WO2017037813A1 - 塩基性薬物とソルビン酸とを含有する経皮吸収組成物 - Google Patents

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acid
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泰司 三輪
直哉 赤澤
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to an external preparation containing a basic drug, and more particularly to a composition containing sorbic acid as a percutaneous absorption enhancer for a basic drug.
  • Patent Document 1 a technique for improving the transdermal absorbability of a basic drug, a technique for forming an equimolar salt of a basic drug and an organic acid salt to adjust the fat solubility of the basic drug within an appropriate range
  • Patent Document 2 a technique using an ionic liquid composed of a fatty acid and an organic amine compound as a percutaneous absorption enhancer
  • Patent Document 2 a technique using an ionic liquid composed of a fatty acid and an organic amine compound as a percutaneous absorption enhancer
  • Patent Document 2 a technique using an ionic liquid composed of a fatty acid and an organic amine compound as a percutaneous absorption enhancer
  • higher skin permeability may be required, or conventional techniques may not be able to produce a long-term stable preparation.
  • sorbic acid is known as a preservative and can be used as a preservative for a water-containing patch such as a poultice (for example, Patent Document 3).
  • a water-containing patch such as a poultice
  • sorbic acid has an excellent transdermal absorption promoting effect on basic drugs, and it is used as a transdermal absorption enhancer and nonaqueous transdermal absorption including the same.
  • the composition was not known.
  • An object of the present invention is to provide a transdermal absorption composition having improved skin permeability of a basic drug and a transdermal absorption enhancer of the basic drug.
  • sorbic acid has an excellent effect in promoting percutaneous absorption of a basic drug, and that the effect is further increased by using sorbic acid and a base component in combination. As a result, the present invention has been completed.
  • the present invention includes the following (1) to (5).
  • a percutaneous absorption enhancer of a basic drug comprising sorbic acid and / or a metal salt of sorbic acid, an organic base compound and / or an inorganic base component.
  • a percutaneous absorption composition excellent in skin permeability of a basic drug and a percutaneous absorption enhancer of a basic drug that exhibits an excellent transdermal absorption promoting effect are provided.
  • the percutaneous absorption composition of the present invention contains a basic drug or a salt thereof and sorbic acid and / or a metal salt of sorbic acid.
  • the transdermal absorption enhancer of a basic drug of the present invention contains sorbic acid and / or a sorbic acid metal salt, an organic base compound and / or an inorganic base component.
  • a drug that exhibits basicity by having a basic functional group such as an amino group
  • hypnotics and sedatives such as flurazepam, rilmazaphone, medetomidine, dexmedetomidine
  • excitement / stimulants such as methamphetamine, methylphenidate
  • local anesthetics such as lidocaine, procaine, tetracaine, dibucaine; oxybutynin, tamsulosin, propiverine, , Urinary organs such as tolterodine; tizanidine, eperisone, pridinol, Skeletal muscle relaxants such as metonium;
  • Basic drugs may be used in a free state, but are preferably pharmaceutically acceptable acid addition salts from the viewpoints of stability and suppression of skin irritation.
  • the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and hydrobromide, and organic acid salts such as fumarate, maleate, citrate and tartrate.
  • Basic drugs or salts thereof can be used alone or in combination of two or more.
  • tizanidine hydrochloride, oxycodone hydrochloride, and lidocaine hydrochloride are preferably used, and tizanidine hydrochloride and oxycodone hydrochloride are particularly preferable because particularly high skin permeability is obtained.
  • the sorbic acid may be sorbic acid in a free acid state, or may be a sorbic acid metal salt such as sodium sorbate, potassium sorbate, or calcium sorbate, or a combination of both. It is preferable to use a metal salt of sorbic acid because it can easily contain a sorbic acid component and an inorganic base component described later, and is simple. In this specification, sorbic acid and / or sorbic acid metal salt may be collectively referred to as “sorbic acid component”.
  • the “content of sorbic acid component” is the sum of the content of sorbic acid and the content of sorbic acid metal salt if sorbic acid and a metal salt of sorbic acid are used in combination. In the case where sorbic acid or sorbic acid metal salt is used alone, it means the content of sorbic acid or the content of sorbic acid metal salt.
