CN112512634A - 含利多卡因的贴片 - Google Patents

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CN112512634A CN202080004270.3A CN202080004270A CN112512634A CN 112512634 A CN112512634 A CN 112512634A CN 202080004270 A CN202080004270 A CN 202080004270A CN 112512634 A CN112512634 A CN 112512634A
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Abstract

本发明提供了具有高度安全性的贴片制剂，其包含利多卡因或其盐、乳酸、和具有4至6个碳原子的羟基酸，其中每摩尔的利多卡因或其盐，所述乳酸的量是0.6至1.2摩尔，当施用于皮肤时，其通过将利多卡因的皮肤穿透速率调整至适当的范围可以长时间连续不断地产生利多卡因的治疗效果，并且即使当使用高浓度的利多卡因时，其也显示与现有的包含利多卡因的制剂相似的生物等效性。

Description

含利多卡因的贴片
技术领域
本发明涉及包含利多卡因的贴片制剂，更具体地说包含利多卡因或其盐、乳酸、和具有4至6个碳原子的羟基酸的贴片制剂，其中每摩尔的利多卡因或其盐，乳酸的量是0.6至1.2摩尔。
背景技术
对于作为局部麻醉剂的利多卡因来说，迄今为止已经研究了包含其的各种外用制剂，并且包含利多卡因作为活性成分的若干贴片制剂已经是市售可得的。例如，在美国，Lidoderm®(包含5%利多卡因的糊剂)和ZTlido®(包含1.8%利多卡因的胶带制剂)已经是市售可得的。
包含利多卡因的贴片制剂具有问题。具体地，在贴片制剂中，未溶解的利多卡因通过利多卡因的晶体在粘合层中的沉淀而分散在粘合层中，因此即使当施用于皮肤时，足量的利多卡因也没有在体内被吸收，并且没有充分产生利多卡因的效果。关于皮肤渗透性，已经报道了通过使等摩尔量的利多卡因和乳酸反应形成离子液体形式的利多卡因-乳酸的等摩尔盐来增强利多卡因的皮肤渗透性(参见专利文献1)。然而，专利文献1集中于增强利多卡因的皮肤渗透性，并且没有公开或暗示利多卡因可以连续不断地穿透皮肤。
另外，已知利多卡因是一种影响心脏的药物，并且当高浓度的利多卡因被长时间使用时引起一些副作用如休克、发红和刺激感或利多卡因毒性。因此，当将高浓度的利多卡因添加到制剂中时，必须证明该制剂在生物学上等价于现有制剂，例如，Lidoderm®，以确保该制剂的有效性和安全性。
例如，专利文献2公开了通过控制粘合层的各成分的量并将粘合层的质量(厚度)布置在预定范围内，药物可以长时间连续不断地穿透皮肤。然而，在专利文献2的制剂中，将待添加的局部麻醉剂(利多卡因)的量调整至低浓度，并且不以高浓度使用它。
此外，没有报道通过使用特定摩尔比的利多卡因或其盐和乳酸以及具有4至6个碳原子的羟基酸，即使当以高浓度使用利多卡因时，包含利多卡因的制剂也可以产生与包含低浓度利多卡因的制剂相同的皮肤渗透性和粘合性，并且实现利多卡因的更连续不断的吸收。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2009/060629
专利文献2：WO2018/052039。
发明内容
(本发明所要解决的问题)
对于贴片制剂，当包含在膏药(粘合层)中的30-40%的药物被吸收到皮肤时，药物的吸收速率降低。结果，药物不能被连续不断地吸收。当在膏药中添加较高浓度的药物时，与使用低浓度药物时相比，药物可以长时间连续不断地被吸收。
另一方面，发现通过常规方法制备的包含利多卡因的制剂，例如通过专利文献2的方法(热熔法)制备的包含利多卡因的制剂包含有机酸如酒石酸，并且可以控制被吸收的利多卡因的量。然而，由于小分子量有机酸(例如酒石酸)是高度水溶性的，当利多卡因的浓度增加时，不能以与利多卡因形成盐所需的量将有机酸添加到包含亲脂性基质的膏药中。结果，利多卡因以具有高结晶度的游离形式存在，而不与膏药中的有机酸形成盐，并且游离形式的利多卡因引起在长期储存期间利多卡因晶体沉淀的问题。因此，在包含利多卡因和小分子量有机酸的制剂中，有必要将利多卡因的浓度调整至低浓度。也就是说，这种制剂对于实现利多卡因的长时间连续不断的吸收来说具有一些问题。此外，长时间使用高浓度的利多卡因会引起利多卡因毒性，并且因此即使当利多卡因的浓度增加时也存在着确保制剂的有效性和安全性的大问题。
考虑到上述情况，已经研究了本发明，并且本发明的目的是提供一种具有高安全性的包含利多卡因的贴片制剂，当施用于皮肤时通过将利多卡因的皮肤穿透速率调整至适当范围，其可以长时间连续不断地产生利多卡因的治疗效果，并且即使当使用高浓度的利多卡因时，其也显示与现有的包含利多卡因的制剂相似的生物等效性。此外，本发明的目的是防止利多卡因晶体的沉淀并产生在运动期间难以被除去的特征而不减少对皮肤的粘合力。
(解决问题的手段)
