MX2012012318A - Formulaciones en gel para el uso topico de derivados de 1-amino-alquiciclohexano. - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona una composición farmacéutica para aplicación tópica a la piel de un paciente en necesidad de la misma, que comprende neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente formador de gel para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias de la piel tales como el impétigo contagioso, el acné, la rosácea, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborréica, psoriasis, y/o la piel grasa. El al menos un agente formador de gel comprende polímeros con cadenas principales de polímeros neutros y/o cargados positivamente.

Description

FORMULACIONES EN GEL PARA EL USO TÓPICO DE DERIVADOS DE 1- AMINO-ALQUILCICLOHEXANO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona una composición farmacéutica para aplicación tópica a la piel de un paciente en necesidad de la misma, que comprende neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente formador de gel para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias de la piel tales como el impétigo contagioso, el acné, la rosácea, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborréica, psoriasis, y/o la piel grasa. El al menos un agente formador de gel comprende polímeros con cadenas principales de polímeros neutros y/o cargados positivamente .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El neramexane ( 1-amino- 1 , 3 , 3 , 5 , 5-pentametilciclohexano) y otros derivados de 1-amino-alquilciclohexano son utilizados para terapias de varias enfermedades, especialmente enfermedades neurológicas , incluyendo la enfermedad de Alzheimer y dolor neuropático. El neramexane y otros derivados de 1-amino- alquilciclohexano son dados a conocer en detalle en las Solicitudes de Patente Norteamericanas Nos. 6,034,134 y 6,071,966, la materia objeto de estas patentes se incorporan aquí como referencia.

La Publicación Internacional WO 2005/044228 da a conocer una formulación de base acuosa que comprende ciclohexilamina o aminoadamantano, y que está opcionalmente libre de conservantes.

La Publicación Internacional O2007/062815 da a conocer formas de dosificación de liberación especiales modificados que comprende neramexane, las cuales pueden ser útiles para el tratamiento de dolor neuropático diabético, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, trastornos del apetito, obesidad, trastornos por ingesta excesiva, autismo, síndrome de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno bipolar, tinnitus, micosis, psoriasis, y otras condiciones.

Se ha encontrado ahora que los derivados de 1-amino-alquilciclohexano tales como neramexane también son además adecuados para el tratamiento de numerosas enfermedades inflamatorias de la piel, debido a que se puede demostrar que el neramexane exhibe actividad antibacteriana contra bacterias relacionadas con el acné, tales como Propionibacteriu acnés, contra Staphylococcus aureus, que es relevante para la dermatitis atópica y la enfermedad de la piel impétigo contagioso, y, en un grado aún mayor, en contra de Streptococcus pyogenes, el cual también está implicado en impétigo contagioso.

Las enfermedades inflamatorias de la piel incluyen, por ejemplo, impétigo contagioso, acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborréica, psoriasis, y la piel grasa.

Las enfermedades inflamatorias de la piel pueden tener una fuerte influencia en la calidad de vida de los pacientes. Estas enfermedades pueden ser físicamente incómodas, pueden causar lesiones antiestéticas y cicatrices severas, disminuyendo de esta manera la autoestima y la confianza en sí mismo, e impactan la vida de forma permanente.

El acné es la enfermedad inflamatoria de la piel más común. Los datos epidemiológicos sugieren que hasta el 80% de los individuos pueden ser afectados. Los hombres y las mujeres desarrollan acné casi por igual, y la aparición de la enfermedad se produce típicamente a los 10 - 14 años de edad y retrocede a los 20 - 25 años de edad. En algunos pacientes el acné persiste en la cuarta o quinta década de la vida (acné persistente) . El espectro clínico de las gamas de acné desde manifestaciones leves (por ejemplo, unas pocas lesiones del acné con papulopústulas inflamadas ocasionales) hasta el acné "clínico" con inflamación severa y formación de abscesos en la cara o parte superior del tronco. La ruptura folicular puede seguir dando lugar a una reacción de cuerpo extraño como abscesos, fístulas y signos sistémicos de inflamación (acné conglobata) . Se estima que el veinte por ciento de todos los estadounidenses sufren de acné podrían tener acné severo, lo que resulta en cicatrices físicas permanentes.

Propionibacterium acnés (P. acnés) es el organismo microaerofílico gram positivo más común encontrado en la piel normal. A pesar de que no tiene ninguna patogenicidad intrínseca, P. acnés es considerado para desempeñar un papel importante en la patogénesis del acné. La mayoría de las preparaciones tópicas anti-acné actualmente disponibles tales como peróxidos de benzoilo y antibióticos tópicos ejercen su efecto terapéutico a través de la inhibición o eliminación de P. acnés.

