BR112018001387B1

BR112018001387B1 - Composição de absorção percutânea, e, emplastro tipo matriz

Info

Publication number: BR112018001387B1
Application number: BR112018001387-0A
Authority: BR
Inventors: Yasushi Miwa; Hidetoshi Hamamoto; Naoya Akazama
Original assignee: Medrx Co., Ltd.
Priority date: 2015-08-29
Filing date: 2016-08-29
Publication date: 2023-09-05
Also published as: CN107427509B; EP3342423A4; BR112018001387B8; JP6259117B2; ZA201800296B; ES2864017T3; WO2017037813A1; MX2018002015A; CO2018001831A2; PH12018500271A1; BR112018001387A2; JPWO2017038767A1; UA123212C2; EP3342423B1; SG11201800043UA; MY189987A; RU2018110617A; RU2702356C2; EP3342423A1; JP2017149782A

Abstract

COMPOSIÇÃO DE ABSORÇÃO PERCUTÂNEA, E, AGENTE PARA PROMOVER A ABSORBABILIDADE TRANSDÉRMICA DE UM MEDICAMENTO BÁSICO. O objetivo da presente invenção é fornecer: uma composição de absorção transdérmica tendo propriedades melhoradas de penetração do fármaco básico na pele; e um acelerador de absorção transdérmica para um fármaco básico. O objetivo pode ser alcançado por uma composição de absorção transdérmica compreendendo um fármaco básico ou um sal do mesmo e ácido sórbico e/ou um sal metálico de ácido sórbico. É preferido que o teor do componente de ácido sórbico seja de 0,5 a 2,5 mols com relação a 1 mol do fármaco básico. Também é preferido que a composição de acordo com a presente invenção contenha adicionalmente um composto básico orgânico e/ou um componente básico inorgânico.

Description

Campo técnico

[0001] A presente invenção refere-se a uma preparação externa compreendendo um medicamento básico. Especificamente, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo sorbato como um agente para promover a absorbabilidade transdérmica de um medicamento (acelerador de absorção transdérmica).

Fundamentos da Técnica

[0002] Como técnicas para melhorar a absorbabilidade transdérmica de um medicamento básico, as duas técnicas seguintes são principalmente conhecidas: uma é que a lipofilicidade de um medicamento básico é ajustada de modo apropriado pela transformação do medicamento básico em um sal do mesmo com um ácido orgânico equimolar (Documento de Patente 1), e a outra é que um líquido iônico obtido a partir de um ácido graxo e um composto de amina orgânica é usado como um acelerador de absorção transdérmica (Documento de Patente 2), ambas as quais alcançam certos resultados. No entanto, as técnicas convencionais algumas vezes apresentaram alguns problemas. Por exemplo, para alguns medicamentos, maior permeabilidade da pele foi exigida, ou formulações estáveis a longo prazo não foram preparadas sempre de acordo com técnicas convencionais.

[0003] Ácido sórbico é conhecido por ser usado como conservante, por exemplo, um conservante em um curativo adesivo do tipo úmido como cataplasmas (por exemplo, Documento de Patente 3). No entanto, não foi verificado que ácido sórbico pode melhorar consideravelmente a absorbabilidade transdérmica de um medicamento básico. Portanto, não se tem conhecimento que ácido sórbico seja utilizável como um agente para promoção de absorbabilidade transdérmica de um medicamento. Além disso, qualquer composição de absorção percutânea não aquosa compreendendo ácido sórbico não foi encontrada. Documentos da Técnica Anterior Documentos de Patente Documento de Patente 1: WO2010/016219 Documento de Patente 2: WO2009/066457 Documento de Patente 3: JP2014-125483A

SUMÁRIO DA INVENÇÃO (Problema a ser resolvido pela invenção)

[0004] Um objetivo da presente invenção é fornecer uma composição de absorção percutânea tendo uma absorbabilidade transdérmica melhorada de um medicamento básico e um agente para promover a absorbabilidade transdérmica de um medicamento básico.

(Meios para resolver o problema)

[0005] Os presentes inventores estudaram extensivamente para alcançar o objetivo acima e, então, verificaram que sorbato pode melhorar a absorbabilidade transdérmica de um medicamento básico, e a melhora da absorbabilidade transdérmica do medicamento pode ser ainda intensificada pela combinação de sorbato com um componente básico.

