CN107427509A - 含有碱性药物和山梨酸的经皮吸收组成物 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供一种改善碱性药物经皮渗透性的经皮吸收组成物以及碱性药物的经皮吸收促进剂。通过含有碱性药物或其盐、和山梨酸及/或山梨酸金属盐的经皮吸收组成物，可达到上述目的。相对于1摩尔碱性药物，山梨酸成分的含量优选0.5～2.5摩尔。本发明的组成物，还优选含有有机碱性化合物及/或无机碱性成分。

Description

含有碱性药物和山梨酸的经皮吸收组成物

技术领域

本发明涉及含有碱性药物的外用制剂，具体来说，是涉及含有以山梨酸作为碱性药物经皮吸收促进剂的组成物。

背景技术

作为改善碱性药物经皮渗透性的技术，已知且已取得一定成果的有：以碱性药物和有机酸反应形成等摩尔的盐，从而将碱性药物的脂溶性调节至适当范围的技术(例如，专利文献1)；以脂肪酸与有机胺化合物生成的离子液体作为经皮吸收促进剂的技术(例如，专利文献2)。但是，根据药物的种类，有时需要求更高的经皮渗透性，以先前的技术却无法制备出长期安定的制剂。

另一方面，山梨酸作为防腐剂广为所知，可用于巴布剂等水型贴剂的防腐剂(例如，专利文献3)。然而，山梨酸对碱性药物具有优异的经皮吸收促进效果尚不为人所知，山梨酸用作经皮吸收促进剂、以及含山梨酸的非水性经皮吸收组成物也还没有被认知。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2010/016219

专利文献2：WO2009/066457

专利文献3：JP2014-125483A

发明内容

发明要解决的技术问题：

本发明的目的是，提供一种改善碱性药物经皮渗透性的经皮吸收组成物以及碱性药物的经皮吸收促进剂。

解决问题的技术方案：

本发明人等努力研究的结果，发现山梨酸对碱性药物具有优异的经皮吸收促进效果、以及通过山梨酸与碱性成分的组合使用更能增强该效果，从而完成了本发明。

即，本发明包括以下(1)至(5)：

(1)含有碱性药物或其盐、和山梨酸及/或山梨酸金属盐的经皮吸收组成物。

(2)上述(1)所述的经皮吸收组成物，其中，相对于1摩尔碱性药物，山梨酸成分的含量为0.5～2.5摩尔。

(3)上述(1)或(2)所述的经皮吸收组成物，进而含有有机碱性化合物及/或无机碱性成分。

(4)上述(3)所述的经皮吸收组成物，其中，相对于1摩尔山梨酸成分，有机碱性化合物及/或无机碱性成分的含量为0.4～3.0摩尔。

(5)含有山梨酸及/或山梨酸金属盐、和有机碱性化合物及/或无机碱性成分的碱性药物经皮吸收促进剂。

发明的效果

通过本发明，提供具有优异的碱性药物经皮渗透性的经皮吸收组成物，以及提供发现有优异经皮吸收促进效果的碱性药物经皮吸收促进剂。

具体实施方式

本发明的经皮吸收组成物，含有碱性药物或其盐，和山梨酸及/或山梨酸金属盐。本发明的碱性药物经皮吸收促进剂，含有山梨酸及/或山梨酸金属盐、和有机碱性化合物及/或无机碱性成分。

