼附劑。
本發明者等人為達成上述目的而反覆努力研究，結果發現，於具備支持體層及黏著劑層之貼附劑中，藉由組合阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽、棕櫚酸異丙酯及黏著基劑並含有於上述黏著劑層中， 可充分提高阿塞那平之皮膚透過性，可達成對治療有效之等級之充分高於先前之阿塞那平之血漿中濃度。進而發現，若藉由此種貼附劑投予阿塞那平，則可充分抑制阿塞那平代謝物之血漿中濃度，從而完成本發明。
即，本發明之貼附劑之特徵在於：其係具備支持體層及黏著劑層者，且上述黏著劑層含有阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽、棕櫚酸異丙酯及黏著基劑。
又，作為本發明之貼附劑，較佳為於上述黏著劑層中，上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽與上述棕櫚酸異丙酯之質量比(阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之阿塞那平游離體換算質量：棕櫚酸異丙酯之質量)為1：0.1~1：10。
進而，作為本發明之貼附劑，較佳為上述黏著劑層進而含有二乙酸鈉，更佳為於上述黏著劑層中，上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽與上述二乙酸鈉之莫耳比(阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之莫耳數：二乙酸鈉之莫耳數)為1：0.5~1：4。
又，作為本發明之貼附劑，較佳為上述黏著基劑係選自由(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、橡膠系黏著劑、聚矽氧聚合物及聚胺基甲酸酯系黏著劑所組成之群中之至少一種。
進而，作為本發明之貼附劑，較佳為於上述黏著劑層中，上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之阿塞那平游離體換算含量為3.4mg時，與皮膚24小時接觸時在時間2~120小時中之阿塞那平游離體之血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC2-120)為27,000pg‧hr/mL以上，且阿塞那平代謝物之AUC2-120為上述阿塞那平游離體之AUC2_120之20%以下。
根據本發明，可提供一種可達成對治療有效之等級之充分高於先前之阿塞那平之血漿中濃度，且可充分抑制阿塞那平代謝物之血漿中濃度的貼附劑。
圖1係表示實施例1及比較例1~7中獲得之貼附劑中之阿塞那平之皮膚透過速度與自貼附起之經過時間之關係的曲線圖。
圖2係表示實施例1~3中獲得之貼附劑中之阿塞那平之皮膚透過速度與自貼附起之經過時間之關係的曲線圖。
以下，對本發明根據其較佳之實施形態詳細地進行說明。本發明之貼附劑之特徵在於：其係具備支持體層及黏著劑層者，且上述黏著劑層含有阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽、棕櫚酸異丙酯及黏著基劑。
本發明之貼附劑具備支持體層及配置於上述支持體層之至少一面上之黏著劑層。作為本發明之支持體層，可適當使用先前公知者，作為此種支持體層之材質，例如可列舉：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、尼龍等聚醯胺、聚酯、纖維素衍生物、聚胺基甲酸酯等合成樹脂。又，作為上述支持體層之形態，可列舉：膜；片材；片材狀多孔質體；片材狀發泡體；織布、編布、不織布等布帛；及其等之積層體等。於本發明中，上述支持體層之厚度並無特別限制，通常較佳為2~3000μm左右。
又，作為本發明之貼附劑，亦可為於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上進而具備剝離襯墊者。作為該剝離襯墊，只要為可於貼附劑之使用前被覆上述黏著劑層，且於使用時剝離而去除者即 可，具體而言，可列舉：聚對苯二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等之膜；道林紙與聚烯烴之層壓膜；尼龍、鋁等之膜等。作為該等剝離襯墊，就可自上述黏著劑層容易地剝離之觀點而言，較佳為使用藉由聚矽氧或聚四氟乙烯等剝離劑實施表面塗佈(剝離處理)者。
本發明之黏著劑層含有阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽、棕櫚酸異丙酯及黏著基劑。作為此種黏著劑層之厚度，並無特別限制，通常為10~1000μm左右。
<阿塞那平>
本發明之阿塞那平係指反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氫-1H-二苯并[2,3：6,7]氧雜卓并[4,5-c]吡咯，由下述式(1)：