[0006] A presente invenção fornece os seguintes (1) a (5); (1) Composição de absorção percutânea compreendendo um medicamento básico ou um sal do mesmo, e ácido sórbico e/ou seu sal metálico. (2) A composição de absorção percutânea descrita acima em (1), em que a concentração do componente de sorbato é 0,5-2,5 mols por mol do medicamento básico. (3) A composição de absorção percutânea descrita acima em (1) ou (2), ainda compreendendo um componente básico selecionado dentre o grupo consistindo em um composto básico orgânico, um composto básico inorgânico, e um sal de uma base forte. (4) A composição de absorção percutânea descrita acima em (3), em que a concentração de componente básico é 0,4-3,0 mols por mol do componente de sorbato. (5) Um agente para promover a absorbabilidade percutânea de um medicamento básico compreendendo ácido sórbico e/ou seu sal metálico, e um componente básico selecionado dentre o grupo consistindo em um composto básico orgânico, um composto básico inorgânico, e um sal de uma base forte.

Efeito da invenção

[0007] A presente invenção visa fornecer uma composição de absorção percutânea tendo uma excelente permeabilidade na pele de um medicamento básico e um agente para promover a absorbabilidade transdérmica de um medicamento básico que pode produzir um efeito excelente de aceleração de absorção transdérmica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

[0008] Em certas modalidades, a composição de absorção percutânea compreendendo um medicamento básico ou um sal do mesmo, e um componente de sorbato é fornecida. O componente de sorbato pode incluir ácido sórbico e/ou um sal metálico do mesmo. Em algumas modalidades, um agente para promover a absorbabilidade percutânea de um medicamento básico da presente descrição compreende um componente de sorbato. Em algumas modalidades, o agente pode ainda compreender um componente básico.

[Medicamento básico]

[0009] Em algumas modalidades, o ingrediente ativo da presente invenção tem um grupo funcional básico, como um grupo amino. Exemplos específicos do mesmo incluem um agente hipnótico/sedativo como flurazepam, rilmazafona, medetomidina, e dexmedetomidina; um agente estimulante/anti-hipnótico como metanfetamina, e metilfenidato; um agente psiconeurótico como imipramina, diazepam, sertralina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, fluoxetina, alprazolam, haloperidol, clomipramina, amitriptilina, desipramina, amoxapina, maprotilina, mirtazapina, setiptilina, duloxetina, diazepam, e etizolam; um agente anestésico local como lidocaína, procaína, tetracaína, e dibucaína; um agente para órgão urinário como oxibutinina, tamsulosina, propiverina, imidafenacina, solifenacina, darifenacina, e tolterodina; um relaxante do músculo esquelético como tizanidina, eperisona, pridinol, e suxametônio; um agente para órgão genital como ritodrina e meluadrina; um agente autonômico como carprônio, neostigmina, e betanocol; um agente anti-parkinsoniano como pergolida, bromocriptina, trihexifenidil, amantadina, ropinirol, talipexol, pramipexol, rotigotina, cabergolina, selegilina, e rasagilina; um agente anti-enxaqueca como di-hidroergotamina, sumatriptano, ergotamina, flunarizina, e cipro- heptadina; um agente anti-histamina como clemastina, difenhidramina, clorfeniramina, e difenilpiralina; um broncodilatador como tulobuterol, procaterol, salbutamol, clenbuterol, fenoterol, terbutalina, e isoprenalina; um estimulante cardíaco como denopamina; um vasodilatador periférico como nicametato e tolazolina; um auxiliar para parar de fumar, como nicotina e vareniclina; um agente cardiovascular como atenolol, bisoprolol, metoprolol, carvedilol, carteolol, valsartan, e clonidina; um agente anti-arrítmico como propranolol, alprenolol, procainamida, e mexiletina; um agente para tratamento de úlcera péptica como proglumida, cetraxato, espizofurona, e cimetidina; um agente para melhora da motilidade gastrointestinal como domperidona, e cisaprida; um agente anti-alérgico como cetotifeno, azelastina, e emedastina; um agente anti-viral como aciclovir; um agente antiAlzheimer como donepezil, tacrina, arecolina, galantamina, andrivastigmina; um antagonista do receptor de serotonina/agente anti-emético como ondansetrona, granisetrona, ramosetrona, andazasetrona; uma analgésico opióide como morfina, codeína, fentanila, oxicodona, e hidromorfona; e um agente antifúngico como terbinafina, butenafina, amorolfina, neticonazol, miconazol, luliconazol, e itraconazol.