【碱性药物】

活性成分可采用因具有氨基等碱性基团而呈碱性的药物。具体可例示如下：氟西泮、利马扎封、美托咪定、右旋美托咪啶等镇静催眠药；甲基苯丙胺、哌醋甲酯等兴奋剂；丙咪嗪、地西泮、舍曲林、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、氟西汀、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、阿莫沙平、马普替林、米氮平、司普替林、度洛西汀、地西泮、依替唑仑等精神神经系统药物；利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、地布卡因等局部麻醉剂；奥昔布宁、坦索罗辛、丙哌维林、咪达那新、索非那新、达非那新、托特罗定等泌尿系统药物；替扎尼定、乙哌立松、普立地诺、琥珀胆碱等骨骼肌松驰药；利托君、美卢君等生殖器官用药；卡普氯铵、新斯的明、氨甲酰甲胆碱等自律神经用药；培高利特、溴隐亭、苯海索、金刚胺、罗匹尼罗、他利克索、普拉克索、罗替戈汀、卡麦角林、司立吉林、雷沙吉兰等帕金森氏症治疗药物；二氢麦角胺、舒马普坦、麦角胺、氟桂嗪、赛庚啶等抗偏头痛药物；氯马斯汀、苯海拉明、氯苯那敏、二苯拉林等抗组胺药物；妥布特罗、丙卡特罗、沙丁胺醇、克伦特罗、非诺特罗、特布他林、异丙肾上腺素等支气管扩张剂；地诺帕明等强心剂；烟胺乙酯、妥拉苏林等末梢血管扩张剂；尼古丁、伐尼克兰等戒烟辅助药物；阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛、卡替洛尔、缬沙坦、可乐定等心血管药；普萘洛尔、阿普洛尔、普鲁卡因胺、美西律等抗心律失常药物；丙谷胺、西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁等消化性溃疡治疗药物；多潘立酮、西沙必利等胃肠促动药；酮替芬、氮卓斯汀、依美斯汀等抗过敏药；阿昔洛韦等抗病毒药；多奈哌齐、他克林、槟榔碱、加蓝他敏、卡巴拉汀等阿尔茨海默病治疗药物；昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼、阿扎司琼等五羟色胺受体拮抗剂/止吐药；吗啡、可待因、芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮等麻药类镇痛剂；特比萘芬、步替萘芬、阿莫罗芬、奈康唑、咪康唑、卢立康唑、伊曲康唑等抗真菌类药。

碱性药物可以在游离状态使用，但考虑到稳定性和抑制皮肤刺激性等，其制剂学上可接受的酸加成盐为优选。酸加成盐，有盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐，也有富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等有机酸盐。

碱性药物或其盐，可单独使用1种，也可使用2种以上的组合。在本发明中，由于取得特别高的经皮渗透性，优选盐酸替扎尼定、盐酸羟考酮、盐酸利多卡因，特别优选盐酸替扎尼定及盐酸羟考酮。

【山梨酸成分】

山梨酸能促进碱性药物的经皮吸收。使用山梨酸时，可使用游离态的山梨酸，也可使用如山梨酸钠、山梨酸钾、山梨酸钙等山梨酸的金属盐，或者可以两者组合使用。优选使用山梨酸的金属盐，因为它同时含有山梨酸成分和后述的无机碱性成分，较简便。本说明书中，山梨酸及/或山梨酸金属盐可合称“山梨酸成分”。即，本说明书中“山梨酸成分的含量”这一用语，当山梨酸和山梨酸金属盐两者组合使用时，该用语是指山梨酸的含量和山梨酸金属盐的含量的总和；当山梨酸或山梨酸金属盐单独使用时，该用语是指山梨酸的含量或山梨酸金属盐的含量。

山梨酸成分的含量，相对于1摩尔碱性药物，例如可在以下范围选择：0.1～3.0摩尔，优选0.5～2.5摩尔，特别优选0.9～2.1摩尔。相对于1摩尔碱性药物、山梨酸成分的含量在0.5～2.5摩尔范围时，经皮吸收促进效果显著；但当其含量超过3摩尔时，药物的经皮渗透性反而出现变差的情况，因此不优选。

【碱性成分】

本发明的组成物，进而优选包含碱性成分。碱性成分包括有机碱性化合物和无机碱性成分，两者可任选1种使用，也可组合使用。上述的山梨酸成分与碱性成分组合使用，能进一步增大碱性药物的经皮吸收促进作用，可用作优良的经皮吸收促进剂。

前述的有机碱性化合物，包括如一乙醇胺、一异丙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、乙二胺、三羟甲基甲胺(氨丁三醇)等C2-9的链烷醇胺类、精氨酸等碱性氨基酸。

其中，三乙醇胺、三异丙醇胺及三羟甲基甲胺等一个分子中有三个羟基的有机胺类化合物为优选，三乙醇胺为最优选。有机碱性化合物可单独使用1种，也可2种以上组合使用。

前述的无机碱性成分，是指含有碱金属或碱土金属的化合物。具体可例示如下：氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙等氢氧化物；苯甲酸钠、丙酸钠、丙酸钙和富马酸钠等羧酸金属盐；乳酸钠、酒石酸钠、酒石酸钾、柠檬酸钠等羟基酸金属盐；亚硫酸钠；焦亚硫酸钠等。如上述，采用山梨酸钾等山梨酸金属盐作为“山梨酸成分”时，山梨酸金属盐不仅作为“山梨酸成分”同时也作为“无机碱性成分”发挥作用，在计算各个含量时，“山梨酸成分”和“无机碱性成分”的两方中都要计入山梨酸金属盐的量。无机碱性成分可单独使用1种或2种以上组合使用。