  • the content of the sorbic acid component is, for example, 0.1 to 3.0 mol, preferably 0.5 to 2.5 mol, particularly preferably 0.9 to 2.1 mol, per 1 mol of the basic drug. You can choose from a range.
  • the content of the sorbic acid component is in the range of 0.5 to 2.5 mol with respect to 1 mol of the basic drug, the percutaneous absorption promotion effect is remarkable, but when it exceeds 3 mol, the drug penetrates the skin. May be inferior.
  • the composition of the present invention preferably further contains a base component.
  • the base component includes an organic base compound and an inorganic base component, either one of which may be used, or a combination of both.
  • Examples of the organic base compound include alkanolamines having 2 to 9 carbon atoms such as monoethanolamine, monoisopropanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, ethylenediamine, and trishydroxymethylaminomethane (trometamol). And basic amino acids such as arginine.
  • organic amines having three hydroxyl groups in one molecule such as triethanolamine, triisopropanolamine, and trishydroxymethylaminomethane are preferable, and triethanolamine is particularly preferable.
  • An organic base compound can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the inorganic base component means a compound containing an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and calcium hydroxide; metal carboxylates such as sodium benzoate, sodium propionate, calcium propionate, and sodium fumarate; sodium lactate, sodium tartrate, Examples thereof include hydroxy acid metal salts such as potassium tartrate and sodium citrate; sodium sulfite; sodium pyrosulfite and the like.
  • a sorbic acid metal salt such as potassium sorbate is used as the “sorbic acid component” as described above, the sorbic acid metal salt functions as an “inorganic base component” as well as a “sorbic acid component”. In calculating the content, the sorbic acid metal salt is added to both the “sorbic acid component” and the “inorganic base component”.
  • An inorganic base component can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the metal ion constituting the inorganic base component is "dehydrochlorinating agent".
  • Metal ions capture and capture the hydrochloric acid added to the basic drug to form chloride, thereby generating a free form of the basic drug. This is thought to improve the skin permeability of the drug.
  • the content of the organic base compound and / or inorganic base component is, for example, 0.4 to 3.0 mol, preferably 0.5 to 2.5 mol, more preferably 0.5 mol, per 1 mol of sorbic acid. It can be selected from the range of ⁇ 2.0 mol, particularly preferably 0.5 to 1.6 mol.
  • composition of the present invention preferably further contains a compound having an action of dissolving a drug and sorbic acid and promoting percutaneous absorption of the drug, such as a fatty acid, an alcohol, an ester compound, and an amide compound.
  • a compound having an action of dissolving a drug and sorbic acid and promoting percutaneous absorption of the drug such as a fatty acid, an alcohol, an ester compound, and an amide compound.
  • the composition of the present invention is a non-aqueous external preparation composition that does not substantially contain water.
  • the fatty acid examples include saturated or unsaturated fatty acids having 4 to 20 carbon atoms (excluding sorbic acid) such as levulinic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid and oleic acid. .
  • One or more fatty acids can be selected and used, but preferably contains at least one unsaturated fatty acid, and oleic acid is particularly preferred.
  • the total amount of sorbic acid and other fatty acids is, for example, 0.8 to 2.5 mol, preferably 0.8 to 2.5 mol with respect to 1 mol of the base component. It can be selected from a range of 2.0 moles. Within the above range, good skin permeability can be achieved.
  • Examples of the alcohol include monohydric alcohols such as lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, isostearyl alcohol, and cetyl alcohol; divalent alcohols such as propylene glycol, butylene glycol, dipropylene glycol, diisobutylene glycol, polyethylene glycol, and hexylene glycol.
  • Examples of alcohols include trihydric alcohols such as glycerin and hexanetriol. Alcohols can be used by appropriately selecting one or more alcohols, but usually two or more alcohols are used in combination.
  • the alcohol preferably contains at least oleyl alcohol from the viewpoint of promoting transdermal absorption.
  • ester compound examples include diethyl sebacate, methyl laurate, diisopropyl adipate, isopropyl myristate, propylene carbonate, medium chain fatty acid triglyceride and the like.
  • amide compound is lauric acid diethanolamide.