即使当胶带膏药中包含高浓度的利多卡因时，本发明人也已经成功通过形成利多卡因和乳酸的等摩尔盐(离子液体)并保持利多卡因处于溶解状态，改善了包含利多卡因的贴片制剂中的利多卡因的皮肤渗透性。另一方面，本发明人已经考虑了当长时间使用制剂时，需要降低每小时利多卡因的皮肤渗透量并将利多卡因的皮肤渗透速率调整至适当的范围。本发明人已经发现，尽管在一些用于降低待添加的利多卡因的量的方法中可以控制利多卡因的皮肤渗透量，但是当待添加的利多卡因的量以低量添加时，可能丧失利多卡因的长时间的连续不断的皮肤渗透。基于这些发现，本发明人还已经发现，需要适当地控制利多卡因的皮肤渗透量，同时保持高浓度的利多卡因。本发明人试图通过将具有4至6个碳原子的羟基酸(例如酒石酸)添加到利多卡因和乳酸的等摩尔盐中来控制利多卡因的皮肤渗透量，但是由于羟基酸不溶解而不能实现该目的。本发明人已经深入研究来实现该目的，并且已经成功以特定量预先制备乳酸和酒石酸的混合物，并且然后以特定的摩尔比向其中添加利多卡因来制备均匀的组合物。此外，本发明人已经发现包含所得组合物的贴片制剂可适当地控制利多卡因的皮肤渗透速率，产生良好的皮肤渗透性和粘合性，并确保与已经在美国市售可得的Lidoderm®的生物等效性。基于新的发现，已经完成了本发明。
也就是说，本发明提供了以下方面。
[1]包含利多卡因或其盐、乳酸和具有4至6个碳原子的羟基酸的贴片制剂，其中每摩尔的利多卡因或其盐，乳酸的量是0.6至1.2摩尔。
[2]第[1]项的贴片制剂，其中具有4至6个碳原子的羟基酸是柠檬酸或酒石酸。
[3]第[1]或[2]项的贴片制剂，其中具有4至6个碳原子的羟基酸是酒石酸。
[4]第[1]至[3]项中任一项的贴片制剂，其中每摩尔的利多卡因或其盐，乳酸的量是1.0至1.2摩尔。
[5]第[1]至[4]项中任一项的贴片制剂，其中利多卡因或其盐的量是5至50%。
[6]第[1]至[5]项中任一项的贴片制剂，其中利多卡因或其盐的量是10至40%。
[7]第[1]至[6]项中任一项的贴片制剂，其中利多卡因或其盐的量是10至20%。
[8]第[1]至[7]项中任一项的贴片制剂，其中具有4至6个碳原子的羟基酸的量是0.2至5%。
[9]第[1]至[8]项中任一项的贴片制剂，其中具有4至6个碳原子的羟基酸的量是0.3至0.8%。
[10]第[1]至[9]项中任一项的贴片制剂，其包含载体、粘合层和释放衬里，其中粘合层包含利多卡因或其盐、乳酸和具有4至6个碳原子的羟基酸。
[11]第[10]项的贴片制剂，其中粘合层进一步包含酯。
[12]第[11]项的贴片制剂，其中酯是癸二酸二乙酯、月桂酸甲酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、碳酸丙烯酯或其混合物。
[13]第[10]至[12]项中任一项的贴片制剂，其中粘合层进一步包含表面活性剂。
[14]第[13]项的贴片制剂，其中表面活性剂是HLB值为4至14的非离子表面活性剂。
[15]第[10]至[14]项中任一项的贴片制剂，其中粘合层进一步包含弹性体。
[16]第[15]项的贴片制剂，其中弹性体是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)。
[17]第[10]至[16]项中任一项的贴片制剂，其中贴片制剂的厚度是0.50至2.00mm。
[18]第[10]至[17]项中任一项的贴片制剂，其中粘合层的表面积是100至200cm2。
[19]用于制造第[1]至[18]项中任一项的贴片制剂的方法，其包括：
(a)将乳酸与具有4至6个碳原子的羟基酸混合，每摩尔的利多卡因或其盐，乳酸的量是0.6至1.2摩尔；和
(b)将利多卡因或其盐添加到上述(a)中的混合物中以制备均匀的组合物。
另外，本发明提供了以下方面。
[20]治疗疼痛的方法，其包括将治疗有效量的第[1]至[18]项中任一项的贴片制剂给予需要其的患者。
[21]用于治疗疼痛的第[1]至[18]项中任一项的贴片制剂。
[22]第[1]至[18]项中任一项的贴片制剂在制造用于治疗疼痛的药物中的用途。
(本发明的效果)
当施用于皮肤时本发明可以将利多卡因的皮肤穿透速率调整至适当的范围，并且长时间连续不断地产生利多卡因的治疗效果。此外，即使当使用较高浓度的利多卡因时，本发明也可以确保与现有的包含利多卡因的贴片制剂的生物等效性，并且因此与现有的包含利多卡因的贴片制剂相比，可以长时间保持利多卡因的治疗效果，并降低由长时间使用制剂而引起的副作用风险。
本发明的贴片制剂可以保持对皮肤的粘合力而不使利多卡因的晶体沉淀在粘合层中，并且因此可以在运动期间被使用。另外，贴片制剂可以确保长时间使用制剂的安全性，并且因此预期减少给药次数。
附图说明
图1显示了表示体外皮肤渗透试验中实施例1-3和对比例1的制剂中利多卡因的累积皮肤渗透量(μg/cm2)的图。
图2显示了当将对比例1的制剂中的利多卡因的皮肤渗透量定义为100%时，实施例1-3的制剂中的利多卡因的皮肤渗透量的比率(%)。
图3显示了表示体外皮肤渗透试验中实施例4-8和对比例2的制剂中利多卡因的累积皮肤渗透量(μg/cm2)的图。
图4显示了当将对比例2的制剂中的利多卡因的皮肤渗透量定义为100%时，实施例4-8的制剂中的利多卡因的皮肤渗透量的比率(%)。
图5显示了表示在实施例1的制剂(n=32)和Lidoderm®(n=28)施用至人背部之后平均血浆浓度与时间曲线的图(平均值±标准偏差)。
图6显示了实施例1的制剂(n=45)和Lidoderm®(n=45)随时间的平均剩余粘合面积的变化(%)。
图7显示了实施例1的制剂(n=45)和Lidoderm®(n=45)随时间的平均粘合分数的变化。
优选实施方案的详述