表示。阿塞那平具有中樞神經系統(CNS)抑制活性、抗組織胺活性及抗血清素活性，通常作為用於精神分裂症等中樞神經系統疾病之治療之藥物而為人所知。作為此種阿塞那平，可為游離形態，可為其藥學上容許之鹽，亦可為其等之混合物，就保存穩定性優異、抑制由阿塞那平分解所致之黏著劑層之變色之觀點、及抑制對皮膚之刺激之觀點而言，較佳為阿塞那平之藥學上容許之鹽，更佳為阿塞那平之藥學上容許之酸加成鹽。一般而言，就提高皮膚透過性之觀點而言，較佳為藥物為游離形態，但於本發明中，即便阿塞那平為鹽之形態，亦 可發揮優異之阿塞那平之皮膚透過性。
作為上述阿塞那平之藥學上容許之酸加成鹽中之酸，可列舉：鹽酸、氫溴酸及甲磺酸等一元酸；富馬酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸等多元酸。該等中，就阿塞那平之皮膚透過性進一步提高之觀點而言，較佳為馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸等多元酸或鹽酸，更佳為馬來酸。
又，於本發明之黏著劑層中，作為上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之含量，由於與治療之對象及目的相關，因此不可一概而論，較佳為阿塞那平之質量及其藥學上容許之鹽之阿塞那平游離體換算質量之合計量相對於上述黏著劑層整體為1~15質量%，更佳為1.5~12質量%，進而較佳為2~10質量%。於阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之含量未達上述下限之情形時，有皮膚透過量減少之傾向，因此必需增大貼附劑之面積，另一方面，於超出上述上限之情形時，有產生皮膚刺激等局部之副作用，或對皮膚之附著力、黏性等黏著物性降低之傾向。
<棕櫚酸異丙酯>
於本發明中，藉由利用組合棕櫚酸異丙酯、上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽、下述黏著基劑、及視需要之下述二乙酸鈉且使之含有於黏著劑層中之貼附劑投予阿塞那平，可達成對治療有效之等級之充分高於先前之阿塞那平之血漿中濃度，且可充分抑制阿塞那平代謝物之血漿中濃度。
再者，上述棕櫚酸異丙酯亦作為經皮吸收促進劑而為人所知，例如，即便將作為經皮吸收促進劑所公知之丙二醇等代替本發明之棕櫚酸異丙酯而與本發明之阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽、二乙酸鈉、及黏著基劑組合使用，亦難以達成對治療有效之等級之充分高於先前之阿塞那平之血漿中濃度，且亦難以於達成充分之等級之阿塞那 平之血漿中濃度之同時充分抑制阿塞那平代謝物之血漿中濃度。
於本發明之黏著劑層中，作為上述棕櫚酸異丙酯之含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為2~15質量%，更佳為5~12質量%。於棕櫚酸異丙酯之含量未達上述下限之情形時，有難以達成對治療有效之等級之充分高於先前之阿塞那平之血漿中濃度之傾向，又，有難以充分抑制血漿中之阿塞那平之代謝物之量之傾向。另一方面，於超出上述上限之情形時，有容易產生皮膚刺激等局部之副作用之傾向。
又，作為本發明之貼附劑，於上述黏著劑層中，上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽與上述棕櫚酸異丙酯之質量比、即阿塞那平之質量及其藥學上容許之鹽之阿塞那平游離體換算質量之合計量與棕櫚酸異丙酯之質量的比(阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之阿塞那平游離體換算質量：棕櫚酸異丙酯之質量)較佳為1：0.1~1：10，更佳為1：0.5~1：5。於棕櫚酸異丙酯之含量未達上述下限之情形時，有難以達成對治療之有效之等級之充分高於先前之阿塞那平之血漿中濃度之傾向，又，有難以充分抑制血漿中之阿塞那平之代謝物之量之傾向。另一方面，於超出上述上限之情形時，有容易產生皮膚刺激等局部之副作用之傾向。
<黏著基劑>
作為本發明之黏著基劑，較佳為感壓性接著基劑，作為上述感壓性接著基劑，例如可列舉(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、橡膠系黏著劑、聚矽氧聚合物、聚胺基甲酸酯系黏著劑等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。
上述(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物係以丙烯酸酯及/或甲基丙烯酸酯作為主單體單元，視需要共聚任意之副單體而成之(共)聚合物。作為上述主單體，例如可列舉(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯 酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用，就貼附劑之黏著性更優異之觀點而言，較佳為使用(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。又，作為上述副單體，並無特別限制，例如可列舉N-乙烯基-2-吡咯啶酮、甲基乙烯基吡咯啶酮、(甲基)丙烯酸、乙酸乙烯酯等。