[00010] O medicamento básico pode ser usado na forma livre. Além disso, o medicamento pode ser usado na forma de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo do ponto de vista de várias propriedades do medicamento. Como sua estabilidade e baixa irritação dérmica. Exemplos do sal de adição de ácido incluem um sal de ácido inorgânico como cloridrato, sulfato e bromidrato; e um sal de ácido orgânico como fumarato, maleato, citrato e tartarato.

[00011] O medicamento básico ou um sal do mesmo pode ser usado sozinho ou em combinação com um ou mais outros medicamentos básicos. Em algumas modalidades, o medicamento básico pode ser selecionado dentre o grupo consistindo em cloridrato de tizanidina, cloridrato de oxicodona, cloridrato de lidocaína, e uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o medicamento básico pode ser pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em cloridrato de tizanidina e cloridrato de oxicodona.

[Componente de sorbato]

[00012] Ácido sórbico acelera a absorbabilidade transdérmica de um medicamento básico. Pensa-se que ácido sórbico é acoplado ionicamente a um medicamento básico para formar um líquido iônico na composição, mas isto não foi demonstrado. Em algumas modalidades, o líquido iônico pode ser sorbato de tizanidina, sorbato de oxicodona ou sorbato de lidocaína. Tanto ácido sórbico na forma livre como um sal metálico de ácido sórbico como sorbato de sódio, sorbato de potássio, e sorbato de cálcio podem ser usados. Ácido sórbico e um sal metálico do mesmo também podem ser usados em combinação. Quando ácido sórbico e um sal metálico do mesmo são usados em combinação, o termo “componente de sorbato” denota um termo geral para ácido sórbico e o sal metálico do mesmo. Neste caso, o termo “concentração de componente de sorbato”, como usado aqui, denota a quantidade total de ácido sórbico e um sal metálico do mesmo. Nos casos em que ou ácido sórbico ou um sal metálico do mesmo é usado sozinho, o termo “concentração de componente de sorbato” denota a quantidade de ácido sórbico ou um sal metálico do mesmo.

[00013] A concentração de componente de sorbato pode ser selecionada dentre, por exemplo, a faixa de cerca de 0,1 mol a cerca de 3,0 mols, cerca de 0,5 mol a cerca de 2,5 mols, ou cerca de 0,9 mol a cerca de 2,1 mols por mol do medicamento básico. Em algumas modalidades, a absorbabilidade transdérmica de um medicamento básico é melhorada consideravelmente quando a concentração do componente de sorbato está na faixa de cerca de 0,5 mol a cerca de 2,5 mols por mol do medicamento básico. Quando a concentração do componente de sorbato excede 3 mols, no entanto, a permeabilidade na pele do medicamento básico pode ser reduzida.

[Componente básico]

[00014] Em algumas modalidades, a composição da presente descrição pode ainda compreender um componente básico. O componente básico pode incluir um ou mais compostos básicos orgânicos, compostos básicos inorgânicos, e sais de bases fortes. Compostos básicos inorgânicos e sais de bases fortes podem ser referidos como “componente básico inorgânico” como um termo coletivo. Pelo uso do componente básico em combinação com o componente de sorbato mencionado acima, a absorbabilidade transdérmica do medicamento básico pode ser melhorada adicionalmente. Portanto, a combinação do componente básico mencionado acima e do componente de sorbato pode ser utilizada como um excelente acelerador de absorção transdérmica.