如本文中所用的，“利多卡因”可以是游离形式或其盐形式。利多卡因的盐包括与无机酸的盐和与有机酸的盐，但不局限于此。
与无机酸的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐和磷酸盐，并且与有机酸的盐的实例包括乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、富马酸盐和马来酸盐。
如本文中所用的，利多卡因或其盐优选以利多卡因(游离形式)的形式使用。
利多卡因或其盐的量可以是1至50wt%、5至50wt%、5至45wt%、10至50wt%、10至40wt%、10至35wt%、10至30wt%、10至25wt%、10至20wt%或10至15wt%，相对于制剂的总量，但不局限于此。此外，其量可以是1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、16wt%、17wt%、18wt%、19wt%、20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、40wt%、45wt%或50wt%。
如本文中所用的，利多卡因(以游离形式)可以与乳酸形成离子对以制备制剂中的利多卡因的乳酸盐，并且还可以制备成与具有4至6个碳原子的羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)的盐。
如本文中所用的，“乳酸”涉及与等摩尔量的利多卡因形成离子对以制备利多卡因的乳酸盐(等摩尔盐)。
如本文中所用的，每摩尔的利多卡因或其盐，乳酸的量是0.6至1.2摩尔，并且优选1.0至1.2摩尔。
如本文中所用的，“利多卡因的乳酸盐”是通过以等摩尔量形成利多卡因和乳酸的离子对而产生的离子液体(环境温度熔盐)，并且在环境温度下为粘性液体形式。
利多卡因的乳酸盐的量可以是例如1至50wt%，并且其量可以是5至50wt%、10至50wt%、10至40wt%、10至35wt%、10至30wt%、10至20wt%或10至15wt%。此外，利多卡因的乳酸盐的量可以是1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、40wt%、45wt%或50wt%。
利多卡因的乳酸盐可以通过在存在或不存在溶剂的情况下混合利多卡因和乳酸并加热(例如，在80℃)而制备成利多卡因和乳酸的等摩尔盐。此外，利多卡因的乳酸盐可以通过在室温下混合利多卡因和乳酸来制备。
如本文中所用的，利多卡因的乳酸盐可以通过一部分的利多卡因和一部分的乳酸的反应制备成等摩尔盐。因此，未反应的利多卡因和乳酸可能被包含在制剂中。
如本文中所用的，“具有4至6个碳原子的羟基酸”是指具有4至6个碳原子的具有直链或支链羟基的羧酸。其实例包括酒石酸和柠檬酸，但不局限于此。
具有4至6个碳原子的羟基酸的量可以是0.1至10wt%、0.2至5wt%、0.25至4wt%、0.25至3wt%、0.3至2wt%、0.3至1wt%、0.3至0.8wt%、0.35至0.8wt%或0.4至0.8wt%，相对于制剂的总量，但不局限于此。此外，其量可以是0.1wt%、0.15wt%、0.2wt%、0.25wt%、0.3wt%、0.35wt%、0.4wt%、0.45wt%、0.5wt%、0.55wt%、0.6wt%、0.65wt%、0.7wt%、0.75wt%、0.8wt%、0.85wt%、0.9wt%、0.95wt%、1wt%、1.1wt%、1.2wt%、1.3wt%、1.4wt%、1.5wt%、1.6wt%、1.7wt%、1.8wt%、1.9wt%、2wt%、2.5wt%、3wt%、3.5wt%、4wt%、4.5wt%、5wt%、5.5wt%、6wt%、6.5wt%、7wt%、7.5wt%、8wt%、8.5wt%、9wt%、9.5wt%或10wt%。
如有必要，本发明的贴片制剂可以包含表面活性剂、醇、酯、石炭酸(不包括具有4至6个碳原子的羟基酸)和胺。它们可以被单独地使用，或者它们中的两种或更多种可以被组合使用。
表面活性剂的实例包括非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、和两性表面活性剂。表面活性剂可以被单独地使用，或者表面活性剂中的两种或更多种可以被组合使用。
非离子表面活性剂的实例包括脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十甘油基单月桂酸酯(decaglyceryl monolaurate)、六甘油聚蓖麻醇酸酯(hexaglycerin polyricinoleate)、聚氧乙烯(9)月桂基醚、聚氧乙烯(2)月桂基醚、聚氧乙烯(4,2)月桂基醚、聚氧乙烯(5)壬基苯基醚、聚氧乙烯(7,5)壬基苯基醚、聚氧乙烯(10)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、聚氧乙烯(10)辛基苯基醚、聚氧乙烯(10)油胺、聚氧(5)油胺、聚氧(5)油酸酰胺、聚氧乙烯(2)单月桂酸酯、硬脂酸单甘油酯、和聚氧乙烯蓖麻油(氢化蓖麻油)，但不局限于此。非离子表面活性剂可以被单独地使用，或者非离子表面活性剂中的两种或更多种可以被组合使用。