作為上述橡膠系黏著劑，例如可列舉：天然橡膠、聚異丁烯、烷基乙烯基醚(共)聚合物、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。
於本發明之黏著劑層中，作為上述黏著基劑，就有以阿塞那平為代表之藥物之皮膚透過性及黏著性進一步提高之傾向之觀點而言，較佳為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、聚異丁烯、及聚矽氧聚合物所組成之群中之至少1種，更佳為單獨使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，或將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚異丁烯組合使用。
作為此種黏著基劑之含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體，以上述黏著基劑之合計含量計為10~90質量%，更佳為15~80質量%。於黏著基劑之含量未達上述下限之情形時，有貼附劑對皮膚之附著性降低之傾向，另一方面，於超出上述上限之情形時，有阿塞那平之皮膚透過量減少，難以達成充分之血漿中濃度之傾向。
<二乙酸鈉>
作為本發明之貼附劑，較佳為上述黏著劑層進而含有二乙酸鈉。作為上述二乙酸鈉(NaH(CH3COO)2)，亦可為具有結晶水之水合物，但就製劑穩定性之觀點而言，較佳為無水物。於本發明中，藉由使黏著劑層中進而含有二乙酸鈉，即便不使用先前使用之乙酸及/或乙酸之鹼金屬鹽，亦可發揮優異之阿塞那平之皮膚透過性提高效果。 又，二乙酸鈉不具有如乙酸之揮發性，因此可經時性地發揮一定之皮膚透過性提高效果。
上述二乙酸鈉通常可藉由於水中以乙酸與乙酸鈉之莫耳比(乙酸之莫耳數：乙酸鈉之莫耳數)成為1：1之方式進行混合後去除上述水並進行結晶而獲得。由於上述乙酸及上述乙酸鈉溶解於水，因此藉由如此於水中混合兩者，可獲得上述二乙酸鈉。
作為本發明之二乙酸鈉，可為如此獲得之二乙酸鈉，但就抑制製造穩定性、製劑之經時穩定性或經時性之皮膚透過性等貼附劑之性能降低之觀點而言，較佳為藉由混合上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽與乙酸鈉而產生者。具體而言，較佳為藉由將上述阿塞那平或其藥學上容許之鹽與粒度分佈之累積體積成為50%之粒徑D50為40~1000μm的乙酸鈉以上述乙酸鈉及自上述乙酸鈉產生之二乙酸鈉之粒徑D50成為10μm以下之方式進行混合而自上述乙酸鈉產生者。
作為此種產生所使用之上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之平均粒徑，並無特別限制，較佳為3~50μm。再者，阿塞那平或其藥學上容許之鹽之平均粒徑可以使用光學顯微鏡之圖像分析或使用粒度分佈計之測定利用常法而求出。再者，所謂使用上述圖像分析之情形時之上述粒徑，係指粒子之剖面之最大直徑，於粒子之剖面並非圓形之情形時，係指於該粒子之剖面之輪廓線上，以2點間之距離成為最大之方式選擇時之2點間之距離。
又，作為上述乙酸鈉，在與上述阿塞那平或其藥學上容許之鹽混合之前，粒度分佈之累積體積成為50%之粒徑D50必需為40~1000μm。於乙酸鈉之粒徑D50未達上述下限之情形時，無法充分地產生二乙酸鈉。又，存在為了使乙酸鈉之粒徑成為該粒徑而必需另行粉碎等步驟之情況，製造成本增加。另一方面，於超出上述上限之情形時，混合所需之時間及製造成本增加，或無法充分地產生二乙酸鈉。又， 作為此種混合前之乙酸鈉之粒徑D50，就有可更高效率地產生充分量之二乙酸鈉之傾向之觀點而言，特佳為40~700μm，較佳為與混合後之乙酸鈉及自上述乙酸鈉產生之二乙酸鈉之粒徑D50相比大10~1000%。
作為此種乙酸鈉，粒徑為上述範圍內即可，可適當使用一般流通者。乙酸鈉通常作為水合或無水結晶流通，可使用任一者，但於含有於黏著劑層中之情形時，就防止引起保存中之結晶析出、變色、皮膚透過性之降低等之觀點而言，較佳為結晶水之數較少者，更佳為無水結晶。
再者，此種乙酸鈉之粒度分佈可藉由利用雷射光散射法(使用裝置：雷射光散射粒度分佈測定裝置(大塚電子公司製造，DLS-7000型)，Ar雷射輸出：75mW)對使上述乙酸鈉分散於乙酸乙酯中而成之分散液進行測定而獲得。
作為上述乙酸鈉與上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之混合比(乙酸鈉之莫耳數：阿塞那平及其藥學上容許之鹽之合計莫耳數)，較佳為1.5：1~6：1，更佳為4：1。於乙酸鈉之量未達上述下限之情形時，有成為二乙酸鈉之乙酸鈉不足，因此獲得之二乙酸鈉之量減少之傾向，另一方面，於超出上述上限之情形時，有二乙酸鈉之產生量減少之傾向，有剩餘之乙酸鈉殘留於混合物中之傾向。