Hay varios diferentes tipos de acné. Acné común, una enfermedad inflamatoria de las glándulas pilosebáceas es caracterizada por una erupción de la piel. Es una aflicción común de los adolescentes y afecta a un porcentaje pequeño de la población adulta. El acné rosácea es caracterizado por eritema con o sin un componente acneiforme. El rosácea típicamente ocurre en adultos de alrededor de 30-50 años de edad.

Hay cuatro factores que generalmente son considerados como los principales contribuyentes a la aparición de la enfermedad del acné: un aumento de la producción de sebo; descamación defectuosa que conduce a la formación de comedones, el aumento de la colonización del conducto pilosebáceo por Propionibacterium acnés anaerobias; y una respuesta inflamatoria.

Varios agentes tópicos y sistémicos son utilizados en el tratamiento de acné y otras enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo varias composiciones de depuración o abrasivas, limpieza profunda o composiciones astringentes, y la exposición a la radiación ultravioleta. Los tratamientos actuales comprenden peróxido de benzoilo, bacteriostáticos orales y tópicos, antibióticos tópicos y sistémicos, retinoides, medicamentos antiseborréicos , ácido salicilico, ácido alfa hidroxilo, ácido azelaico, nicotinamida, exfoliantes, medoliticos, jabones queratoliticos , esteroides y otros agentes inmunosupresores, asi como las hormonas para pacientes de sexo femenino.

A pesar de que estas terapias para las enfermedades inflamatorias de la piel pueden proporcionar una mejora para algunos pacientes, hay varias desventajas asociadas con los tratamientos disponibles.

Por ejemplo, la terapia con esteroides puede tener un efecto indeseable en la apariencia debido a la causa de aumento de peso, manchas y ampulosidad. Adicionalmente, los esteroides y otros inmunosupresores pueden poner a los pacientes en riesgo aumentado de infección. Los retinoides pueden actuar como irritantes y también se sabe que poseen propiedades teratogénicas . El tratamiento con antibióticos a largo plazo puede favorecer la aparición de resistencia a los antibióticos. Por lo tanto, existe una necesidad de tratamientos mejorados para las enfermedades inflamatorias de la piel, como el acné.

El neramexane y otros derivados de 1-amino-alquilciclohexano son adecuados para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo el acné. La producción incrementada de sebo, la sustancia oleosa de las glándulas sebáceas, se considera que es regulada por hormonas andrógenas, y se piensa que es una de las principales causas del desarrollo de acné (seborrea) . El impacto benéfico del neramexane y otros derivados de 1-amino-alquilciclohexano sobre los sebocitos, las células de las glándulas sebáceas, contribuye al tratamiento eficaz del acné y otras enfermedades inflamatorias de la piel. El impacto sobre la proliferación y/o diferenciación de sebocitos y, por lo tanto, la capacidad de reducir la producción de lipidos, permite la regulación de la secreción de sebo. En adición, la regulación de sebo general, la composición del sebo también puede estar influenciada mediante el neramexane, conduciendo a la normalización del fenotipo fisiopatológico del folículo piloso afectado.

Los pacientes con enfermedades inflamatorias de la piel a menudo presentan también una función de barrera cutánea alterada. Los derivados de 1-amino-alquilciclohexano, tales como neramexane, pueden mejorar la función de barrera cutánea y bloquear el retraso de la recuperación de la barrera, lo que resulta en un efecto positivo en la homeostasis de la piel.

Hasta el momento, no existe ninguna formulación satisfactoria que comprende neramexane para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, tal como una formulación de gel para aplicación tópica. Un problema común de la fabricación de formulaciones de gel tópicas farmacéuticas es la compatibilidad de agente (s) formador (es) de gel adecuado (s) con cantidades terapéuticamente eficaces de ingrediente ( s ) activo (s). Debido a las características químicas, los agentes formadores de gel no son compatibles con neramexane, o bien, sólo permiten la combinación de cantidades no terapéuticamente eficaces, limitadas de este ingrediente. Además del requerimiento de la formulación para incorporar suficiente ingrediente activo, la liberación del ingrediente activo de la formulación, y el almacenamiento a largo plazo de la formulación en buena calidad, también son importantes para las necesidades de fabricación.