阴离子表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾、月桂基硫酸三乙醇胺、鲸蜡基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、二-2-乙基己基磺化琥珀酸钠、聚氧乙烯(10)月桂基醚磷酸钠、聚氧乙烯(4)月桂基醚磷酸钠、聚氧乙烯(5)鲸蜡基醚磷酸钠、和聚氧乙烯(6)油基醚磷酸钠，但不局限于此。阴离子表面活性剂可以被单独地使用，或者阴离子表面活性剂中的两种或更多种可以被组合使用。
阳离子表面活性剂的实例包括硬脂基三甲基氯化铵、二硬脂基二甲基氯化铵、苯扎氯铵和硬脂基二甲基苄基氯化铵，但不局限于此。阳离子表面活性剂可以被单独地使用，或者阳离子表面活性剂中的两种或更多种可以被组合使用。
两性表面活性剂的实例包括月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱和2-烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑啉鎓甜菜碱，但不局限于此。除了以上表面活性剂，月桂酰二乙醇酰胺也可以用作两性表面活性剂。两性表面活性剂可以被单独地使用，或者两性表面活性剂中的两种或更多种可以被组合使用。
本发明的表面活性剂优选地是HLB值为4至14的表面活性剂，更优选地是包括一种或多种非离子表面活性剂的HLB值为4至14的表面活性剂，和进一步优选地是包括硬脂酸单甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油(氢化蓖麻油)的HLB值为6至12的表面活性剂。
表面活性剂的量为例如0.01至2wt%，并且优选0.01至1wt%。
醇的实例包括低级醇，例如乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇；高级醇，例如月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇和鲸蜡醇；二元醇，例如乙二醇、丙二醇、丁二醇(1,3-丁二醇、1,4-丁二醇)、戊二醇和己二醇；三元醇，例如甘油和己三醇；和芳族醇，例如水杨酸乙二醇酯和苄醇。本发明的醇优选为丙二醇、1,3-丁二醇和甘油。醇可以被单独地使用，或者醇中的两种或更多种可以被组合使用。
醇的量是例如0.01至2wt%，并且优选0.01至1wt%。
酯的实例包括异硬脂酸异丙酯、硬脂酸甲酯、肉豆蔻酸丁酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、橄榄油酸乙酯(ethyl olivate)、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、异辛酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、己二酸二异丙酯、棕榈酸鲸蜡酯、棕榈酸视黄酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、己酸甲酯、棕榈酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二乙酯、单油酸甘油酯、单己酸甘油酯、二油酸甘油脂、单硬脂酸丙二醇酯、十甘油十油酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸正丙酯、己二酸二异丙酯、碳酸丙烯酯、和吡咯烷酮衍生物如N-甲基-2-吡咯烷酮，但不局限于此。本发明的酯优选地是肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二乙酯、碳酸丙烯酯和N-甲基-2-吡咯烷酮，并且进一步优选地是碳酸丙烯酯和N-甲基-2-吡咯烷酮。酯可以被单独地使用，或者酯中的两种或更多种可以被组合使用。
酯的量是例如0.01至2wt%，并且优选地0.01至1wt%。
羧酸的实例包括脂肪酸如油酸、棕榈酸、琥珀酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、异硬脂酸和癸酸；和酮酸如乙酰丙酸，但不局限于此。羧酸可以被单独地使用，或者羧酸中的两种或更多种可以被组合使用。
羧酸的量是例如0.01至2wt%，并且优选地0.01至1wt%。
胺的实例包括单乙醇胺、二乙醇胺、异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、乙二胺和三羟甲基氨基甲烷，但不局限于此。胺可以被单独地使用，或者胺中的两种或更多种可以被组合使用。
胺的量是例如0.01至2wt%，并且优选地0.01至1wt%。
在本发明的贴片制剂中，当醇、酯、羧酸和胺的总量超过30wt%时，粘合层可以软化。结果，有时难以制备贴片制剂。
本发明的贴片制剂可以是由载体、包含利多卡因或其盐的粘合层和释放衬里构成的三层结构的形式。例如，贴片制剂可以是下述结构的形式，其中粘合层层压在载体的一侧上并且释放衬里层压在粘合层的与粘合到载体的表面相对的表面上。
本发明的贴片制剂在粘合层中包含利多卡因、乳酸和具有4至6个碳原子的羟基酸。另外，粘合层中含有诸如表面活性剂、表面活性剂、醇、酯、羧酸(不包括具有4至6个碳原子的羟基酸)和胺的试剂。
本发明的贴片制剂在粘合层中包含合适的弹性体(聚合物)。