上述混合係以上述混合物之粒徑D50、即上述乙酸鈉及/或自上述乙酸鈉產生之二乙酸鈉之粒徑D50成為10μm以下之方式進行混合。於上述粒徑D50超出上述上限之情形時，無法充分產生二乙酸鈉。於本發明中，上述乙酸鈉及上述二乙酸鈉之粒徑D50係將上述乙酸鈉與上述二乙酸鈉組合之粒度分佈之累積體積成為50%之粒徑，於因上述二乙酸鈉之產生而未殘留上述乙酸鈉之情形時，係上述二乙酸鈉之粒度分佈之累積體積成為50%之粒徑。
此種粒度分佈可藉由利用雷射光散射法(使用裝置：雷射光散射粒度分佈測定裝置(大塚電子公司製造，DLS-7000型)，Ar雷射輸出：75mW)，對於向乙酸乙酯中添加使上述乙酸鈉與上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽混合所得之混合物而獲得之分散液測定上述分散液中之不溶成分之粒徑而獲得。再者，根據此種測定方法，阿塞那平及其藥學上容許之鹽溶解於乙酸乙酯，其粒徑不反映於上述分散液之粒度分佈中，因此可獲得自上述混合物中去除阿塞那平及其藥學上容許之鹽之粒度分佈之粒徑D50、即上述二乙酸鈉及上述乙酸鈉(殘留之情形)之粒徑D50。
作為如此將上述阿塞那平或其藥學上容許之鹽與上述乙酸鈉混合之方法，可列舉接觸混合或粉碎混合。上述接觸混合係指以使阿塞那平或其藥學上容許之鹽與乙酸鈉相互接觸，相互產生衝擊作用之方式進行混合，上述粉碎混合係指以一面粉碎阿塞那平或其藥學上容許之鹽及乙酸鈉，一面相互產生衝擊作用之方式進行混合。
作為上述接觸混合，例如可列舉如下方法：於容器內放入上述阿塞那平或其藥學上容許之鹽及上述乙酸鈉，使用螺旋槳式混合器(propeller mixer)、槳式混合器(paddle mixer)、錨式混合器(anchor mixer)、行星混合器(planetary mixer)、V型混合機、亨舍爾混合器(Henschel mixer)等，於剪切速度1~1000秒-1左右之低剪切下進行混合。該等中，作為上述接觸混合，較佳為使用螺旋槳式混合器、V型混合機、亨舍爾混合器。又，於此種接觸混合中，例如於使用上述螺旋槳式混合器之情形時，較佳為於容量10mL~5000L之容器(混合物體積：10mL~5000L)中，以時間30~120分鐘、轉數50~200rpm，以視需要添加之下述溶劑不揮發之方式進行混合。
作為上述粉碎混合，例如可列舉如下方法：於容器內放入上述阿塞那平或其藥學上容許之鹽及上述乙酸鈉，使用擂潰機、旋轉粉碎 磨機、球磨機、輥磨機、振磨機、石磨機、咖啡磨粉機式磨機、均質機、噴射磨機等進行混合。該等中，作為上述粉碎混合，較佳為使用均質機。於此種使用均質機之情形時，較佳為於容量10mL~5000L之容器(混合物體積：10mL~5000L)中，以30~120分鐘，以視需要添加之下述溶劑不揮發之方式進行混合。。
於上述接觸混合及上述粉碎混合中，亦可視需要進而向阿塞那平或其藥學上容許之鹽及乙酸鈉中添加溶劑。作為此種溶劑，例如可列舉甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於添加上述溶劑之情形時，作為其添加量，亦與採用之混合方法相關，因此不可一概而論，若考慮與上述黏著基劑之相溶性，則較佳為相對於獲得之黏著劑層組合物整體為50質量%以下。又，於上述接觸混合及上述粉碎混合中，亦可進而添加下述軟化劑。
藉由此種混合，可自上述乙酸鈉產生本發明之二乙酸鈉。於獲得之混合物中含有上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽及上述二乙酸鈉，亦可進而含有用於上述二乙酸鈉之產生之上述乙酸鈉之殘留成分及上述溶劑。
於本發明中，產生二乙酸鈉之確認可藉由於利用X射線繞射法(X射線：CuKα)之測定中，觀察源自乙酸鈉之波峰強度減少，且呈現源自二乙酸鈉之波峰而進行。於本發明中，就貼附劑中之阿塞那平之皮膚透過性及皮膚透過性之經時穩定性進一步提高之觀點而言，較佳為於獲得之黏著劑層之利用X射線繞射法之測定中，源自上述二乙酸鈉之波峰強度大於源自上述乙酸鈉之波峰強度。再者，上述二乙酸鈉亦可成為溶解狀態。
於本發明之黏著劑層中，作為上述二乙酸鈉之含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為0.3~10質量%，更佳為0.5~6.0質量%。於 二乙酸鈉之含量未達上述下限之情形時，有阿塞那平之皮膚透過性降低之傾向，另一方面，於超出上述上限之情形時，有產生皮膚刺激等局部之副作用之傾向。
再者，於自上述乙酸鈉產生二乙酸鈉之情形時，可自獲得之黏著劑層之X射線分析求出源自二乙酸鈉之波峰強度及源自乙酸鈉之波峰強度，並根據該波峰比與用作原料之乙酸鈉之莫耳數求出上述黏著劑層中之二乙酸鈉之含量。
