CN1372463A - 外用贴剂 - Google Patents

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Abstract

公开了以碱性药物、有机酸和有机酸盐为必须成分的外用贴剂。碱性药物优选为碱性药物的酸加成盐。有机酸优选为碳数2－7的羧酸,特别优选为选自乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸中的至少一种。有机酸盐优选为羧酸的金属盐,特别优选乙酸钠。

Description

外用贴剂
技术领域
本发明涉及外用贴剂。本发明涉及含有碱性药物、有机酸和有机酸盐的，透皮吸收性和稳定性优良的外用贴剂。
背景技术
以前，作为药物的给药方法，有口服、直肠给药、皮下给药、静脉内给药等各种方法，口服是最广泛采用的方法。但是，口服时，吸收药物后，容易在肝脏受到首过效应的影响，给药后在一段时间内血药浓度高于必要值，这是其存在的缺点。口服时，还有许多诸如胃肠不适感、呕吐感、食欲不振等副作用。近年来，随着社会的高龄化，增加了许多咽下力低下的患者，考虑到这一点，在临床上迫切需要服用更容易的制剂。因此，作为能解决这种口服给药的缺点的、更安全且患者易于连续给药的制剂-外用贴剂的开发正积极地进行着，也有很多制品上市销售。
但是，许多药物的透皮吸收性差，外用贴剂的开发很困难，外用贴剂还不能充分实现其目的。也就是说，正常皮肤本来具有防止异物向体内侵入的屏障功能，所以使用通常的外用贴剂难以使药物充分地透皮吸收。
因此对通过皮肤的角质层的药物透皮吸收性的提高进行了研究，对与透皮吸收促进剂的基剂的配合进行了一般性试验。如作为与低级烷基酰胺组合的吸收促进剂，有组合二甲基乙酰胺与乙醇、异丙醇、棕榈酸异丙酯等的例子(美国专利第3472931号公报)，组合2-吡咯烷酮与适当的油、直链脂肪酸与醇的酯的例子(美国专利第4017641号公报)，组合低级醇与碳数7-20的醇、碳数5-30的脂肪酸烃、碳数19-26的脂肪酸羧酸的醇酯、碳数10-24的单或二醚、碳数11-15的酮与水的例子(特开昭61-249934号)等。但是这些现有的吸收促进剂和吸收促进组合物对皮肤的安全性不充分。在以酸加成盐的形态含有碱性药物的外用贴剂中，无法期待其具有效果。
外用贴剂还有组合药物和有机酸的报告。如在天然橡胶类粘合剂中组合戊酸倍他米松与有机酸的胶带剂(特开昭56-61312)，在丙烯酸类粘合剂中组合非甾体类消炎镇痛剂和有机酸的胶带剂(特开昭62-126119)，在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中组合作为药效成分的水杨酸甲酯、乳化剂、有机酸、增塑剂、粘和赋予树脂和水的巴布剂(特开昭63-159315)。但这些公报中未使用有机酸盐，使用有机酸的目的是改善稳定性、溶解性和作为pH调节剂，并未以提高透皮吸收性为目的。这些公报中的药物为酸性或中性，所以为象本发明这样通过形成离子对来提高碱性药物的透皮性和稳定性，也可以不使用有机酸。
对提高碱性生理活性物质的透皮性的方法进行了试验。如，在丙烯酸类粘合剂中组合柠檬酸和盐酸异丙肾上腺素的胶带剂(特开昭63-79820)，在丙烯酸类粘合剂中组合有机酸和pinbocetin的胶带剂(特开平5-25039)等。但这些制剂中存在剥离时的刺激性问题，药物的释放量不足以达到充分的治疗效果。
作为透皮给药制剂，还有组合药物与有机酸的报告。如，在非甾体类的消炎镇痛剂的盐中含有有机酸和乙二醇的制剂(特开昭62-181226)，含有具有碱金属的盐形态的非甾体类消炎镇痛剂和比游离状态的非甾体消炎镇痛剂酸性更强的有机酸的贴剂(特公平7-47535)。但这些提案都是关于酸性药物的，而不是有关碱性药物的。虽然有组合碱性药物或其盐、碳原子数2-5的醇、碳原子数2-5的有机酸和碳原子数16-20的羧酸酯的例子，但没有有关有机酸盐的使用的记载。
在WO96/16642中公开了在盐型的碱性药物中含有有机酸盐的贴剂，但没有公开通过组合有机酸和有机酸盐来提高药物的透皮性，提高粘合物性或性状等的外用贴剂的物理稳定性的内容。