本发明的贴片制剂可以通过将包含利多卡因或其盐的溶液分散在包含弹性体的粘合层中而制备成基质型贴片制剂。当本发明的贴片制剂是这种基质型贴片制剂时，利多卡因的乳酸盐的量可以是1至50wt%、10至50wt%、10至40wt%、10至35wt%、10至30wt%、10至20wt%或10至15wt%，相对于干燥粘合层的总量。
本发明的弹性体包括橡胶聚合物、丙烯酸类聚合物、硅聚合物和乙烯基醚聚合物，但不局限于此。弹性体可以被单独地使用，或者弹性体中的两种或更多种可以被组合使用。
橡胶聚合物的实例包括合成橡胶如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(下文中也称为“SIS”)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯-丁二烯橡胶-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁烯、丁基橡胶、硅酮橡胶；和天然橡胶，但不局限于此。
丙烯酸类聚合物的实例包括丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-N-乙烯基-2-吡咯烷酮-二甲基丙烯酸1,6-己二醇酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物和丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸2-羟乙酯-乙酸乙烯酯共聚物，但不局限于此。
硅聚合物的实例包括硅橡胶、二甲基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷，但不局限于此。
在本发明的贴片制剂中，粘合层可以进一步包含添加剂如增粘剂、软化剂、填料和抗氧化剂。
增粘剂的实例包括松香、松香酯树脂、氢化松香酯、萜烯树脂、萜烯酚醛树脂、C5型石油树脂、C5/C9型石油树脂、DCPD(二环戊二烯)型石油树脂、香豆酮-茚树脂、脂环族饱和烃树脂。增粘剂可以被单独地使用，或者增粘剂中的两种或更多种可以被组合使用。
增粘剂的量是例如0.01至50wt%，优选地10至40wt%，并且进一步优选地20至40wt%。
软化剂的实例包括石油基软化剂如工艺用油和聚丁烯，脂肪油基软化剂如蓖麻油和椰子油，纯化羊毛脂，液体石蜡，和胶态烃，但不局限于此。软化剂可以被单独地使用，或者软化剂中的两种或更多种可以被组合使用。
软化剂的量是例如0.01至50wt%，优选地10至40wt%，并且进一步优选地20至40wt%。
填料的实例包括高岭土、氧化钛、滑石、碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐、硅酸、氢氧化铝、硫酸钡、和硫酸钙，但不局限于此。当粘合层变得太柔软时，填料可以将粘合层调整到适当的硬度。
填料的量是例如0.01至5wt%，并且优选0.01至3wt%。
抗氧化剂的实例包括二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、抗坏血酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、和焦亚硫酸钠，但不局限于此。抗氧化剂可以被单独地使用，或者抗氧化剂中的两种或更多种可以被组合使用。
抗氧化剂的量是例如0.01至2wt%，并且优选0.01至1wt%。
作为本发明的贴片制剂中的载体，可以使用药物不可渗透的且可拉伸的或不可拉伸的载体。载体不特别局限于此，只要其通常用于药物领域。其实例包括聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯(如聚对苯二甲酸乙二醇酯)、合成树脂薄膜或片材或其层压产品、多孔材料、泡沫、沉积有铝的薄膜、纸、纺织布和无纺布。
在本发明的贴片制剂中，释放衬里可用于保护粘合层，直到制剂被施用于皮肤。作为用于包装本发明制剂的包装材料，可使用铝层压薄膜。在铝层压薄膜的最内层中可以使用诸如聚丙烯腈、聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚乙烯的材料。
本发明的贴片制剂可以通过任何众所周知的方法如溶剂涂布法和热熔涂布法来制备。
溶剂涂布法的实例包括下述方法，其包括制备包含利多卡因的乳酸盐等的用于粘合层的组合物，将该组合物直接涂布在载体上，并且然后干燥。也可以使用下述方法，其包括将用于粘合层的组合物涂布在剥离纸(release paper)上并干燥，除去该剥离纸，并且然后将粘合层接触压制在载体上。热熔涂布法的实例包括下述方法，其包括将用于粘合层的组合物加热熔融，将该组合物直接涂布在载体上，并且然后干燥。也可以使用下述方法作为热熔涂布法，其包括将用于粘合层的组合物加热熔融，将该组合物涂布在剥离纸上并干燥，除去该剥离纸，并且然后将粘合层接触压制在载体上。
另外，本发明的贴片制剂中的用于粘合层的组合物可以通过混合粘合层中的各成分并且然后搅拌它们来制备。例如，用于粘合层的组合物可以通过将弹性体和增粘剂溶解在甲苯中，向其中添加其它添加剂如表面活性剂和溶剂如酯并加热混合，溶解该混合物，并且然后向其中添加利多卡因、乳酸和具有4至6个碳原子的羟基酸并搅拌它们来制备。可以将利多卡因添加到通过混合乳酸和具有4至6个碳原子的羟基酸而产生的混合物溶液中。