  • composition of the present invention is a mixture of a basic drug or a salt thereof and sorbic acid and, if necessary, an organic base compound and / or an inorganic base component in a solvent comprising the above-described fatty acid, alcohol, ester compound, etc. It can be provided as a homogeneous solution.
  • the composition of the present invention can be made into a matrix-type patch preparation by dispersing the above solution in a pressure-sensitive adhesive layer composed of an appropriate polymer.
  • the polymer include acrylic polymers, rubber polymers, silicone polymers, vinyl ether polymers, and the like.
  • rubber polymers such as styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, polyisoprene, polyisobutylene, and polybutadiene can be suitably used.
  • the rubber-based polymer its content can be selected, for example, from 5 to 40% by weight, preferably from 10 to 30% by weight, based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the adhesive layer further contains a filler.
  • the filler When the filler is contained, the adhesive property of the pressure-sensitive adhesive layer is improved and the release of the active ingredient is improved.
  • the content of the filler can be selected, for example, from a range of 0.5 to 5% by weight with respect to the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the filler include hydrous silica, fumed silica, talc, crystalline cellulose, starch, carmellose, and carmellose metal salt.
  • fumed silica can be most preferably used.
  • Aerosil registered trademark
  • the pressure-sensitive adhesive layer may further contain other additives such as a tackifier, a softener, and an antioxidant.
  • a tackifier include rosin ester, hydrogenated rosin ester, maleated rosin, alicyclic saturated hydrocarbon resin, terpene resin, polyolefin resin and the like.
  • the softener include naphthenic process oils; vegetable oils such as camellia oil and castor oil; liquid rubbers such as liquid polybutene and liquid isoprene rubber; and liquid paraffin.
  • the antioxidant include dibutylhydroxytoluene, ascorbic acid, propyl gallate, sodium sulfite, sodium pyrosulfite and the like.
  • the content of the basic drug is, for example, 0.5 to 10% by weight, preferably 1 to 1%, based on the total weight of the adhesive layer. It can be selected from the range of 5% by weight. Further, it is preferable to use a combination of a monohydric alcohol such as oleyl alcohol, a dihydric alcohol such as butylene glycol or propylene glycol, and a trihydric alcohol such as glycerin.
  • the alcohol content at this time is selected from the range of, for example, 15 to 35% by weight, preferably 20 to 30% by weight, particularly preferably 22 to 28% by weight, based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer. Can do.
  • Example 1 [Manufacture of patches containing tizanidine and sorbic acid] Tizanidine hydrochloride, sorbic acid, sodium lactate, sodium benzoate, triethanolamine, diethyl sebacate, isopropylyl myristate, glycerin, DiPG (diisopropylene glycol), BG (butylene glycol), oleyl alcohol, propyl gallate, Liquid paraffin was mixed and dissolved by heating (about 60 ° C.) to obtain a uniform solution.
  • a terpene resin dissolved in toluene, a styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS5002) dissolved in toluene, and Aerosil were added and mixed uniformly to obtain a drug-containing pressure-sensitive adhesive composition.
  • the obtained drug-containing pressure-sensitive adhesive composition was applied on a PET film subjected to a release treatment. Subsequently, in order to remove toluene, it heat-dried at 80 degreeC for 10 minute (s), and the patch containing a tizanidine and sorbic acid was manufactured.
  • the composition (% by weight) of each component is as shown in Table 1.
  • Example 2 and Comparative Example 2 Manufacture of patches containing oxycodone
  • a patch containing oxycodone having the composition (% by weight) shown in Table 1 was produced in the same manner as in Example 1.
  • the patch of Example 1-1 containing sorbic acid does not contain sorbic acid, and instead has higher skin permeability than the patches of Comparative Examples 1-1 to 1-4 containing higher fatty acids. Indicated.
  • the patches of Example 2 and Comparative Example 2 containing oxycodone instead of tizanidine the patches of the present invention containing sorbic acid (Example 2-1 and Example 2-2), as well as the patch containing tizanidine. Showed higher skin permeability than the patch containing no sorbic acid.
  • Example 3 [Examination of optimal content of sorbic acid and base components] Patches were produced with the compositions (% by weight) shown in Table 2. The obtained patch was subjected to an in vitro skin permeability test using rat skin. The results are also shown in Table 2.