也就是说，到目前为止还没有通过以酸加成盐的形态在外用贴剂中含有碱性药物，具有游离的稳定性，且能得到期待的药物的透皮吸收的外用贴剂。
发明的公开
本发明解决了上述现有技术中存在的问题，提供了药物的透皮吸收性高、稳定性优良、含有碱性药物的外用贴剂。
本发明人等为解决上述课题，进行了深入的研究，结果发现，在以酸加成盐型含有碱性药物的外用贴剂中，如果含有特定量的有机酸和有机酸盐，可以比单独使用有机酸盐更稳定地形成离子对，稳定地保持外用贴剂中透皮性优良的准稳定状态，从而完成了本发明。
也就是说，本发明的外用贴剂的特征在于含有碱性药物、有机酸和有机酸盐为必须成分。
实施发明的最佳方案
以下详细说明本发明。
本发明的外用贴剂优选含有粘合层，还可以包括如支持粘合层的支持体层、在粘合层上设置的脱模纸层。本发明的外用贴剂中优选在粘合层中含有碱性药物、有机酸和有机酸盐。
本发明的外用贴剂的粘合层中使用的碱性药物，优选为碱性药物的酸加成盐。对碱性药物的酸加成盐无特别限定，如催眠镇静剂(盐酸氟胺安定、盐酸rilmazafone等)、解热消炎镇痛剂(酒石酸环丁羟吗喃、柠檬酸哌立索唑)、抗偏头痛剂(酒石酸麦角胺、甲磺酸麦角胺等)、兴奋觉醒剂(盐酸脱氧麻黄碱、盐酸甲基phenidate等)、精神神经用剂(盐酸氯丙嗪、盐酸丙咪嗪等)、局部麻醉剂(盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因等)、泌尿器官用剂(盐酸羟丁宁等)、骨骼肌松弛剂(盐酸替扎尼定、盐酸乙哌立松、甲磺酸哌二苯丙醇等)、自律神经用剂(氯化三甲胺丁酸甲酯、溴化新斯的明等)、抗帕金森剂(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隐亭、盐酸苯海索、盐酸金刚烷胺等)、抗组胺剂(富马酸氯苯苄咯、鞣酸苯海拉明等)、支气管扩张剂(盐酸妥布特罗、盐酸美喘清)、强心剂(盐酸异丙肾上腺素、盐酸多巴胺等)、冠血管扩张剂(盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米等)、末梢血管扩张剂(柠檬酸烟胺乙酯、盐酸妥拉唑林等)、循环器官用剂(盐酸氟桂嗪、盐酸硝苯乙吡啶、盐酸贝尼地平、盐酸埃氟尼地平、富马酸比索洛尔、马来酸噻马心安、盐酸地尔硫卓、酒石酸美多洛尔)、心理不齐用剂(盐酸普萘洛尔、盐酸烯丙洛尔等)、抗过敏剂(酮替酚、盐酸氮卓斯丁)、镇晕剂(盐酸倍他司汀、盐酸地芬尼多等)、5-羟色胺受体拮抗止吐剂(盐酸奥丹西隆、盐酸谷尼色创等)、麻药类镇痛剂(盐酸吗啡、柠檬酸芬太尼等)。
这些碱性药物单独使用一种，也可2种以上组合使用，可以是无机盐或有机盐形态的药物。这些碱性药物的配合量，考虑到作为外用贴剂的充分的透过量和对粘合物性等的影响，基于粘合层的组成全体的质量，优选为0.1-20质量％。如该配合量低于0.1质量％，则无法得到充分的药效，如高于20质量％，则作为贴剂的物性差。
本发明的外用贴剂的粘合层中使用的有机酸，无特别限定，但优选碳数2-7的羧酸。作为碳数2-7的有机酸，有脂肪族(单、二、三)羧酸(如乙酸、丙酸、异丁酸、乳酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(如水杨酸、苯甲酸等)等。其中，特别优选乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸。
有机酸可以单独使用一种或2种以上组合使用。有机酸的配合量，考虑到外用贴剂的稳定性和对皮肤的刺激性，优选基于粘合剂层的组成全体的质量为0.01-20质量％，更优选为0.1-15质量％，特别优选为0.1-10质量％。有机酸在粘合层中的配合量如果低于0.1质量％，则稳定性差，如高于20质量％，则发生皮肤刺激。
碱性药物的酸加成盐与有机酸的配比，优选为5∶1-1∶5(当量比)。如该碱性药物的酸加成盐与有机酸的配比在5∶1-1∶5的范围之外，则稳定性变差，皮肤透过性变差。