[00015] Em algumas modalidades, o composto básico orgânico mencionado acima pode ser uma alcanolamina C2-9 como monoetanolamina, monoisopropanolamina, dietanolamina, di-isopropanolamina, trietanolamina, tri-isopropanolamina, etilenodiamina, e tris(hidroximetil)aminometano (trometamol), ou um aminoácido básico como arginina. Em algumas modalidades, o composto básico orgânico é um composto de amina orgânica tendo três grupos hidroxila por molécula, como trietanolamina, tri- isopropanolamina e tris(hidroximetil)aminometano. Em algumas modalidades, o composto básico orgânico é trietanolamina. O composto básico orgânico pode ser usado sozinho ou em combinação com dois ou mais de outros compostos básicos orgânicos.

[00016] Em algumas modalidades, o componente básico inorgânico mencionado acima denota um composto de metal alcalino ou um composto de metal alcalino terroso. Exemplos do composto básico inorgânico incluem um hidróxido como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de cálcio. Em algumas modalidades, o sal de uma base forte inclui um sal metálico de ácido carboxílico como benzoato de sódio, propionato de sódio, propionato de cálcio, fumarato de sódio, sorbato de sódio, e sorbato de potássio; um sal metálico de ácido hidroxílico como lactato de sódio, tartarato de sódio, tartarato de potássio, e citrato de sódio; sulfito de sódio; e pirossulfito de sódio. Em algumas modalidades, quando o sal metálico de ácido sórbico como sorbato de potássio é usado como o “componente de sorbato,” ele pode ser classificado não apenas como um “componente de sorbato”, mas também como um “componente básico”. Portando, quando calculando a quantidade de cada componente, a quantidade do sal metálico de ácido sórbico é aplicada tanto como uma parte do “componente de sorbato” como uma parte do “componente básico”.

[00017] Em algumas modalidades, quando um medicamento básico na forma de cloridrato é usado como um ingrediente ativo, e um componente básico é adicionado na composição, o íon metálico que constitui um composto básico inorgânico e/ou um sal de uma base forte pode atuar como um “removedor de ácido clorídrico”. O íon metálico remove ácido clorídrico no medicamento básico e, portanto, o íon metálico na forma de cloreto e o medicamento básico na forma livre são produzidos. Pensa-se que a permeabilidade na pele do medicamento pode ser melhorada pela produção do medicamento básico na forma livre.

[00018] A quantidade do componente básico pode estar dentro da faixa de cerca de 0,4 mol a cerca de 3,0 mols, cerca de 0,5 mol a cerca de 2,5 mols, cerca de 0,5 mol a cerca de 2,0 mols, ou cerca de 0,5 mol a cerca de 1,6 mols por mol do componente de sorbato.

[Outro acelerador de absorção transdérmica]

[00019] Em algumas modalidades, a composição da presente descrição pode ainda compreender um ou mais compostos que podem dissolver um medicamento e ácido sórbico, e melhorar a absorbabilidade transdérmica do medicamento. Por exemplo, um ácido alifático, um álcool, um composto de éster, e um composto de amida podem ser utilizáveis como um acelerador de absorção transdérmica. A composição da presente invenção é uma composição externa não aquosa que substancialmente não contém água. Por exemplo, a composição não aquosa pode conter água em uma concentração de menos do que cerca de 3,0% ou menos do que 1,0%.

[00020] Exemplos do ácido alifático como o acelerador de absorção transdérmica incluem um ou mais ácidos alifáticos C4-20 saturados ou insaturados, como ácido levulínico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, e ácido oleico (não incluindo ácido sórbico). O ácido alifático pode ser usado sozinho ou em combinação com dois ou mais ácidos alifáticos. Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente pelo menos um ácido alifático insaturado. Em algumas modalidades, o ácido alifático insaturado é ácido oleico. Quando a composição compreende ácido(s) alifático(s), a quantidade total de ácido sórbico e outro(s) ácido(s) alifático(s) pode ser selecionada dentre a faixa de cerca de 0,8 mols a cerca de 2,5 mols, ou cerca de 0,8 mols a cerca de 2,0 mols por mol do componente básico. Em algumas modalidades, o peso total do componente de sorbato e do ácido alifático pode ser cerca de 2,0% a cerca de 3,0% em peso ou cerca de 2,0% a cerca de 2,5% em peso em relação ao peso total da camada de adesivo.