  • the patches of Examples 3-1 to 3-9 containing sorbic acid all showed excellent skin permeability, but the patch of Example 3-1 contained sorbic acid content relative to the base component. The skin permeability was slightly inferior because of the small amount.
  • Example 4 [Examination of optimal base components] Patches containing sorbic acid and various basic components with the composition (% by weight) shown in Table 3 were produced. The obtained patch was subjected to an in vitro skin permeability test using rat skin. The results are also shown in Table 3.
  • the patches of Examples 4-1 to 4-8 all contain sorbic acid, and the content ratio of sorbic acid to the drug and the content ratio of basic component to sorbic acid were appropriate. It showed permeability.
  • Example 5 Patches were produced with the compositions (% by weight) shown in Table 4. The obtained patch was subjected to an in vitro skin permeability test using pig skin. The results are also shown in Table 4.
  • Example 6 A patch was prepared with the composition (% by weight) shown in Table 5. The obtained patch was subjected to an in vitro skin permeability test using pig skin. The results are also shown in Table 5.
  • the transdermal absorption composition of the present invention can be used, for example, as a patch preparation containing a basic drug such as tizanidine or oxycodone.

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Abstract

本発明は、塩基性薬物の皮膚透過性が向上した、経皮吸収組成物及び、塩基性薬物の経皮吸収促進剤を提供することを目的とする。　塩基性薬物又はその塩と、ソルビン酸及び／又はソルビン酸金属塩とを含有する経皮吸収組成物により、上記目的を達成しうる。　ソルビン酸成分の含有量は、塩基性薬物１モルに対して０．５～２．５モルとするのが好ましい。　本発明の組成物は、さらに、有機塩基化合物及び／又は無機塩基成分を含むことが好ましい。

Description

塩基性薬物とソルビン酸とを含有する経皮吸収組成物
　本発明は、塩基性薬物を含む外用製剤に関し、より詳細には、ソルビン酸を塩基性薬物の経皮吸収促進剤として含む組成物に関する。
　塩基性薬物の経皮吸収性を向上させる技術としては、塩基性薬物と有機酸塩との当モル塩を形成させて、塩基性薬物の脂溶性を適切な範囲に調製する技術（例えば、特許文献１）、脂肪酸と有機アミン化合物とからなるイオン液体を経皮吸収促進剤として用いる技術（例えば、特許文献２）が知られ、一定の成果を収めている。しかし、薬物の種類によっては、より高い皮膚透過性が要求されたり、従来の技術では長期安定な製剤を製造できない場合があった。
　一方、ソルビン酸は防腐剤として知られ、パップ剤等の含水系貼付剤の防腐剤として用い得る（例えば、特許文献３）。しかし、ソルビン酸が塩基性薬物に対して優れた経皮吸収促進効果を有することは知られておらず、これを経皮吸収促進剤として使用すること及び、これを含む非水系の経皮吸収組成物は知られていなかった。
国際公開第２０１０－０１６２１９号パンフレット 国際公開第２００９－０６６４５７号パンフレット 特開２０１４－１２５４８３号公報