使用盐酸替扎尼定、盐酸羟考酮等碱性药物的盐酸加成盐作为活性成分，组成物中配有无机碱性成分时，构成无机碱性成分的金属离子也可以被用作脱盐酸剂。金属离子捕获附加于碱性药物的盐酸而形成盐化物，从而生成碱性药物的游离体。可认为这改善了药物的经皮渗透性。

有机碱性化合物及/或无极碱性成分的含量，相对于1摩尔山梨酸，例如可在以下范围选择：0.4～3.0摩尔，优选0.5～2.5摩尔，更优选0.5～2.0摩尔，特别优选0.5～1.6摩尔。

【其他经皮吸收促进剂】

本发明的组成物，进而还包含溶解药物及山梨酸、促进药物经皮吸收作用的化合物，如脂肪酸、醇类、酯类化合物和酰胺化合物等。本发明的组成物，实质上是不含水的、非水系的外用剂组成物。

上述脂肪酸是指(除山梨酸以外的)C4～20的饱和或不饱和脂肪酸，例如：乙酰丙酸、葵酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸等。可选用1种或2种以上的脂肪酸，但优选至少包含一种不饱和脂肪酸，特别优选油酸。在山梨酸中添加使用其他脂肪酸时，山梨酸含量和脂肪酸含量之总和的可选择范围是0.8～2.5摩尔对1摩尔碱性成分，优选0.8～2.0摩尔。如在上述范围，则可达成良好的经皮渗透性。

上述的醇类，可例示如下：月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、十六醇等一价醇，丙二醇、丁二醇、二丙二醇、二异丁烯二醇、聚乙二醇、己烯甘醇等二价醇，丙三醇、己三醇等三价醇。尽管醇类可以单独使用或两种以上组合使用，但通常是两种以上组合使用。从经皮吸收促进效果的观点来看，醇类优选至少含有油醇。

上述的酯类化合物，可例示如下：癸二酸二乙酯、月桂酸甲酯、己二酸二乙丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、碳酸丙烯酯、中链脂肪酸的甘油三酯等。上述的酰胺化合物例如有月桂酸二乙醇酰胺等。

本发明的组成物，可通过将碱性药物及/或其盐与山梨酸、视需要添加有机碱性化合物及/或无机碱性成分、与上述的脂肪酸、醇类、酯类化合物等组成的溶剂相混合，配制成均相溶液来提供。

【基质型贴剂】

本发明的组成物可通过将上述溶液分散于由适当聚合物构成的压敏胶层中而制备成基质型贴剂。聚合物可采用比如丙烯酸类聚合物、橡胶类聚合物、硅胶类聚合物、乙烯基醚类聚合物等。本发明中，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等橡胶类聚合物使用较好。当使用橡胶类聚合物时，其含量可选择范围为相对于压敏胶层总重量的5～40wt％，优选10～30wt％。

制备上述的基质型贴剂时，优选在压敏胶层中还含有填料。如果含有填料，改善压敏胶层的粘性的同时，还可以改善药物活性成分的释放。填料的含量可选择范围为相对于压敏胶层总重量的0.5～5wt％。填料可选择例如水合二氧化硅、气相二氧化硅、滑石粉、结晶纤维素、淀粉、羧甲基纤维素和其金属盐等。其中，气相二氧化硅使用效果最佳。市售的气相二氧化硅，例如有

压敏胶层还可以进一步包含其他添加剂，比如增粘剂、柔软剂、抗氧化剂。增粘剂可例示如下：松香酯、氢化松香酯、马来松香、饱和脂环烃基类树脂、萜烯树脂、聚烯烃树脂等。柔软剂可例示如下：环烷烃加工油；椿油、蓖麻油等植物油；液态聚丁烯、液态异戊橡胶等液体橡胶；液体石蜡等。抗氧化剂可例示如下：丁羟甲苯、抗坏血酸、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等。

以本发明的组成物来制备上述基质型贴剂时，碱性药物的含量可选择范围为相对于压敏胶层总重量的0.5～10wt％，优选1～5wt％。此外，在油醇等一价醇、丁二醇、丙二醇等二价醇、以及丙三醇等三价醇中，优选至少其中两种组合使用。此时，醇类的含量可选择范围为相对于压敏胶层总重量的15～35wt％，优选20～30wt％，特别优选22～28wt％。

实施例

以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不受这些实施例的任何限制。

(实施例1)