[00021] Em algumas modalidades, a composição pode ainda compreender um álcool. Exemplos do álcool mencionado acima incluem álcool monovalente como álcool laurílico, álcool miristílico, álcool oleílico, álcool isoestearílico, e álcool cetílico; um álcool divalente como propileno glicol, butileno glicol, dipropileno glicol, di-isobutileno glicol, polietileno glicol, e hexileno glicol; e um álcool trivalente como glicerina, e hexanotriol. Em algumas modalidades, a composição pode compreender dois ou mais álcoois. Em algumas modalidades, a composição compreende álcool oleílico.

[00022] Em algumas modalidades, a composição pode compreender um composto de éster. Exemplos do composto de éster incluem sebaçato de dietila, laurato de metil, adipato de di-isopropila, miristato de isopropila, carbonato de propileno, e triglicerídeos de cadeia média. Exemplos do triglicerídeo de cadeia média incluem triglicerídeos cujo ácido graxo tem cadeia alifática C6-12. Em algumas modalidades, a composição pode ainda compreender um composto de amida como ácido láurico-dietanolamida.

[00023] Em algumas modalidades, a composição pode ser fornecida como uma solução homogênea preparada misturando um medicamento básico ou um sal do mesmo, um componente de sorbato, e um componente básico com um solvente como descrito acima. Em algumas modalidades, a composição pode ainda compreender um ácido alifático, um álcool, e/ou um composto de éster.

[Emplastro tipo matriz]

[00024] A composição da presente descrição pode ser formulada como um emplastro tipo matriz pela dispersão da solução mencionada acima em uma camada de adesivo compreendendo um polímero apropriado. O polímero utilizável pode incluir um polímero acrílico, um polímero de borracha, um polímero de silicone, ou um polímero à base de éter vinílico. Em algumas modalidades, o polímero de borracha como copolímero em bloco de estireno- isopreno-estireno, copolímero em bloco de estireno-butadieno-estireno, poli- isopreno, poli-isobutileno, e polibutadieno pode ser apropriadamente utilizado. A concentração do polímero de borracha pode ser cerca de 5% a cerca de 40% em peso, cerca de 10% a cerca de 30% em peso, ou cerca de 5% a cerca de25% em peso em relação ao peso total da camada de adesivo seca. As concentrações do polímero acrílico e polímero de silicone podem ser cerca de 45 % a cerca de 95% em peso ou cerca de 50% a cerca de 90 % em peso em relação ao peso total da camada de adesivo seca.

[00025] Em algumas modalidades, a camada de adesivo pode ainda compreender uma carga. A carga pode melhorar não apenas a adesão da camada de adesivo, mas também a taxa de liberação de um ingrediente ativo. A concentração da carga pode ser selecionada dentre, por exemplo, a faixa de cerca de 0,5% a cerca de 5% em peso em relação ao peso total da camada de adesivo. A carga pode ser selecionada dentre sílica hidratada, sílica fumigada, talco, celulose cristalina, amido, carmelose, ou sal metálico de carmelose. Em algumas modalidades, a carga pode ser sílica fumigada. Exemplos de sílica fumigada disponíveis comercialmente incluem AEROSIL®.

[00026] A camada de adesivo pode ainda compreender outro(s) aditivo(s) como um promotor de pegajosidade, um amaciante e um antioxidante. Exemplos do promotor de pegajosidade incluem éster de rosina, éster de rosina hidrogenada, maleato de rosina, resina de hidrocarboneto saturado alicíclico, resina de terpeno e resina de poliolefina. Exemplos do amaciante incluem óleo de processamento naftênico; óleo vegetal como óleo de camélia e óleo de rícino; borracha líquida como borracha de polibuteno líquido e isopreno líquido; e parafina líquida. Exemplos do antioxidante incluem dibutil hidróxi tolueno, ácido ascórbico, galato de propila, sulfito de sódio e pirossulfito de sódio.

[00027] Quando o emplastro de tipo matriz é preparado a partir de uma composição descrita aqui, a concentração do medicamento básico pode estar na faixa de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso ou cerca de 1% a cerca de 5% em peso em relação a quantidade total da camada de adesivo seca. Adicionalmente, em algumas modalidades, pelo menos dois de um álcool monovalente como álcool oleíco, um álcool divalente como butileno glicol, propileno glicol, e um m álcool trivalente como glicerina são usados em combinação. Em algumas modalidades, a concentração dos álcoois pode estar em uma faixa de cerca de 15% a cerca de 35% em peso, cerca de20% a cerca de 30% em peso, ou cerca de 22% a cerca de 28% em peso em relação ao peso total da camada de adesivo seca.