　本発明は、塩基性薬物の皮膚透過性が向上した、経皮吸収組成物及び、塩基性薬物の経皮吸収促進剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは鋭意検討した結果、ソルビン酸が塩基性薬物の経皮吸収促進に優れた効果を有すること、及び、ソルビン酸と塩基成分とを組み合わせて用いることにより、さらにその効果が増大することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明には下記（１）乃至（５）が含まれる。
（１）　塩基性薬物又はその塩と、ソルビン酸及び／又はソルビン酸金属塩とを含有する経皮吸収組成物。
（２）　ソルビン酸成分の含有量が、塩基性薬物１モルに対して０．５～２．５モルである、上記（１）に記載の経皮吸収組成物。
（３）　さらに、有機塩基化合物及び／又は無機塩基成分を含む、上記（１）又は（２）に記載の経皮吸収組成物。
（４）　有機塩基化合物及び／又は無機塩基成分の含有量が、ソルビン酸成分１モルに対して、０．４～３．０モルである、上記（３）に記載の経皮吸収組成物。
（５）　ソルビン酸及び／又はソルビン酸金属塩と、有機塩基化合物及び又は無機塩基成分とを含む、塩基性薬物の経皮吸収促進剤。
　本発明によれば、塩基性薬物の皮膚透過性に優れた経皮吸収組成物及び、優れた経皮吸収促進効果を発現する塩基性薬物の経皮吸収促進剤が提供される。
　本発明の経皮吸収組成物は、塩基性薬物又はその塩と、ソルビン酸及び／又はソルビン酸金属塩とを含む。本発明の塩基性薬物の経皮吸収促進剤は、ソルビン酸及び／又はソルビン酸金属塩と、有機塩基化合物及び又は無機塩基成分とを含む。
［塩基性薬物］
　活性成分としては、アミノ基等の塩基性の官能基を有する事により塩基性を示す薬物（塩基性薬物）を用いうる。具体的には、フルラゼパム、リルマザホン、メデトミジン、デクスメデトミジン等の催眠・鎮静剤；メタンフェタミン、メチルフェニデート等の興奮・覚醒剤；イミプラミン、ジアゼパム、セルトラリン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミルタザピン、セチプチリン、デュロキセチン、ジアゼパム、エチゾラム等の精神神経用剤；リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン等の局所麻酔剤；オキシブチニン、タムスロシン、プロピベリン、イミダフェナシン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トルテロジン等の泌尿器官用剤；チザニジン、エペリゾン、プリジノール、スキサメトニウム等の骨格筋弛緩剤；リトドリン、メルアドリン等の生殖器官用剤；カルプロニウム、ネオスチグミン、ベタネコール等の自律神経用剤；ペルゴリド、ブロモクリプチン、トリヘキシフェニジル、アマンタジン、ロピニロール、タリペキソール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、セレギリン、ラサギリン等の抗パーキンソン病剤；ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、エルゴタミン、フルナリジン、サイプロヘプタジン等の抗片頭痛剤；クレマスチン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジフェニルピラリン等の抗ヒスタミン剤；ツロブテロール、プロカテロール、サルブタモール、クレンブテロール、フェノテロ－ル、テルブタリン、イソプレナリン等の気管支拡張剤；イソプレナリン等の強心剤；ニカメタート、トラゾリン等の末梢血管拡張剤；ニコチン、バレニクリン等の禁煙補助薬；アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、カルベジロール、カルテオロール、バルサルタン、クロニジン等の循環器官用剤；プロプラノロール、アルプレノロール、プロカインアミド、メキシチレン等の不整脈用剤；プログルミド、セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン等の消化性潰瘍治療剤；ドンペリドン、シサプリド等の消化管運動改善剤；ケトチフェン、アゼラスチン、エメダスチン等の抗アレルギー剤；アシクロビル等の抗ウイルス剤；ドネペジル、タクリン、アレコリン、ガランタミン、リバスチグミン等の抗アルツハイマー剤；オンダンセトロン、グラニセトロン、ラモセトロン、アザセトロン等のセロトニン受容体拮抗制吐剤；モルヒネ、コデイン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロモルフォン等の麻薬系鎮痛剤；テルビナフィン、ブテナフィン、アモロルフィン、ネチコナゾール、ミコナゾール、ルリコナゾール、イトラコナゾール等の抗真菌薬を例示できる。
　塩基性薬物は、遊離状態で用いてもよいが、安定性、皮膚刺激抑制等の観点から、それらの製剤学的に許容可能な酸付加塩であることが好ましい。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩を例示できる。
　塩基性薬物又はその塩は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては、特に高い皮膚透過性が得られることから、チザニジン塩酸塩、オキシコドン塩酸塩、リドカイン塩酸塩が好ましく用いられ、チザニジン塩酸塩及びオキシコドン塩酸塩が特に好ましい。