本发明的外用贴剂的粘合层中使用的有机酸盐，无特别限定，如脂肪族(单、二、三)羧酸(如乙酸、丙酸、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、马来酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(如苯二甲酸、水杨酸、苯甲酸、乙酰水杨酸等)、烷基磺酸(如乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(如N-2-羟基乙基哌啶-N’-2-乙磺酸(以下简称为HEPES)等)、胆酸衍生物(如脱氢胆酸等)的各水溶性无机盐类等。其中，特别优选乙酸钠。这些有机酸盐可以是酸酐，也可以是水和物，但在疏水性的粘合层中使用时优选为酸酐。
有机酸盐可单独使用一种或2种以上组合使用。有机酸盐的配合量，考虑到作为外用贴剂的充分的透过量和对皮肤的刺激性，优选为基于粘合层的组成全体的质量为0.01-20质量％，更优选为0.1-15质量％，特别优选为0.1-10质量％。有机酸盐的配合量如果低于0.01质量％，则皮肤透过性变差，如高于20质量％，则发生皮肤刺激。
碱性药物的酸加成盐与有机酸盐的配比，优选为5∶1-1∶5(当量比)。如该碱性药物的酸加成盐与有机酸盐的配比在5∶1-1∶5的范围之外，则皮肤透过性变差，物性变差。
有机酸与有机酸盐的配比优选为3∶1-1∶20(当量比)，更优选为2∶1-1∶15(当量比)，特别优选1∶1-1∶10(当量比)。如该有机酸与有机酸盐的配比在3∶1-1∶20之外，则皮肤透过性变差，稳定性变差。
本发明的外用贴剂的粘合层，可以含有除上述必须成分碱性药物、有机酸、有机酸盐之外的吸收促进剂、增塑剂、脂溶性疏水性高分子、粘合赋予树脂以及根据需要的其他的添加剂等。
作为吸收促进剂，只要是具有皮肤吸收促进作用的已知化合物即可使用，如碳链数6-20的脂肪酸、脂肪族醇、脂肪酸酯或醚类、芳香族类有机酸、芳香族类醇、芳香族类有机酸酯或醚(以上可以是饱和或不饱和的，也可以是环状、直链状或支链状的)、乳酸酯类、乙酸酯类、单萜类化合物、倍半萜类化合物、Azone、Azone衍生物、甘油脂肪酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类(Span类)、聚山梨酸酯类(Tween类)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯硬化蓖麻油类(HCO类)、蔗糖脂肪酸酯类等。
上述吸收促进剂的优选例子有，辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鲸蜡醇、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸酸十四烷基酯、肉豆蔻酸十八烷基酯、棕榈酸十六烷基酯、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、桂皮酸、桂皮酸甲酯、甲酚、乳酸十六烷基酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、百里香酚、丁子香酚、萜品烯醇、1-薄荷醇、冰片、d-柠檬烯、异丁香油酚、异冰片、橙花醇、dl-樟脑、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、Tween-20、丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、HCO-60、焦硫代癸烷，特别优选月桂醇、1-薄荷醇、丙二醇、焦硫代癸烷。
吸收促进剂可单独使用一种或2种以上组合使用。吸收促进剂的配合量，考虑到作为外用贴剂的充分的透过性和发红、浮肿等对皮肤的刺激性等，优选为基于粘合层的组成全体的质量的0.01-20质量％，更优选为0.05-10质量％，特别优选0.1-5质量％。