EXEMPLOS

[00028] Nas partes seguintes, a presente descrição é explicada em detalhes com os exemplos. A presente descrição não é destinada a estar limitada aos mesmos de modo algum.

(Exemplo 1) [Preparação de curativo adesivo compreendendo tizanidina e ácido sórbico]

[00029] Cloridrato de tizanidina, ácido sórbico, lactato de sódio, benzoato de sódio, trietanolamina, sebaçato de dietila, miristato de isopropila, glicerina, DiPG (dipropileno glicol), BG (butileno glicol), álcool oleílico, galato de propila, e parafina líquida foram misturados, então aquecidos (a cerca de 60°C) e dissolvidos para produzir uma solução homogênea. Resina de terpeno diluída em tolueno, copolímero em bloco de estireno-isopreno- estireno (SIS5002) dissolvido em tolueno, e AEROSIL® foram adicionados aos mesmos e misturados uniformemente para produzir uma composição adesiva contendo medicamento. A composição obtida foi revestida sobre a película de PET tratada de liberação. Então, a película foi aquecida e secada durante 10 minutos a 80°C para remover tolueno e preparar um curativo adesivo compreendendo tizanidina e ácido sórbico. A composição de cada ingrediente (% em peso) é mostrada na tabela 1.

(Exemplo comparativo 1) [Preparação de curativo adesivo compreendendo tizanidina e ácido graxo superior, não compreendendo ácido sórbico]

[00030] O curativo adesivo com a composição (% em peso) na tabela 1 foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1.

(Exemplo 2 e Exemplo comparativo 2) [Preparação de curativos adesivos compreendendo oxicodona]

[00031] Os curativos adesivos compreendendo oxicodona com as composições (% em peso) na tabela 1 foram preparados da mesma maneira que no exemplo 1.

[Teste de permeabilidade da pele IN VITRO]

[00032] A permeabilidade na pele do medicamento em cada curativo adesivo dos exemplos e exemplos comparativos foi avaliada de acordo com o teste de permeabilidade da pele usando célula de Franz. A quantidade acumulativa de permeação da pele a cada ponto de amostragem é mostrada também na tabela 1. A pele isolada do abdômen de um rato sem pelo foi usada no teste dos curativos adesivos compreendendo tizanidina preparados no exemplo 1 e exemplo comparativo 1e a pele de um suíno foi usada no teste nos curativos adesivos compreendendo oxicodona preparados no exemplo 2 e exemplo comparativo 2. [Tabela 1]

[00033] Foi mostrado que o curativo adesivo do exemplo 1-1 compreendendo ácido sórbico produziu uma permeabilidade na pele maior do medicamento do que a dos exemplos comparativos 1-1 a 1-4 compreendendo ácido graxo superior em vez de ácido sórbico. Os curativos adesivos do exemplo 2 e exemplo comparável 2 compreendendo oxicodona em vez de tizanidina também mostraram resultados similares como aqueles compreendendo tizanidina. Isto é, foi mostrado que os curativos adesivos da presente invenção compreendendo ácido sórbico (exemplos 2-1 e 2-2) produziram uma permeabilidade na pele maior do medicamento do que os curativos adesivos não compreendendo ácido sórbico.

(Exemplo 3) [Estudo de quantidades ideais de ácido sórbico e componente básico]

[00034] Os curativos adesivos foram preparados de acordo com a composição (% em peso) na tabela 2. O teste de permeabilidade da pele IN VITRO usando uma pele de rato foi conduzido nos curativos adesivos preparados. Os resultados são mostrados na tabela 2. [Tabela 2]

[00035] Os curativos adesivos dos exemplos 3-1 a 3-9 compreendendo ácido sórbico produziram uma excelente permeabilidade do medicamento na pele. Por outro lado, o curativo adesivo do exemplo 3-1 exibiu permeabilidade levemente menor do medicamento porque a razão de ácido sórbico para componente básico era pequena. Os curativos adesivos dos exemplos 3-7 a 3-9 compreendendo quantidades excessivas de ácido sórbico em relação à tizanidina também exibiram permeabilidade levemente menor do medicamento na pele.