El estado actual de la técnica para la fabricación de formulaciones de gel tópico, comprende el uso de agentes de formación de gel carbómeros. Estos agentes formadores de gel están limitados en su capacidad de ser combinados con neramexane debido a que estos sólo permiten el uso de cantidades limitadas de los mismos. Por otra parte, la estructura de gel de un gel de carbómero, tal como poliacrilato, puede ser perturbada o destruida por compuestos de electrolitos altos, especialmente en alta concentración. Los geles de carbómero pueden reducir adicionalmente la capacidad de los emulsionantes y debido a que la mayoría de los poliacrilatos son sintéticos que pueden causar irritaciones de la piel, lo que las hace difícil para el uso en formulaciones para el tratamiento de enfermedades de la piel.

En base a los problemas descritos anteriormente con respecto al estado de la técnica, un objetivo de conformidad con la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica en forma de una formulación de gel, que comprende neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria de la piel.

Este objetivo y otros son resueltos mediante prueba y evaluación de diversos agentes formadores de gel para su capacidad de generar una o más formulación (es ) de gel aplicable (s) que comprende neramexane exhibiendo con buena biodisponibilidad cutánea y sistémica, buenas propiedades de incorporar y liberar cantidades terapéuticamente eficaces de neramexane, y suficientes capacidades de penetración y de almacenamiento, y finalmente con las propiedades de no cargar el cuerpo con una penetración excesiva y la administración sistémica del ingrediente activo.

Los problemas técnicos son solucionados mediante las modalidades caracterizadas en las reivindicaciones y en el presente documento a continuación.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN El primer objetivo de la presente invención era proporcionar una composición farmacéutica para aplicación tópica a la piel de un sujeto, que comprende un derivado de 1-amino-alquilciclohexano, particularmente neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro objetivo de la presente invención era proporcionar una composición farmacéutica en donde dicha composición farmacéutica es para el tratamiento o prevención del dolor neuropático o una enfermedad de la piel, particularmente para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria de la piel, particularmente tomada de la lista de: impétigo contagioso, acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborréica, psoriasis, y la piel grasa.

Otro objetivo de la presente invención era proporcionar un conjunto que comprende una composición farmacéutica de un derivado de 1-amino-alquilciclohexano, particularmente neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un parche para el posicionamiento de dicha composición farmacéutica en una región definida de la piel de un paciente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para aplicación tópica a la piel de un paciente, que comprende a) un derivado de 1-amino-alquilciclohexano, particularmente neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) al menos un agente formador de gel, en donde dicho agente formador de gel es un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro o cargado positivamente .

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al uso de un derivado de 1-amino-alquilciclohexano, particularmente neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica como medicamento para aplicación tópica a la piel de un paciente, en el que la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un agente formador de gel, en el que dicho agente formador de gel es un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro o cargado positivamente .

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar a un paciente en necesidad del mismo, mediante la aplicación tópica a la piel de dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende a) un derivado de 1-amino-alquilciclohexano, particularmente neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) al menos un agente formador de gel, en el que dicho agente formador de gel es un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro o cargado positivamente .

En modalidades particulares de la invención, dicho al menos un agente formador de gel es seleccionado de la lista de: quitosano, goma de xantano, celulosa, e hidroxialquilcelulosa, particularmente hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa .

En modalidades particulares de la invención, dicha composición farmacéutica comprende una mezcla de al menos dos agentes forraadores de gel diferentes que comprenden a) al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro, y b) al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero cargado positivamente.

En modalidades particulares de la invención, dicho al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro es celulosa o una hidroxialquilcelulosa, particularmente una hidroxietilcelulosa o una hidroxipropilcelulosa, más particularmente una hidroxipropilcelulosa, y en donde dicho al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero cargado positivamente es quitosano.

En modalidades particulares de la invención, dicho al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro y dicho al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero cargado positivamente están presentes en dicha mezcla en una proporción de entre 1 a aproximadamente 0.04 y 1 a aproximadamente 25, particularmente en una proporción de entre 1 a aproximadamente 0.1 y 1 a aproximadamente 9.

En modalidades particulares de la invención, dicho al menos un agente formador de gel está presente en una formulación tópica en una concentración de entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 5%.

En modalidades particulares de la invención, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento o prevención del dolor neuropático o una enfermedad de la piel, particularmente para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria de la piel, particularmente tomada de la lista de: impétigo contagioso, acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborréica, psoriasis, y la piel grasa.