本发明的外用贴剂的粘合层中可以使用的增塑剂，有石油类油(如链烷烃类操作油、环烷类操作油、芳香族类操作油等)、三十碳烷、角鲨烯、植物油(如橄榄油、山茶子油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、硅油、二元酸酯(如苯二甲酸二丁酯、苯二甲酸二辛酯等)、液状橡胶(如聚丁烯、液状异戊二烯橡胶)、二乙二醇、聚乙二醇、水杨酸乙二醇酯、丙二醇、二丙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、crotamiton、癸二酸二乙酯等。其中特别优选液体石蜡、液状聚丁烯、水杨酸乙二醇酯、crotamiton。
增塑剂可以单独使用一种或2种以上组合使用。增塑剂基于粘合层的组成全体的配合量，考虑到充分的透过性和作为贴剂的充分的凝集力的维持，总计优选为10-70质量％，更优选为10-60质量％，特别优选为10-50质量％。
本发明的外用贴剂的粘合层中可以使用的脂溶性的疏水性高分子，有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下简称为SIS)、异戊二烯橡胶、聚异丁烯(以下简称为PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下简称为SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶(以下简称为SBR)、丙烯酸类聚合物(2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯基酯、甲基丙烯酸酯、甲氧基乙基丙烯酸酯和丙烯酸中选出的至少2种的共聚物)。其中，特别优选SIS、PIB、这2种的混合物和丙烯酸类聚合物。疏水性高分子可以单独使用1种，也可以2种以上组合使用。疏水性高分子基于粘合层的组成全体的质量的配合量，考虑到粘合剂层的形成和充分的透过性，在SIS、PIB等的情况下，优选为10-60质量％，更优选为15-50质量％，特别优选为18-40质量％。同样，为丙烯酸类聚合物的情况下，优选为10-98质量％，更优选为20-98质量％，特别优选为30-98质量％。
本发明的外用贴剂的粘合层中可以使用的粘合赋予树脂，有松香衍生物(如松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃树脂、脂肪族类烃树脂、萜烯树脂、马来酸树脂等。其中特别优选氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂肪族烃树脂、萜烯树脂。
这些粘合赋予树脂，可以单独使用一种或2种以上组合使用。粘合赋予树脂基于粘合层组成全体的配合量，考虑到作为贴剂的充分的粘合力和剥离时对皮肤的刺激性，优选为10-70质量％，更优选为15-60质量％，特别优选为20-50质量％。
本发明的外用贴剂的粘合层中根据需要可以添加抗氧化剂、充填剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂等添加剂。
抗氧化剂有生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、降二氢愈疮木酸、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚等。
充填剂可以使用碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(如硅酸铝、硅酸镁)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛等。
交联剂可以使用氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固化性树脂、异氰酸酯化合物、嵌段异氰酸酯化合物、有机交联剂、金属、或金属化合物等无机交联剂。
防腐剂可以使用对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。
紫外线吸收剂可以使用对氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸类化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二氧杂环己烷衍生物等。