(Exemplo 4) [Estudo do componente básico ideal]

[00036] Os curativos adesivos compreendendo ácido sórbico e uma variedade de componentes básicos foram preparados de acordo com as composições (% em peso) na tabela 3. O teste de permeabilidade na pele IN VITRO usando a pele de rato foi conduzido nos curativos adesivos preparados. Os resultados são mostrados na tabela 3. Tabela 3]

[00037] Os curativos adesivos dos exemplos 4-1 a 4-8 compreendem ácido sórbico, e a razão de teor de ácido sórbico para o medicamento e a razão de teor do componente básico para ácido sórbico nos mesmos são apropriadas. Como um resultado, os curativos adesivos produzem uma excelente permeabilidade do medicamento na pele.

(Exemplo 5)

[00038] Os curativos adesivos foram preparados de acordo com a composição (% em peso) na tabela 4. O teste de permeabilidade da pele IN VITRO usando a pele de porco foi conduzido nos curativos adesivos preparados. Os resultados são mostrados na tabela 4. [Tabela 4]

[00039] Foi mostrado que o uso de sorbato de potássio como o componente de sorbato produziu uma alta permeabilidade do medicamento na pele com o uso de ácido sórbico.

(Exemplo 6)

[00040] Os curativos adesivos foram preparados de acordo com a composição (% em peso) na tabela 5. O teste de permeabilidade da pele IN VITRO usando pele de porco foi conduzido nos curativos adesivos preparados. Os resultados são mostrados na tabela 5. [Tabela 5]

[00041] Foi mostrado que os curativos adesivos dos exemplos 6-1 a 64 compreendendo ácido sórbico produziram uma excelente permeabilidade do medicamento na pele.

Aplicabilidade industrial

[00042] A composição de absorção percutânea da presente invenção pode ser usada como um curativo adesivo compreendendo um medicamento básico como tizanidina e oxicodona.

Claims

1. Composição de absorção percutânea, caracterizadapelo fato de que compreende um medicamento básico ou um sal do mesmo, em que o medicamento básico é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em tizanidina e oxicodona, e um componente de sorbato selecionado de ácido sórbico e/ou seu sal metálico, em que a concentração do componente de sorbato é 0,5-2,5 mols por mol do medicamento básico.

2. Composição de absorção percutânea de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a concentração do componente de sorbato é 0,9-2,5 mols por mol do medicamento básico.

3. Composição de absorção percutânea de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadapelo fato de que o medicamento básico é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em cloridrato de tizanidina e cloridrato de oxicodona.

4. Composição de absorção percutânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadapelo fato de que compreende adicionalmente um componente básico, em que, se um sal metálico do ácido sórbico é utilizado como “componente de sorbato” e é classificado não somente como “componente de sorbato” mas também como “componente básico, no cálculo da quantidade de cada componente, a quantidade de sal metálico de ácido sórbico é aplicada tanto como uma parte do “componente de sorbato” quanto como uma parte do “componente básico”.

5. Composição de absorção percutânea de acordo com a reivindicação 4, caracterizadapelo fato de que o componente básico é um composto orgânico básico.

6. Composição de absorção percutânea de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de que a concentração do componente básico é de 0,4 a 3,0 moles por mol do componente de sorbato.

7. Composição de absorção percutânea de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizadapelo fato de que o componente orgânico básico é selecionado do grupo que consiste em monoetanolamina, monoisopropanolamina, dietanolamina, di-isopropanolamina, trietanolamina, tri-isopropanolamina, etilenodiamina, tris(hidroximetil)aminometano e arginina.

8. Composição de absorção percutânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadapelo fato de que compreende adicionalmente um acelerador de absorção transdérmica selecionado do grupo que consiste em um ácido alifático, um álcool, um composto de éster e um composto de amida.

9. Composição de absorção percutânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadapelo fato de que contém menos do que 3,0% de água.

10. Emplastro tipo matriz, caracterizado pelo fato de que compreende a composição de absorção percutânea, como a definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, dispersa em uma camada adesiva que compreende um polímero.