如本文中所用的，贴片制剂的厚度优选地是约0.50至约2.00 mm，更优选地约0.55至约1.00 mm。其厚度可以是例如约0.50 mm、约0.51 mm、约0.52 mm、约0.53 mm、约0.54mm、约0.55 mm、约0.56 mm、约0.57 mm、约0.58 mm、约0.59 mm、约0.60 mm、约0.61 mm、约0.62 mm、约0.63 mm、约0.64 mm、约0.65 mm、约0.66 mm、约0.67 mm、约0.68 mm、约0.69mm、约0.70 mm、约0.71 mm、约0.72 mm、约0.73 mm、约0.74 mm、约0.75 mm、约0.76 mm、约0.77 mm、约0.78 mm、约0.79 mm、约0.80 mm、约0.85 mm、约0.90 mm、约0.95 mm、约1.00mm、约1.10 mm、约1.20 mm、约1.30 mm、约1.40 mm、约1.50 mm、约1.60 mm、约1.70 mm、约1.80 mm、约1.90 mm或约2.00 mm。
当在不改变利多卡因的量的情况下增加贴片制剂的厚度，特别是贴片制剂中的粘合层的厚度时，利多卡因的浓度降低。结果，可以控制利多卡因的吸收量。另一方面，可能引起一些问题，例如，当除去贴片制剂时，大量的粘合剂可能粘合到皮肤上，并且粘合层中含有的溶剂可能增强皮肤刺激。
如本文中所用的，贴片制剂中粘合层的表面积优选地是100至200 cm2，更优选地120至180 cm2，并且进一步优选地130至160 cm2。另外，如本文中所用的，每单位面积粘合层的利多卡因乳酸盐的量是例如1至5 mg/cm2，优选地1至2 mg/cm2，并且更优选地1至1.5 mg/cm2。
本发明的贴片制剂可以保持对皮肤的粘合力而不使利多卡因的晶体沉淀在粘合层中。本发明的贴片制剂即使在运动期间也难以除去，并且因此可以在运动期间使用。
本发明的贴片制剂的给药次数随患者的症状和年龄而变化，但对于成人来说，其次数优选地是，每天一次、每两天一次、每三天一次或每周一次，并且更优选地每天一次。其次数可根据症状而增加。
本发明的贴片制剂用于治疗或缓解各种类型的疼痛，例如皮肤深处的神经性疼痛(例如带状疱疹后神经痛)、颈肩腕综合征(cervico-omo-brachial syndrome)和来源于三叉神经的偏头痛。
如本文中所用的，术语“治疗(治疗)”是指疼痛或相关症状的每种治疗，例如，治疗或改善疼痛和减轻或抑制伴随疼痛的症状。治疗还包括抑制疼痛的复发。
如本文中所用的，术语“患者”是指人和动物，例如狗、猫、马。其中，患者优选地是人。
如本文中所用的，术语“治疗有效量”是指与未治疗的患者相比，用于治疗、改善和/或减轻疼痛及其症状的任何量。该术语还包括在该范围内的促进正常生理功能的任何有效量。
实施例
以下，参考实施例和试验例对本发明进行更具体地说明。然而，不意图将本发明以任何方式限制于它们。
实施例1至3
以下表1所示的量称量各成分，并且制备实施例1至3的贴片制剂。具体地说，根据溶剂法，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)和萜烯树脂溶解在甲苯中，并且然后向其中添加单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、碳酸丙烯酯和胶态烃，并加热混合，并将混合物溶解以制备粘合层。分别地，将乳酸(纯度：90%)和酒石酸混合，并向该混合物溶液中添加利多卡因以制备均匀组合物。将该组合物与上述粘合层混合以制备用于粘合层的均匀组合物。将得到的用于粘合层的组合物涂布在硅酮处理的PET薄膜上并干燥以除去甲苯，并且然后将得到的膏药层压在载体上，并切成10 cm x 14 cm大小以制备贴片制剂。
[表1]
实施例1 实施例2 实施例3
利多卡因 10% 10% 10%
乳酸 5% 5% 5%
酒石酸 0.4% 0.6% 0.8%
单硬脂酸甘油酯 0.008% 0.008% 0.008%
聚氧乙烯氢化蓖麻油40 0.017% 0.017% 0.017%
碳酸丙烯酯 1% 1% 1%
胶态烃 38.575% 38.375% 38.175%
SIS 10% 10% 10%
萜烯树脂 35% 35% 35%
总计 100% 100% 100%
对比例1
以下表2所示的量称量各成分，并根据与实施例1至3的制剂类似的程序制备对比例1的制剂，除了不添加酒石酸以外。
[表2]
对比例1
利多卡因 10%
乳酸 5%
酒石酸 -
单硬脂酸甘油酯 0.008%
聚氧乙烯氢化蓖麻油40 0.017%
碳酸丙烯酯 1%
胶态烃 38.975%
SIS 10%
萜烯树脂 35%
总计 100%
试验例1：通过添加具有4至6个碳原子的羟基酸研究利多卡因的皮肤渗透性(1)
根据以下程序，测量实施例1至3和对比例1的制剂中的利多卡因的皮肤渗透量。
设置Franz池并填充盐水。在约32℃温热Franz池。将在φ24 mm膜过滤器中具有φ15 mm孔的盘附着在微型猪的解冻皮肤的背侧，用φ24 mm冲头对该皮肤冲压，并且将该皮肤置于Franz池中。擦去Franz池周围和皮肤上表面上的过量水。使皮肤适应环境约20分钟，并且然后将其移去。将冲压至φ12 mm的各个制剂施用于皮肤的中心部分，并将该皮肤置于Franz池中。擦去Franz池周围的过量水，将冲压至φ24 mm的滤纸置于皮肤上，并关闭Franz池的盖子并用夹子固定。在试验开始后1小时、2.5小时、6小时、9小时和12小时进行各个制剂的取样，并通过高效液相色谱法(HPLC)测量其皮肤渗透量。将该量计算为平均值(n=3)。