这些抗氧化剂、充填剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂等添加剂的配合量，基于本发明的外用贴剂的年和层的组成全体的质量，优选合计为10质量％以下，更有选为5质量％以下，特别优选为2质量％以下。
具有这种组成的本发明的外用贴剂的制造方法没有限定，任何一种方法都可以制造。例如，将含有药物的基剂组成热溶解，涂敷在脱模纸和支持体上后，贴和支持体或脱模纸得到本发明的外用贴剂。或者，将含有药物的基剂成分溶解于甲苯、己烷、乙酸乙酯等溶剂中，在脱模纸或支持体上伸展，干燥除去溶剂后，，贴和支持体或脱模纸，得到本发明的外用贴剂。本发明的外用贴剂优选为不含有水的非水系外用贴剂。
本发明的外用贴剂，如果是含有上述的碱性药物、有机酸盐和有机酸的贴剂，其他构成或各构成部分的素材可以是任何种类的。
为支持粘和层而设置的支持体层，可以使用伸缩性或非伸缩性的支持体形成。支持体可以使用如布、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚醋酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、铝箔等，或这些物质形成的复合素材。
在粘和层上设置的脱模纸层，例如在与粘和层的接触面上进行硅酮处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等的薄膜、或优质纸与聚烯烃形成的层和膜等。
实施例
以下用实施例进一步具体说明本发明。在实施例、比较例和试验例中，“％”都表示“质量％”。
实施例1
乙酸钠     1.0％
酒石酸     0.5％
丙烯酸类粘合聚合物(PE-300：日本Carbide公司制)     93.5％
异氰酸酯类交联剂(CK-100：日本Carbide公司制)     1.0％
焦硫代癸烷     2.0％
盐酸替扎尼丁     2.0％
总量     100.0％
将酒石酸、乙酸钠、焦硫代癸烷和盐酸替扎尼丁加入到乙酸乙酯中，室温下搅拌，溶解后，添加丙烯酸类粘合聚合物乙酸乙酯溶液和异氰酸酯类交联剂，搅拌，在聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜(PET：30微米)上伸展，在90℃下热交联15分钟，得到50微米的粘合层，然后得到本发明的外用贴剂。
实施例2
乙酸钠     9.0％
乳酸     2.0％
液体石蜡     14.0％
松香类粘合赋予剂(KE-311：荒川化学工业社制)     29.0％
PIB     13.0％
SIS     18.0％
盐酸羟丁宁     15.0％
总量     100.0％
将乙酸钠、乳酸、盐酸羟丁宁以外的成分溶于甲苯，混合后，添加剩余成分，分散至均匀后，在PET薄膜(30微米)上伸展使粘合层达到50微米厚，得到本发明的外用贴剂。
实施例3
乙酸钠     9.0％
柠檬酸     2.5％
液体石蜡     10.5％
多萜烯树脂类粘合赋予剂(ARKON P-100：荒川化学工业社制)     32.0％
PIB     13.0％
SIS     18.0％
盐酸羟丁宁     15.0％
总量     100.0％
将乙酸钠、柠檬酸、盐酸羟丁宁以外的成分溶于甲苯，混合后，添加剩余成分，分散至均匀后，在PET薄膜(30微米)上伸展使粘合层达到50微米厚，得到本发明的外用贴剂。
实施例4
乙酸钠     1.0％
苹果酸     0.3％
液体石蜡     27.4％
松香类粘合赋予剂(KE-311：荒川化学工业社制)     27.5％
PIB     12.0％
SIS     22.3％
焦硫代癸烷     3.0％
Crotamiton     5.0％
BHT     0.5％
盐酸替扎尼丁     1.0％
总量     100.0％