【制备含有替扎尼定及山梨酸的贴剂】

混合盐酸替扎尼定、山梨酸、乳酸钠、苯甲酸钠、三乙醇胺、葵二酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙三醇、DiPG(二异丙二醇)、BG(丁二醇)、油醇、没食子酸丙酯和液体石蜡，(60℃下)加热溶解成为均相溶液。向该溶液中添加溶解于甲苯中的萜烯树脂、溶解于甲苯中的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS5002)以及气相二氧化硅(AEROSIL)，均一混合形成载药压敏胶组成物。将获得的载药压敏胶组成物涂布于已进行剥离处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)薄膜上。然后，为除去甲苯在80℃下加热干燥10分钟，从而制备含有替扎尼定及山梨酸的贴剂。各成分的组成(重量％)如表1所示。

(比较例1)

【制备含有替扎尼定及高级脂肪酸、但不含山梨酸的贴剂】

按照与实施例1同样的操作，制备表1所示组成(重量％)的贴剂。

(实施例2及比较例2)

【制备含有羟可酮的贴剂】

按照与实施例1同样的操作，制备表1所示组成(重量％)的含有羟可酮的贴剂。

【体外经皮渗透试验】

对实施例及比较例制备的贴剂，采用弗兰茨扩散池(Franz cel1)法评价其药物经皮渗透性。各采样点的皮肤累计渗透量合并表示于表1。实施例1及比较例1所制备的含有替扎尼定的贴剂采用的是无毛大鼠的腹部皮肤进行试验。实施例2及比较例2所制备的含有羟可酮的贴剂采用的是猪皮进行试验。

【表1】

与含有高级脂肪酸而不含山梨酸的比较例1-1～1-4的贴剂相比，含有山梨酸的实施例1-1的贴剂呈现更高的经皮渗透性。与含有替扎尼定的贴剂相比，实施例2及比较例2中含有羟可酮而并不含替扎尼定的贴剂也显示了相似的结果，即，含有山梨酸的本发明贴剂(实施例2-1及实施例2-2)比不含有山梨酸的贴剂，呈现出更高的经皮渗透性。

(实施例3)

【研究山梨酸及碱性成分的最适量】

制备表2所示组成(重量％)的贴剂。获得的贴剂以大鼠皮肤进行体外经皮渗透性试验。结果合并表示于表2。

【表2】

含有山梨酸的实施例3-1～3-9的所有贴剂均呈现了显著的经皮渗透性，但实施例3-1的贴剂，由于山梨酸对碱性成分的含有比率过少，因此经皮渗透性的数值略低。实施例3-7～实施例3-9的贴剂，由于山梨酸对替扎尼定的含有比率较高，因此，经皮渗透性也略低。

(实施例4)

【碱性成分最优值的研究】

制备如表3所示组成(重量％)的、含有山梨酸及各种各样碱性成分的贴剂。获得的贴剂，以大鼠皮肤进行体外经皮渗透性试验。结果合并表示于表3。

【表3】

实施例4-1～实施例4-8的贴剂，由于均含有山梨酸、而且山梨酸对药物的含有比率及碱性成分对山梨酸的含有比率恰当，因此，显示出优秀的经皮渗透性。

(实施例5)

制备表4所示组成(重量％)的贴剂。对获得的贴剂，用猪皮进行体外经皮渗透试验。结果也合并表示于表4。

【表4】

加入山梨酸钾作为山梨酸成分时，和使用山梨酸时一样，也呈现出很高的经皮渗透性。

【实施例6】

制备表5所示组成(重量％)的贴剂。对获得的贴剂，以猪皮进行体外皮肤渗透性试验。结果也合并表示于表5。

【表5】

含有山梨酸的实施例6-1～实施例6-4的贴剂，均呈现出优异的经皮渗透性。

工业实用性

本发明的经皮吸收组成物，可用作含有替扎尼定、羟可酮等碱性药物的贴剂。

Claims (5)

1.一种经皮吸收组成物，其特征在于，含有碱性药物或其盐、和山梨酸及/或山梨酸金属盐。

2.根据权利要求1所述的经皮吸收组成物，其特征在于，相对于1摩尔碱性药物，山梨酸成分的含量为0.5～2.5摩尔。

3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收组成物，其特征在于，还含有有机碱性化合物及/或无机碱性成分。

4.根据权利要求3所述的经皮吸收组成物，其特征在于，相对于1摩尔山梨酸成分，有机碱性化合物及/或无机碱性成分的含量为0.4～3.0摩尔。

5.一种碱性药物的经皮吸收促进剂，其特征在于，含有山梨酸及/或山梨酸金属盐、和有机碱性化合物及/或无机碱性成分。