表3和图1中显示了在1小时、2.5小时、6小时、9小时和12小时后制剂中利多卡因的累积皮肤渗透量(μg/cm2)。此外，图2中显示了在12小时后实施例1至3的制剂中的利多卡因皮肤渗透量与对比例1的制剂中的利多卡因皮肤渗透量的比率(%)。
[表3]
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1
在1小时后的累积皮肤渗透量 1.81 1.39 2.62 2.65
在2.5小时后的累积皮肤渗透量 9.25 7.47 11.05 14.85
在6小时后的累积皮肤渗透量 31.79 23.55 28.56 46.56
在9小时后的累积皮肤渗透量 55.48 42.73 47.20 80.62
在12小时后的累积皮肤渗透量 76.55 59.81 63.22 108.26
表明可以通过添加酒石酸降低利多卡因的皮肤渗透量(表3和图1-2)。
试验例2：通过添加具有4至6个碳原子的羟基酸研究利多卡因的皮肤渗透性(2)
研究了各个包含利多卡因的制剂的皮肤渗透性，所述包含利多卡因的制剂包含酒石酸或柠檬酸作为具有4至6个碳原子的羟基酸。
以下表所示的量称量各成分。实施例4至8的制剂按照与实施例1至3的制剂相似的程序制备，并且对比例2的制剂按照与对比例1的制剂相似的程序制备。实施例4至8和对比例2的制剂中利多卡因的皮肤渗透量按照与试验例1相似的程序测量，除了使用Strat-M®膜(由Merck制造)代替微型猪的皮肤，并且在试验开始后1小时、3小时、6小时、9小时和12小时进行取样以外。将各量计算为平均值(n=3)。
[表4]
实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 对比例2
利多卡因 10% 10% 10% 10% 10% 10%
乳酸 5% 5% 5% 5% 5% 5%
酒石酸 0.2% 0.4% 0.5% - - -
柠檬酸 - - - 0.2% 0.4% -
单硬脂酸甘油酯 0.008% 0.008% 0.008% 0.008% 0.008% 0.008%
聚氧乙烯氢化蓖麻油 0.017% 0.017% 0.017% 0.017% 0.017% 0.017%
碳酸丙烯酯 1% 1% 1% 1% 1% 1%
胶态烃 38.775% 38.575% 38.475% 38.775% 38.975% 38.975%
SIS 10% 10% 10% 10% 10% 10%
萜烯树脂 35% 35% 35% 35% 35% 35%
总计 100% 100% 100% 100% 100% 100%
表5和图3中显示了在1小时、3小时、6小时、9小时和12小时后制剂中利多卡因的累积皮肤渗透量(μg/cm2)。此外，图4中显示了在12小时后实施例4至8的制剂中的利多卡因皮肤渗透量与对比例2的制剂中的利多卡因皮肤渗透量的比率(%)。
[表5]
实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 对比例2
在1小时后的累积皮肤渗透量 1.57 1.258 1.121 1.713 1.478 1.716
在3小时后的累积皮肤渗透量 9.015 6.744 6.145 8.358 8.14 9.839
在6小时后的累积皮肤渗透量 24.235 17.915 16.992 22.193 21.236 25.467
在9小时后的累积皮肤渗透量 41.751 32.657 22.193 37.633 35.824 43.466
在12小时后的累积皮肤渗透量 61.029 47.6 43.394 54.721 52.128 62.082
表明不仅可以通过添加酒石酸，而且可以通过添加柠檬酸来控制利多卡因的皮肤渗透量(表4和图3-4)。
试验例3：本发明制剂和现有制剂(Lidoderm®)的体内药代动力学研究
根据以下程序，测量实施例1的制剂和美国销售的包含利多卡因的贴片制剂(Lidoderm®)的血浆中的利多卡因浓度。另外，对各制剂进行药代动力学分析来评价与现有制剂的生物等效性。
每组32名健康人(男性和女性，19至65岁)被登记作为受试者。将两片Lidoderm或实施例1的制剂(大小：10 cm x 14 cm)施用于每个受试者的背部，并且在施用制剂后12小时将它们从背部除去。在各个制剂施用后1、2、3、4、6、8、10、11、12、13、14、16、18、20、24、28、36和44小时的时候收集血液，并用LC/MS/MS测量血浆中利多卡因的浓度。另外，使用Phoenix WinNonlin 版本7.0基于血浆中利多卡因的浓度变化进行非房室药代动力学分析，以计算AUC(血液浓度时间曲线下面积)和Cmax(最大血液浓度)。此外，计算实施例1的制剂和Lidoderm®中AUC和Cmax的几何平均数比。4名施用Lidoderm®的受试者被排除在研究之外，因为在研究期间除去了施用的制剂。
血浆中利多卡因的浓度变化(平均值±标准偏差)示于图5中。计算的AUC和Cmax示于表6中。AUC和Cmax的几何平均数比的90%置信区间在80%至125%的可接受范围内。
[表6]
Lidoderm (n=28) 实施例1 (n=32) 对Lidoderm<sup>®</sup>的几何平均数比
AUC<sub>0-t </sub>(ng*hr/mL) 797.3 759.2 95.22