又，作為本發明之貼附劑，於上述黏著劑層中，上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽與二乙酸鈉之莫耳比、即阿塞那平及其藥學上容許之鹽之合計莫耳數與二乙酸鈉之莫耳數之比(阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之莫耳數：二乙酸鈉之莫耳數)較佳為1：0.5~1：4，更佳為1：0.75~1：2。於二乙酸鈉之含量未達上述下限之情形時，有無法充分發揮由二乙酸鈉之添加而產生之阿塞那平之皮膚透過性提高效果之傾向，另一方面，於超出上述上限之情形時，有對皮膚之附著力、黏性等黏著物性降低之傾向。
<添加劑等>
作為本發明之黏著劑層，於無損本發明之效果之範圍內，亦可視需要進而含有黏著賦予劑、軟化劑、穩定劑、吸收促進劑等添加劑。
作為上述黏著賦予劑，可列舉：脂環族飽和烴樹脂；松香、松香之甘油酯、氫化松香、氫化松香之甘油酯、松香之季戊四醇酯、馬來醯化松香等松香衍生物；萜烯系黏著賦予樹脂；石油系黏著賦予樹脂等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於本發明中，就凝集性、附著性等製劑物性之觀點而言，較佳為使用石油系黏著賦予樹脂。於本發明之黏著劑層含有此種黏著賦予劑之情形時，作為其含量，較佳為與上述黏著基劑之合計含量之質量比(黏著基劑之 合計質量：黏著賦予劑之質量)為1：6~1.5：1(更佳為1：5~1：1)。若黏著賦予劑之含量未達上述下限，則有對皮膚之附著力降低之傾向，另一方面，若超出上述上限，則有黏著劑層之凝集力降低，且剝離時之痛感變強之傾向。
作為上述軟化劑，可列舉：液態石蠟等石蠟油；角鯊烷、角鯊烯等動物油；杏仁油、橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油等植物油；聚矽氧油；聚丁烯、聚異戊二烯等液狀橡膠等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於本發明中，就製劑物性之觀點而言，較佳為使用液態石蠟。於本發明之黏著劑層含有此種軟化劑之情形時，作為其含量，較佳為與上述黏著基劑之合計含量之質量比(黏著基劑之合計質量：軟化劑之質量)為1：6~5：1(更佳為1：4~3：1)。若軟化劑之含量未達上述下限，則有對皮膚之附著力降低之傾向，另一方面，若超出上述上限，則有黏著劑層之凝集力降低，剝離後於皮膚殘留黏著劑層或黏性之傾向。
作為上述穩定劑，作為可較佳地使用者，可列舉維生素E及其酯衍生物、抗壞血酸及其酯衍生物、二丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於本發明中，就製劑物性及外觀、藥物穩定化效果之觀點而言，更佳為使用二丁基羥基甲苯。於本發明之黏著劑層含有此種穩定劑之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為0.1~3質量%。若上述穩定劑之含量未達上述下限，則有貼附劑中之各成分之穩定性降低之傾向，另一方面，若超出上述上限，則有黏著劑層之凝集力降低之傾向。
作為上述吸收促進劑，作為可較佳地使用者，可列舉：異硬脂醇等脂肪族醇；癸酸等脂肪酸；山梨醇酐單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸二乙醇醯胺等脂肪酸衍生物；丙二醇、聚乙二醇等二醇類等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以 上使用。該等中，就有進一步提高阿塞那平之經皮吸收性之傾向之觀點而言，較佳為山梨醇酐單月桂酸酯及/或丙二醇單月桂酸酯。於本發明之黏著劑層含有此種吸收促進劑之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為2~40質量%。進而，於上述吸收促進劑為上述丙二醇單月桂酸酯之情形時，其含量更佳為相對於獲得之黏著劑層整體為3~10質量%。
又，於本發明之黏著劑層進而含有該等添加劑之情形時，作為其合計含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為70質量%以下。
進而，作為本發明之黏著劑層，亦可進而含有乙酸，於本發明中，就將皮膚透過性長時間維持為充分高、抑制對皮膚之刺激之觀點而言，較佳為不添加乙酸。於本發明中，尤其是於自上述乙酸鈉產生上述二乙酸鈉而含有其之情形時，可獲得即便不添加乙酸，皮膚透過性亦充分高之貼附劑，可縮小每一製劑之藥物之皮膚透過性之差異。
又，作為本發明之黏著劑層，較佳為實質上不含有水。本發明之黏著劑層主要包含疏水性成分，因此若水之含量超出10質量%，則有水分自黏著劑層分離而有損黏著劑層之黏著性之傾向。此處，所謂實質上不含有水，係指於製造時未有意地添加水，又，藉由依據日本藥典之利用卡耳-費雪(Karl Fischer)法之測定求出之水之含量相對於獲得之黏著劑層整體未達10%。
本發明之貼附劑藉由組合上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽、上述棕櫚酸異丙酯、上述黏著基劑、及視需要之上述二乙酸鈉並含有於上述黏著劑層中，可使阿塞那平之皮膚透過性充分高於先前，可達成對治療有效之等級之阿塞那平之血漿中濃度。又，若藉由此種貼附劑投予阿塞那平，則可充分抑制阿塞那平代謝物之血漿中濃度。