［ソルビン酸成分］
　ソルビン酸は、塩基性薬物の経皮吸収を促進する。ソルビン酸としては、遊離酸状態のソルビン酸であってもよく、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム等のソルビン酸金属塩であってもよく、両者を組み合わせて用いる事もできる。ソルビン酸金属塩を用いると、ソルビン酸成分と、後述の無機塩基成分とを同時に含ませることができ簡便であるため好ましい。本明細書において、ソルビン酸及び／又はソルビン酸金属塩を総称して『ソルビン酸成分』と称する場合がある。すなわち、本明細書において『ソルビン酸成分の含有量』とは、ソルビン酸とソルビン酸金属塩とを組み合わせて用いる場合であれば、ソルビン酸の含有量とソルビン酸金属塩の含有量との総和を意味し、ソルビン酸又はソルビン酸金属塩を単独で用いる場合であれば、ソルビン酸の含有量、又はソルビン酸金属塩の、各々の含有量を意味する。
　ソルビン酸成分の含有量は、塩基性薬物１モルに対し、例えば、０．１～３．０モル、好ましくは０．５～２．５モル、特に好ましくは０．９～２．１モルの範囲から選択することができる。ソルビン酸成分の含有量が塩基性薬物１モルに対して０．５～２．５モルの範囲では経皮吸収促進効果が顕著であるが、３モルを超えて含有するとかえって薬物の皮膚透過性が劣る場合があり好ましくない。
［塩基成分］
　本発明の組成物は、さらに、塩基成分を含んでいることが好ましい。塩基成分には、有機塩基化合物、及び無機塩基成分が含まれ、いずれか一方を用いてもよく、両者を組み合わせて用いることもできる。上述のソルビン酸成分と塩基性分とを組み合わせて用いることにより、塩基性薬物の経皮吸収促進作用がさらに増大し、優秀な経皮吸収促進剤として用いることができる。
　前記有機塩基化合物には、モノエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（トロメタモール）等の炭素数２～９のアルカノールアミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸が含まれる。
これらの中で、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン等の１分子中に水酸基を３つ有する有機アミンが好ましく、トリエタノールアミンが特に好ましい。有機塩基化合物は、１種、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　前記無機塩基成分とは、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属を含む化合物を意味する。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化物；安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウム、フマル酸ナトリウム等のカルボン酸金属塩；乳酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、クエン酸ナトリウム等のヒドロキシ酸金属塩；亜硫酸ナトリウム；ピロ亜硫酸ナトリウム等が例示できる。また、上述のように『ソルビン酸成分』としてソルビン酸カリウム等のソルビン酸金属塩を採用した場合は、ソルビン酸金属塩は、『ソルビン酸成分』であると同時に『無機塩基成分』としても機能し、含有量の算出においても、ソルビン酸金属塩は、『ソルビン酸成分』及び『無機塩基成分』の両方に加算される。無機塩基成分は、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　活性成分としてチザニジン塩酸塩、オキシコドン塩酸塩等の塩基性薬物の塩酸塩を使用し、組成物に無機塩基成分を配合した場合には、無機塩基成分を構成する金属イオンは、『脱塩酸剤』としても作用し得る。金属イオンは塩基性薬物に付加した塩酸を補足捕捉して塩化物となり、塩基性薬物の遊離体を生成せしめる。これにより薬物の皮膚透過性が向上すると考えられる。
　有機塩基化合物及び／又は無機塩基成分の含有量は、ソルビン酸１モルに対して、例えば、０．４～３．０モル、好ましくは０．５～２．５モル、更に好ましくは０．５～２．０モル、特に好ましくは０．５～１．６モルの範囲から選択することができる。
［他の経皮吸収促進剤］
　本発明の組成物は、さらに、脂肪酸、アルコール、エステル化合物、アミド化合物等の、薬物及びソルビン酸を溶解し、薬物の経皮吸収を促進する作用を有する化合物を含むことが好ましい。本発明の組成物は、実質的に水を含有しない、非水系の外用剤組成物である。
　上記脂肪酸としては、レブリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の炭素数４～２０の飽和又は不飽和脂肪酸（ソルビン酸を除く）を例示できる。脂肪酸は１種又は２種以上を選択して用いることができるが、少なくとも１種の不飽和脂肪酸を含むことが好ましく、オレイン酸が特に好ましい。ソルビン酸に加えて他の脂肪酸を使用する際は、ソルビン酸と他の脂肪酸との総和が、塩基成分１モルに対して、例えば、０．８～２．５モル、好ましくは０．８～２．０モルの範囲から選択することができる。上記範囲内であると、良好な皮膚透過性が達成できる。