将乙酸钠、苹果酸、盐酸替扎尼丁以外的成分溶于环己烷，混合后，添加剩余成分，分散至均匀后，在PET薄膜(30微米)上伸展使粘合层达到50微米厚，得到本发明的外用贴剂。
实施例5
乙酸钠     1.0％
苯甲酸     0.3％
液体石蜡     27.4％
松香类粘合赋予剂(KE-311：荒川化学工业社制)     27.5％
PIB     12.0％
SIS     22.3％
焦硫代癸烷     3.0％
Crotamiton     5.0％
BHT     0.5％
盐酸替扎尼丁     1.0％
总量     100.0％
将乙酸钠、苯甲酸、盐酸替扎尼丁以外的成分溶于环己烷，混合后，添加剩余成分，分散至均匀后，在PET薄膜(30微米)上伸展使粘合层达到50微米厚，得到本发明的外用贴剂。
实施例6
乙酸钠     1.0％
水杨酸     0.3％
液体石蜡     27.4％
松香类粘合赋予剂(KE-311：荒川化学工业社制)     27.5％
PIB     12.0％
SIS     22.3％
焦硫代癸烷     3.0％
Crotamiton     5.0％
BHT     0.5％
盐酸替扎尼丁     1.0％
总量     100.0％
将乙酸钠、水杨酸、盐酸替扎尼丁以外的成分溶于环己烷，混合后，添加剩余成分，分散至均匀后，在PET薄膜(30微米)上伸展使粘合层达到50微米厚，得到本发明的外用贴剂。
比较例1-6
比较例1-6分别对应于实施例1-6进行，除不配合实施例1-6中使用的乙酸钠之外，与实施例1-6同样得到外用贴剂。
比较例7-9
比较例7-9分别对应于实施例1-3，除不配合实施例1-3中使用的有机酸之外，与实施例1-3同样得到外用贴剂。
比较例10
比较例10对应于实施例4，除不配合实施例4中使用的有机酸之外，与实施例4同样得到外用贴剂。
试验例1：体外透皮吸收试验
取无毛小鼠(6-9周龄)的背部皮肤，小心去除真皮侧的脂肪，使真皮侧作为受体相，装入流动池中。在流动池中使37℃的水在受体相的外周部循环。在该部分皮肤的角质层侧贴附实施例1-6和比较例1-10的各贴剂(制剂的适用面积为5cm2)，每小时约流过5ml的作为受体相生理盐水。在24小时内每2小时取样一次，准确测定流出的受体相的流量。之后，用高效液相色谱法测定受体相的药物浓度，按下式算出累积透过量〖Q〗。
累积透过量〖Q〗(μg/cm2)＝[药物浓度(μg/ml)×流量(ml)]/制剂的适用面积(cm2)
皮肤透过速度[flux]是每单位时间的透过量的变化量，由时间t表示。
Flux(μg/cm2/hr)＝ΔQ(μg/cm2)/Δt(hr)
Flux值大的制剂，被认为是透皮吸收性优良的。结果在表1中给出。
试验例2：制剂稳定性试验
将实施例1-6和比较例1-10的外用贴剂在25℃的条件下保存3个月后，用肉眼观察是否有结晶形成。如果结晶经时形成，则判断贴剂品质好坏的外观性状发生变化，作为医药品是不稳定的。如果形成结晶，释放特性和粘合物性发生变化，是不稳定的制剂，结果在表1中给出。
透皮吸收性和制剂稳定性的综合评价
对于实施例1-6和比较例1-10，根据试验例1-2的结果，将透皮吸收性和稳定性都好的记为“○”，只有一方好或都不好的记为“×”，结果在表1中给出。
表1
透皮吸收性(皮肤透过速度[flux])(μg/cm2/hr) 制剂的物理稳定性(有无结晶形成) 透皮吸收性和制剂稳定性的综合评价
实施例1  3.8 无结晶形成 ○
 2  23.0 无结晶形成 ○
 3  27.0 无结晶形成 ○
 4  4.7 无结晶形成 ○
 5  5.4 无结晶形成 ○
 6  4.0 无结晶形成 ○
比较例1  0.2 无结晶形成 ×
2  1.0 无结晶形成 ×
3  0.9 无结晶形成 ×
4  0.2 无结晶形成 ×
5  0.2 无结晶形成 ×
6  0.1 无结晶形成 ×
7  3.2 有结晶形成 ×
8  19.1 有结晶形成 ×
9  22.1 有结晶形成 ×
10  3.8 有结晶形成 ×
由表1所示的结果可知，组合使用碱性药物和有机酸和有机酸盐的实施例1-6的外用贴剂，透皮吸收性和稳定性都好。而只组合使用碱性药物和有机酸的比较例1-6的外用贴剂，稳定性虽然好，但透皮吸收性明显差。只组合使用碱性药物和有机酸盐的比较例7-10的外用贴剂，透皮吸收性良好，但稳定性明显差。