根據本發明之貼附劑，於上述黏著劑層中，上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之阿塞那平游離體換算含量為3.4mg(以馬來酸阿 塞那平之含量計為4.8mg)時，可將與皮膚24小時接觸時在時間2~120小時中之阿塞那平游離體之血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC2-120)設為27,000pg‧hr/mL以上，更佳為可設為27,000~40,000pg‧hr/mL。又，根據本發明之貼附劑，可將此時之阿塞那平代謝物之AUC2-120設為上述阿塞那平游離體之AUC2-120之20%以下，更佳為可設為16%以下。
上述阿塞那平代謝物係上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽代謝而產生之化合物，例如可列舉由下述式(2)：
表示之N-脫甲基阿塞那平。上述N-脫甲基阿塞那平不具有如阿塞那平般之藥效，與阿塞那平相比，有容易引起心血管系統副作用等副作用之傾向。例如，於經口投予(舌下投予)馬來酸阿塞那平5mg之情形時，可將時間10分鐘~72小時中之阿塞那平游離體之血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC0.17-72)設為25,000~38,000pg‧hr/mL，此時之N-脫甲基阿塞那平之AUC0.17-72成為10,000~17,000pg‧hr/mL，成為上述阿塞那平游離體之AUC0.17-120之40%以上。與此相對，若藉由本發明之貼附劑投予相同程度(4.8mg)之阿塞那平，則可達成與經口投予同等之阿塞那平游離體之AUC，並且充分抑制阿塞那平代謝物之AUC。
再者，於本發明中，血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)具體而 言可藉由如下方法求出。首先，向製劑中投予1次阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之阿塞那平游離體換算質量、即阿塞那平之質量及其藥學上容許之鹽之阿塞那平游離體換算質量之合計量3.4mg，於特定之期間(於貼附劑之情形時，自與皮膚接觸起2小時後~120小時後之期間(貼附時間為24小時))，以特定之間隔進行採血，分別測定血漿中之阿塞那平游離體及N-脫甲基阿塞那平之量。繼而，算出將x軸設為時間、將y軸設為阿塞那平游離體及N-脫甲基阿塞那平各自之血漿中濃度而獲得之血漿中濃度-時間曲線之積分值，藉此可求出各AUC。
<貼附劑之製造方法>
本發明之貼附劑並無特別限制，可藉由適當採用公知之貼附劑之製造方法而製造，例如，首先按照常法對上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽、上述棕櫚酸異丙酯、上述黏著基劑、及視需要之上述二乙酸鈉、上述添加劑等進行混練而獲得均勻之黏著劑層組合物。繼而，將該黏著劑層組合物以特定之厚度塗佈於上述支持體層之面上(通常為一面上)後，視需要進行加溫而將溶劑乾燥去除，並裁剪成所需之大小，藉此可獲得本發明之貼附劑。
作為上述加溫之條件，可根據上述溶劑適當選擇，作為溫度條件，通常較佳為60~120℃，作為加溫時間，通常較佳為2~30分鐘。
此時，於使用自上述乙酸鈉產生者作為上述二乙酸鈉之情形時，藉由於混合上述阿塞那平或其藥學上容許之鹽與上述乙酸鈉所得之含有上述二乙酸鈉及上述阿塞那平或其藥學上容許之鹽的混合物中，添加上述棕櫚酸異丙酯、上述黏著基劑及視需要之上述添加劑等，可獲得上述黏著劑層組合物。因此，作為本發明之黏著劑層，於無損本發明之效果之範圍內，亦可進而含有用於上述二乙酸鈉之產生之上述乙酸鈉之殘留成分、上述溶劑等。於含有上述乙酸鈉之情形時，作為其含量，就防止貼附劑之製劑穩定性降低之觀點而言，較佳 為相對於上述黏著劑層整體為10質量%以下。
又，作為本發明之貼附劑之製造方法，亦可進而包含於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上貼合上述剝離襯墊之步驟，亦可將上述黏著劑層組合物首先以特定之厚度塗佈於上述剝離襯墊之一面上而形成黏著劑層之後，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊相反之面上貼合上述支持體層，並裁剪成特定之形狀，藉此獲得本發明之貼附劑。
實施例
以下，基於實施例及比較例更具體地說明本發明，但本發明並不限定於以下之實施例。再者，各實施例及比較例中，粒度分佈測定、X射線分析、皮膚透過試驗及AUC測定試驗係分別藉由以下所示之方法進行。
(粒度分佈測定)