　上記アルコールとしては、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール等の１価アルコール；プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジイソブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール等の２価アルコール；グリセリン、ヘキサントリオール等の３価アルコールを例示できる。アルコールは１種又は２種以上を適宜選択して使用することができるが、通常、２種以上を組み合わせて用いる。アルコールとしては、少なくともオレイルアルコールを含んでいることが経皮吸収促進効果の点から好ましい。
　上記エステル化合物としては、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等を例示できる。上記アミド化合物としては、ラウリン酸ジエタノールアミドを例示することができる。
　本発明の組成物は、塩基性薬物又はその塩及びソルビン酸と、必要に応じて有機塩基化合物及び／又は無機塩基成分とを、上述の脂肪酸、アルコール、エステル化合物等からなる溶媒に混合し、均一な溶液として提供され得る。
［マトリクス型貼付製剤］
　本発明の組成物は、上記溶液を適宜なポリマーにより構成された粘着剤層中に分散させて、マトリクス型の貼付製剤とすることができる。ポリマーとしては、アクリル系ポリマー、ゴム系ポリマー、シリコーン系ポリマー、ビニルエーテル系ポリマー等を例示することができる。本発明においては、スチレン‐イソプレン‐スチレンブロック共重合体、スチレン‐ブタジエン‐スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンなどのゴム系ポリマーを好適に使用できる。ゴム系ポリマーを使用する際、その含有量は、粘着剤層の総重量に対して、例えば、５～４０重量％好ましくは１０～３０重量％の範囲から選択することができる。
　上述のマトリクス型貼付剤を調製する際は、粘着剤層中にはさらに、充填剤を含んでいることが好ましい。充填剤を含有すると、粘着剤層の粘着特性が改善されるとともに、活性成分の放出性が向上する。充填剤の含有量は、例えば、粘着剤層の総重量に対して０．５～５重量％の範囲から選択することができる。充填剤としては、含水シリカ、フュームドシリカ、タルク、結晶セルロース、でんぷん、カルメロース、カルメロース金属塩等を挙げることができる。これらの中で、フュームドシリカを最も好適に使用することができる。フュームドシリカの市販の例としてはアエロジル（登録商標）を挙げることができる。
　粘着剤層にはさらに、粘着付与剤、軟化剤、酸化防止剤等他の添加剤を含んでいてもよい。粘着付与剤としては、例えば、ロジンエステル、水添ロジンエステル、マレイン化ロジン、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ポリオレフィン樹脂等を挙げることができる。軟化剤としては、ナフテン系プロセスオイル；ツバキ油、ヒマシ油等の植物油；液状ポリブテン、液状イソプレンゴム等の液状ゴム；流動パラフィンを挙げることができる。酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等を例示できる。
　本発明の組成物を、上述のマトリクス型の貼付製剤とする際は、塩基性薬物の含有量は、粘着層の総重量に対して、例えば、０．５～１０重量％、好ましくは１～５重量％の範囲から選択することができる。また、オレイルアルコール等の１価アルコールと、ブチレングリコール、プロピレングリコール等の２価アルコールと、グリセリン等の３価アルコールのうち少なくとも２種類のアルコールを組み合わせて用いることが好ましい。この際のアルコールの含有量は、粘着剤層の総重量に対して、例えば、１５～３５重量％、好ましくは２０～３０重量％、特に好ましくは、２２～２８重量％の範囲から選択することができる。
　以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されない。
（実施例１）
［チザニジン及びソルビン酸を含む貼付剤の製造］
　チザニジン塩酸塩、ソルビン酸、乳酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、トリエタノールアミン、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピルル、グリセリン、ＤｉＰＧ（ジイソプロピレングリコール）、ＢＧ（ブチレングリコール）、オレイルアルコール、没食子酸プロピル、流動パラフィンを混合して加熱（約６０℃）溶解し、均一な溶液を得た。ここに、トルエンに溶解したテルペン樹脂、トルエンに溶解したスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ５００２）、及びアエロジルを添加して均一に混合し、薬物含有粘着剤組成物を得た。得られた薬物含有粘着剤組成物を、剥離処理を施したＰＥＴフィルム上に塗布した。ついでトルエンを除去するために８０℃で１０分間加熱乾燥し、チザニジン及びソルビン酸を含有する貼付剤を製造した。各成分の組成（重量％）は表１に示される通りである。