产业上的可利用性
利用本发明可以提供药物的透皮吸收性高、且稳定性良好的含有碱性药物的外用贴剂。

Claims (20)

1、外用贴剂，特征在于含有碱性药物、有机酸和有机酸盐为必须成分。
2、权利要求1记载的外用贴剂，其特征在于，碱性药物是碱性药物的酸加成盐。
3、权利要求1记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸是碳数2-7的羧酸。
4、权利要求1或3记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸是选自乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸和水杨酸中的至少一种。
5、权利要求1记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸盐是羧酸的金属盐。
6、权利要求1或5记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸盐是乙酸钠。
7、权利要求1记载的外用贴剂，其特征在于，基于粘合层的组成全体的质量，含有碱性药物0.1-20质量％、有机酸0.01-20质量％和有机酸盐0.01-20质量％。
8、权利要求2记载的外用贴剂，其特征在于，碱性药物的酸加成盐与有机酸盐的配比为5∶1-1∶5(当量比)。
9、权利要求2记载的外用贴剂，其特征在于，碱性药物的酸加成盐与有机酸的配比为5∶1-1∶5(当量比)。
10、权利要求1记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸与有机酸盐的配比为3∶1-1∶20(当量比)。
11、权利要求2记载的外用贴剂，其特征在于，碱性药物的酸加成盐是选自下列中的至少一种：催眠镇静剂、解热效应镇痛剂、抗偏头痛剂、兴奋觉醒剂、精神神经用剂、局部麻醉剂、泌尿器官用剂、骨骼肌松弛剂、自律神经用剂、抗帕金森剂、抗组胺剂、支气管扩张剂、强心剂、冠血管扩张剂、末梢血管扩张剂、循环器官用剂、心率失常用剂、抗过敏剂、镇晕剂、5-羟色胺受体拮抗止吐剂、和麻药类的镇痛剂。
12、外用贴剂，特征在于以碱性药物、有机酸和有机酸盐为必须成分得到。
13、权利要求12记载的外用贴剂，其特征在于，碱性药物是碱性药物的酸加成盐。
14、权利要求12记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸是碳数2-7的羧酸。
15、权利要求12记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸盐是羧酸的金属盐。
16、权利要求12记载的外用贴剂，其特征在于，基于粘合层的组成全体的质量，使用碱性药物0.1-20质量％、有机酸0.01-20质量％和有机酸盐0.01-20质量％。
17、权利要求13记载的外用贴剂，其特征在于，碱性药物的酸加成盐与有机酸盐的配比为5∶1-1∶5(当量比)。
18、权利要求13记载的外用贴剂，其特征在于，碱性药物的酸加成盐与有机酸的配比为5∶1-1∶5(当量比)。
19、权利要求12记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸与有机酸盐的配比为3∶1-1∶20(当量比)。
20、权利要求13记载的外用贴剂，其特征在于，碱性药物的酸加成盐是选自下列中的至少一种：催眠镇静剂、解热效应镇痛剂、抗偏头痛剂、兴奋觉醒剂、精神神经用剂、局部麻醉剂、泌尿器官用剂、骨骼肌松弛剂、自律神经用剂、抗帕金森剂、抗组胺剂、支气管扩张剂、强心剂、冠血管扩张剂、末梢血管扩张剂、循环器官用剂、心率失常用剂、抗过敏剂、镇晕剂、5-羟色胺受体拮抗止吐剂、和麻药类的镇痛剂。
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