首先，於乙酸乙酯中添加各實施例及比較例中使用之混合前之乙酸鈉、或各實施例及比較例中獲得之混合物並使不溶成分分散之後，使用雷射光散射法(使用裝置：雷射光散射粒度分佈測定裝置(大塚電子公司製造，DLS-7000型)，Ar雷射輸出：75mW)獲得粒度分佈曲線。繼而，根據獲得之粒度分佈，分別求出累積體積成為10%之粒徑D10(μm)、累積體積成為50%之粒徑D50(μm)、累積體積成為90%之粒徑D90(μm)、體積平均粒徑(μm)及波峰位置。
(X射線分析)
首先，作為參考試樣，對二乙酸鈉及乙酸鈉實施X射線分析。分別取適量二乙酸鈉或乙酸鈉至測定用玻璃板之凹處，以測定面變平坦之方式加以調整後，藉由以下所示之機器及測定條件：機器：X' Pert-PRO(SPECTRIS公司製造)
X射線：CuKα
掃描角度：5~50°
掃描速度：0.01°/min
進行測定。根據獲得之光譜確認，源自二乙酸鈉之波峰為2θ=11.1°、13.6°、22.3°之3處，源自乙酸鈉之波峰為2θ=8.8°之1處。
繼而，將各實施例及比較例中獲得之各貼附劑之支持體層側以雙面黏著帶固定於非反射板，去除剝離襯墊使黏著劑層露出而作為測定試樣，於與上述相同之條件下實施X射線分析。根據獲得之光譜，將源自二乙酸鈉之波峰強度設為上述3處(2θ：11.1°、13.6°、22.3°)之波峰強度之合計，將源自乙酸鈉之波峰強度設為上述1處(2θ：8.8°)之波峰強度。
(皮膚透過試驗)
首先，於自無毛小鼠摘出之皮膚之角質層側貼附切斷為3cm2之圓形並去除剝離襯墊之貼附劑。繼而，以該皮膚之真皮側成為受藥槽側之方式安裝於保溫為32℃之流通型擴散單元。以每1小時約3ml之流量向受藥槽中導入磷酸緩衝生理鹽水(32℃)，每2小時或每4小時分別自上述受藥槽採集試樣液直至24小時，藉由高效液相層析法對採集之各試樣液測定藥物(阿塞那平)之濃度。利用下式：皮膚透過量(μg/cm2)=[藥物濃度(μg/ml)×流量(ml)]/貼附劑面積(cm2)
算出阿塞那平之皮膚透過量，藉此求出每1小時之皮膚透過量(皮膚透過速度，通量[μg/cm2/hr])。又，求出自測定開始起至經過24小時後24小時量之藥物之累積皮膚透過量(μg/cm2/24hr)，利用以下之式：利用率(%)={(24小時量之藥物之累積皮膚透過量)/(貼附劑每1cm2之藥物之含量)}×100
算出藥物之利用率(%)。再者，皮膚透過速度較大之貼附劑被視為藥物之皮膚透過性較高者。
(AUC測定試驗)
首先，於健康成人男性(18人)之上臂分別貼附切斷為8cm2並去除剝離襯墊之貼附劑(阿塞那平游離體換算含量：3.4mg)。於自貼附貼附劑起2小時後~120小時後之期間，每4小時進行採血，藉由高效液相層析法分別測定血漿中之阿塞那平游離體及N-脫甲基阿塞那平之量。再者，貼附劑係自貼附起24小時後剝離。繼而，將x軸設為時間、將y軸設為阿塞那平游離體及N-脫甲基阿塞那平各自之血漿中濃度，製成血漿中濃度-時間曲線，算出該曲線中之時間2~120之積分值之平均值，藉此求出阿塞那平游離體及N-脫甲基阿塞那平各自之血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC2-120[pg‧hr/mL])。
(實施例1)
首先，將乙酸鈉4.9質量份、馬來酸阿塞那平(平均粒徑：30μm)6質量份(乙酸鈉之莫耳數：馬來酸阿塞那平之莫耳數=4：1)、及液態石蠟29.1質量份與甲苯10質量份一併放入50mL容器中，使用螺旋槳式混合器，於室溫(25℃)下，以200rpm之轉數進行接觸混合120分鐘，獲得混合物。再者，測定此時之混合前之乙酸鈉及獲得之混合物之粒度分佈，結果混合前之乙酸鈉之D50為517.6μm，混合物之粒徑D50為6.93μm。
繼而，於該混合物中添加棕櫚酸異丙酯(IPP，isopropyl palmitate)5質量份、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS，styrene-isoprene-styrene block copolymer)15質量份、石油系黏著賦予樹脂(商品名：Arkon，荒川化學工業公司製造)40質量份、及適量之溶劑(甲苯)並加以混合，獲得均勻之黏著劑層組合物。
繼而，於經實施剝離處理之厚度75μm之聚酯製膜(剝離襯墊)之一面上，以乾燥後之厚度成為100μm之方式塗佈該黏著劑層組合物，於60℃下乾燥20分鐘，藉此去除甲苯而形成黏著劑層。繼而，於上述 黏著劑層之與上述剝離襯墊相反之面上積層厚度25μm之聚酯製膜(支持體層)後，進行裁剪而獲得貼附劑。
對獲得之貼附劑實施X射線分析，結果僅確認到源自二乙酸鈉之波峰，未確認到源自乙酸鈉之波峰，此時之黏著劑層(自上述黏著劑層組合物中去除甲苯(溶劑)後之層)100質量份中之二乙酸鈉之含量為4.9質量份(二乙酸鈉之莫耳數：馬來酸阿塞那平之莫耳數=2：1)。將上述黏著劑層之組成示於表1。又，表1中亦一併顯示所添加之乙酸鈉之量。
(實施例2)
將馬來酸阿塞那平設為12質量份，將乙酸鈉設為7.3質量份(乙酸鈉之莫耳數：馬來酸阿塞那平之莫耳數=3：1)，將液態石蠟設為20.7質量份，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。將此時之黏著劑層之組成示於表1。