（比較例１）
［チザニジン及び高級脂肪酸を含み、ソルビン酸を含まない貼付剤の製造］
　実施例１と同様の操作により、表１に示す組成（重量％）の貼付剤を製造した。
（実施例２及び比較例２）
［オキシコドンを含む貼付剤の製造］
　実施例１と同様の操作により、表１に示す組成（重量％）の、オキシコドンを含む貼付剤を製造した。
［ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　皮膚透過性試験］
　フランツセルを用いた皮膚透過性試験により、実施例及び比較例で製造した貼付剤について、薬物の皮膚透過性を評価した。各サンプリングポイントにおける累積皮膚透過量を表１に併せて示す。なお、実施例１及び比較例１で製造したチザニジンを含む貼付剤については、ヘアレスラット腹部皮膚を、実施例２及び比較例２で製造したオキシコドンを含む貼付剤については、ブタ皮膚を用いて試験を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　ソルビン酸を含む実施例１‐１の貼付剤は、ソルビン酸を含まず、これに替えて高級脂肪酸を含む比較例１－１～比較例１－４の貼付剤に比べ、高い皮膚透過性を示した。チザニジンに替えてオキシコドンを含む実施例２及び比較例２の貼付剤でも、チザニジンを含む貼付剤と同様に、ソルビン酸を含む本発明の貼付剤（実施例２－１及び実施例２－２）は、ソルビン酸を含まない貼付剤に比べて高い皮膚透過性を示した。
（実施例３）
［ソルビン酸及び塩基成分の至適含有量の検討］
　表２に示す組成（重量％）で、貼付剤を製造した。得られた貼付剤について、ラット皮膚を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。結果を併せて表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　ソルビン酸を含有する実施例３－１～実施例３－９の貼付剤はいずれも優れた皮膚透過性を示したが、実施例３－１の貼付剤は、塩基成分に対するソルビン酸の含有量が少ないため、やや皮膚透過性が劣っていた。チザニジンに対するソルビン酸の含有量が多い実施例３－７～実施例３－９の貼付剤も、皮膚透過性がやや劣っていた。
（実施例４）                     
［至適塩基成分の検討］
　表３に示す組成（重量％）で、ソルビン酸及び種々の塩基性分を含む貼付剤を製造した。得られた貼付剤について、ラット皮膚を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。結果を併せて表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例４－１～実施例４－８の貼付剤は、いずれもソルビン酸を含み、薬物に対するソルビン酸の含有比率及び、ソルビン酸に対する塩基性分の含有比率が適切であったため、優れた皮膚透過性を示した。
（実施例５）
　表４に示す組成（重量％）で、貼付剤を製造した。得られた貼付剤について、ブタ皮膚を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。結果を併せて表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　ソルビン酸成分として、ソルビン酸カリウムを用いた場合も、ソルビン酸を用いた場合と同様に高い皮膚透過性を示した。
（実施例６）
　表５に示す組成（重量％）で、貼付剤を製造した。得られた貼付剤について、ブタ皮膚を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。結果を併せて表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　ソルビン酸を含む実施例６‐１～実施例６－４の貼付剤は、いずれも優れた皮膚透過性を示した。
　本発明の経皮吸収組成物は、例えば、チザニジン、オキシコドン等の塩基性薬物を含む貼付製剤として利用され得る。

Claims (5)

  1. 　塩基性薬物又はその塩と、ソルビン酸及び／又はソルビン酸金属塩とを含有する経皮吸収組成物。
  2. 　ソルビン酸成分の含有量が、塩基性薬物１モルに対して０．５～２．５モルである、請求項１に記載の経皮吸収組成物。
  3. 　さらに、有機塩基化合物及び／又は無機塩基成分を含む、請求項１又は２に記載の経皮吸収組成物。
  4. 　有機塩基化合物及び／又は無機塩基成分の含有量が、ソルビン酸成分１モルに対して、０．４～３．０モルである、請求項３に記載の経皮吸収組成物。
  5. 　ソルビン酸及び／又はソルビン酸金属塩と、有機塩基化合物及び／又は無機塩基成分とを含む、塩基性薬物の経皮吸収促進剤。
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