AUC<sub>0-inf </sub>(ng*hr/mL) 823.7 780.6 94.77
C<sub>max </sub>(ng/mL) 50.05 48.62 97.14
证实实施例1的制剂显示出与Lidoderm®几乎相同的药代动力学(PK)特征(表6和图5)。也就是说，表明本发明的制剂在生物学上等效于Lidoderm®。
此外，在将制剂施用于皮肤后12小时的时候，利多卡因利用率为29%。因此，表明约70%的利多卡因保留在制剂中，并且因此该制剂可以连续不断地使用。即，与Lidoderm®相比，本发明的制剂可以长时间连续不断地产生利多卡因的治疗效果。
试验例4：本发明的制剂和现有制剂(Lidoderm®)的粘合试验
根据以下程序，进行实施例1的制剂和美国销售的包含利多卡因的贴片制剂(Lidoderm®)对人的粘合试验以测量剩余粘合面积(%)。此外，根据FDA指南(AssessingAdhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance forIndustry (DRAFT GUIDANCE) 2018年10月)，计算各个制剂的粘合分数(0：≥90%粘合，1：≥75%至＜90%粘合，2：≥50%至＜75%粘合，3：＞0%至＜50%粘合，4：0%粘合)以评估制剂的粘合耐久性。
每组45名健康人(所有种族的男性和女性)被登记作为受试者。将1片贴片制剂(大小：10 cm x 14 cm)或1片Lidoderm®施用于每个受试者的背部。将每个受试者的粘合部位设定为解剖学上等效的。在试验开始后3、6、9和12小时的时候计算平均剩余粘合面积(%)和平均粘合分数以评估制剂的粘合耐久性。
各制剂的平均剩余粘合面积(%)随时间的变化示于图6中。另外，各制剂的平均粘合分数随时间的变化示于图7中。
在本发明的制剂中，在施用制剂后12小时的时候，45个受试者中，44个受试者的粘合分数为0，并且1个受试者的粘合分数为1。因此，表明本发明的制剂长时间难以被除去并且具有即使在运动期间也难以被除去的特征。
工业实用性
当施用于皮肤时，本发明可以将利多卡因的皮肤穿透速率调整至适当的范围，并且长时间连续不断地产生利多卡因的治疗效果。此外，即使当以较高浓度含有利多卡因时，本发明也可以确保与现有的包含利多卡因的贴片制剂的生物等效性，并且因此与现有的包含利多卡因的贴片制剂相比可以长时间保持利多卡因的治疗效果，并降低由长时间使用所述制剂而引起的副作用的风险。
本发明的贴片制剂可以保持对皮肤的粘合力而不使利多卡因晶体沉淀在粘合层中，并且因此可以在运动期间被使用。另外，贴片制剂可以确保长时间使用制剂的安全性，并且因此预期减少给药次数。

Claims (19)

1.一种贴片制剂，其包含利多卡因或其盐、乳酸和具有4至6个碳原子的羟基酸，其中每摩尔的所述利多卡因或其盐，所述乳酸的量是0.6至1.2摩尔。
2.权利要求1的贴片制剂，其中所述具有4至6个碳原子的羟基酸是柠檬酸或酒石酸。
3.权利要求1或2的贴片制剂，其中所述具有4至6个碳原子的羟基酸是酒石酸。
4.权利要求1至3中任一项的贴片制剂，其中每摩尔的所述利多卡因或其盐，所述乳酸的量是1.0至1.2摩尔。
5.权利要求1至4中任一项的贴片制剂，其中所述利多卡因或其盐的量是5至50wt%。
6.权利要求1至5中任一项的贴片制剂，其中所述利多卡因或其盐的量是10至40wt%。
7.权利要求1至6中任一项的贴片制剂，其中所述利多卡因或其盐的量是10至20wt%。
8.权利要求1至7中任一项的贴片制剂，其中所述具有4至6个碳原子的羟基酸的量是0.2至5wt%。
9.权利要求1至8中任一项的贴片制剂，其中所述具有4至6个碳原子的羟基酸的量是0.3至0.8wt%。
10.权利要求1至9中任一项的贴片制剂，其包含载体、粘合层和释放衬里，其中所述粘合层包含利多卡因或其盐、乳酸、和具有4至6个碳原子的羟基酸。
11.权利要求1至10中任一项的贴片制剂，其中所述粘合层进一步包含酯。
12.权利要求书11的贴片制剂，其中所述酯是癸二酸二乙酯、月桂酸甲酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、碳酸丙烯酯、或其混合物。
13.权利要求1至12中任一项的贴片制剂，其中所述粘合层进一步包含表面活性剂。
14.权利要求书13的贴片制剂，其中所述表面活性剂是HLB值为4至14的非离子表面活性剂。
15.权利要求1至14中任一项的贴片制剂，其中所述粘合层进一步包含弹性体。
16.权利要求书15的贴片制剂，其中所述弹性体是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)。
17. 权利要求10至16中任一项的贴片制剂，其中所述贴片制剂的厚度是0.50至2.00mm。
18. 权利要求10至16中任一项的贴片制剂，其中所述粘合层的表面积是100至200 cm2。
19. 一种用于制造权利要求1至18中任一项的贴片制剂的方法，其包括：
(a)将乳酸与具有4至6个碳原子的羟基酸混合，每摩尔的所述利多卡因或其盐，所述乳酸的量是0.6至1.2摩尔；和
(b)将利多卡因或其盐添加到上述(a)中的混合物中以制备均匀的组合物。
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