(實施例3)
將馬來酸阿塞那平設為17質量份，將乙酸鈉設為8.7質量份(乙酸鈉之莫耳數：馬來酸阿塞那平之莫耳數=2.5：1)，將液態石蠟設為14.3質量份，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。將此時之黏著劑層之組成示於表1。
(比較例1)
不使用棕櫚酸異丙酯(IPP)，將液態石蠟設為34.1質量份，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。將此時之黏著劑層之組成示於表2。
(比較例2~7)
分別使用肉豆蔻醇、油酸、丙二醇、辛基十二烷醇、油醇及月桂醇代替棕櫚酸異丙酯(IPP)，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。將此時之黏著劑層之組成示於表2。
對各實施例及比較例中獲得之貼附劑進行皮膚透過試驗。圖1中分別表示實施例1及比較例1~7中獲得之貼附劑，圖2中分別表示實施例1~3中獲得之貼附劑中之阿塞那平之皮膚透過速度(通量[μg/cm2/hr])與自貼附起之經過時間(時間[hr])的關係。又，表1~2中分別表示阿塞那平之最大皮膚透過速度[μg/cm2/hr]及利用率[%]。再者，圖1及圖2係每2小時或每4小時(2、4、6、…22、24小時或4、8、12、…、20、24小時)採集試樣液並對各時間之各個值以各中間時間(1、3、5、…、23小時或2、6、10、…、22小時)繪圖者。
進而，對各實施例及比較例中獲得之貼附劑進行AUC測定試驗。表1中分別表示實施例1中獲得之貼附劑中之阿塞那平及阿塞那平代謝物之AUC(AUC2-120[pg‧hr/mL])。又，表2中分別表示關於比較例1~7，藉由將上述皮膚透過試驗中獲得之24小時量之藥物之累積皮膚透過量之值相對於實施例1中之上述值的比分別與實施例1中之阿塞那平之AUC相乘而求出之阿塞那平之AUC(AUC2-120[pg‧hr/mL])。
又，於投予實施例1中獲得之貼附劑之情形時，上述AUC測定試驗中，心血管系統副作用之產生率為6%。再者，自對健康成人男性(18人)經口投予(舌下投予)馬來酸阿塞那平5mg起10分鐘後~72小時後之期間中，阿塞那平游離體之血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC0.17-72)之平均值為32,074pg‧hr/mL，N-脫甲基阿塞那平之AUC0.17-72之平均值為14,299pg‧hr/mL，心血管系統副作用之產生率為39%。
根據表1~2及圖1~2所示之結果，確認本發明之貼附劑具有充分之阿塞那平之皮膚透過性，可達成對治療有效之等級之充分高於先前之阿塞那平之血漿中濃度。又，確認藉由本發明之貼附劑，可充分 抑制阿塞那平代謝物之血漿中濃度而抑制副作用。
[產業上之可利用性]
如以上所說明，根據本發明，可提供一種可達成對治療有效之等級之充分高於先前之阿塞那平之血漿中濃度，且可充分抑制阿塞那平代謝物之血漿中濃度的貼附劑。

Claims (5)

  1. 一種貼附劑，其係具備支持體層及黏著劑層者，且上述黏著劑層含有阿塞那平(asenapine)及/或其藥學上容許之鹽、棕櫚酸異丙酯、黏著基劑及二乙酸鈉。
  2. 如請求項1之貼附劑，其中於上述黏著劑層中，上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽與上述棕櫚酸異丙酯之質量比(阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之阿塞那平游離體換算質量：棕櫚酸異丙酯之質量)為1：0.1~1：10。
  3. 如請求項1或2之貼附劑，其中於上述黏著劑層中，上述阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽與上述二乙酸鈉之莫耳比(阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽之莫耳數：二乙酸鈉之莫耳數)為1：0.5~1：4。
  4. 如請求項1或2之貼附劑，其中上述黏著基劑係選自由(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、橡膠系黏著劑、聚矽氧聚合物及聚胺基甲酸酯系黏著劑所組成之群中之至少一種。
  5. 如請求項1或2之貼附劑，其中於上述黏著劑層中，上述阿塞那平及/或其藥學上容許鹽之阿塞那平游離體換算含量為3.4mg時，與皮膚24小時接觸時在時間2~120小時中之阿塞那平游離體之血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC2-120)為27,000pg‧hr/mL以上，且阿塞那平代謝物之AUC2-120為上述阿塞那平游離體之AUC2-120之20%以下。
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