En modalidades particulares de la invención, dicho neramexane está presente como mesilato de neramexane.

En modalidades particulares de la invención, dicha concentración de neramexane, o de neramexane contenido en la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está dentro de un rango de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20%, particularmente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10%, particularmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 8%, o de aproximadamente 8% a aproximadamente 20%.

En modalidades particulares de la invención, dicha concentración de neramexane, o de neramexane contenido en la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está dentro de un rango de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10%, o dentro de un rango de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3%, particularmente a aproximadamente 0.5%, aproximadamente 1.5% o aproximadamente 3%, en cada caso, en peso de la composición total .

En modalidades particulares de la invención, dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un disolvente, particularmente un disolvente hidrófilo .

En modalidades particulares de la invención, dicho disolvente está presente en una concentración de aproximadamente 70% a aproximadamente 96.5% en peso de la composición total.

En modalidades particulares de la invención, dicho disolvente está presente en una concentración de entre aproximadamente 93% y aproximadamente 96.5% en peso de la composición total.

En modalidades particulares, el disolvente es agua .

En modalidades particulares de la invención, el pH es ajustado a un valor de pH entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 6.5, particularmente a aproximadamente 5.5, particularmente en donde dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un sistema de agente de regulador de pH.

En modalidades particulares de la invención, un conjunto comprende la composición farmacéutica, asi como un parche para el posicionamiento de dicha composición farmacéutica en una región definida de la piel de un paciente .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención divulgada en el presente documento se entiende mejor a partir de la descripción detallada cuando se lea en conjunto con la figura adjunta siguiente.

La figura 1 muestra una vista general de una prueba de biodisponibilidad cutánea de 13 formulaciones prototipo, probadas in vitro sobre piel humana fresca. Utilizando la técnica de cinta de pelar y neramexane etiquetado con C14, capas individuales de células del estrato córneo, la epidermis, y la dermis fueron analizadas para determinar su contenido de neramexane. La cuantificación de neramexane fue desarrollada utilizando conteo por centelleo liquido.

La figura 2 muestra el mapa del ACNÉ para un estudio clínico, incluyendo las cuatro zonas de la cara para la administración del producto en investigación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para aplicación tópica a la piel de un paciente, que comprende a. un derivado de 1-amino-alquilciclohexano, particularmente neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b. al menos un agente formador de gel, en donde dicho agente formador de gel es un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro o cargado positivamente .

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al uso de un derivado de 1-amino-alquilciclohexano, particularmente neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica como medicamento para aplicación tópica a la piel de un paciente, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un agente formador de gel, en donde dicho agente formador de gel es un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro o cargado positivamente .

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar a un paciente en necesidad del mismo mediante la aplicación tópica a la piel de dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende a) un derivado de 1-amino-alquilciclohexano, particularmente neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) al menos un agente formador de gel, en el que dicho agente formador de gel es un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro o cargado positivamente .

En el contexto de la presente invención, el término "aplicación tópica" se refiere a la aplicación o la difusión de la composición farmacéutica de la presente invención sobre la superficie de un área de la piel del paciente .

Como es utilizado en el presente documento, el término "paciente" incluye mamíferos, incluyendo seres humanos y animales, particularmente seres humanos.

En el contexto de la presente invención, el término "comprende" o "que comprende" significa "que incluye, pero no limitado a". El término está destinado a ser no limitado de antemano, que especifica la presencia de características indicadas cualesquiera, elementos, enteros, etapas o componentes, pero no excluye la presencia o adición de una o más de otras características, elementos, enteros, etapas, componentes, o grupos de los mismos. El término "que comprende", en consecuencia incluye los términos más restrictivos "que consiste en" y "que consta esencialmente de".

El término derivado de 1-amino-alquilciclohexano es utilizado aquí para describir un 1-amino-alquilciclohexano o un compuesto derivado de 1-amino-alquilciclohexano, por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de 1-amino-alquilciclohexanos .

Los derivados de 1-amino-alquilciclohexano de la presente invención pueden ser representado por la fórmula general ( I ) : en donde R* es - (CH2) n- (CR6R7) m-NR8R9 en donde n+m = 0, 1, ó 2 en donde R1 a través de R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-6, en donde R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-6 o juntos representan alquileno inferior -(CH2)X-en donde x es 2 a 5, inclusive, e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los ejemplos no limitantes de los 1-amino-alquilciclohexanos utilizados de conformidad con la presente invención incluyen: 1-amino-l, 3, 5-trimetilciclohexano, 1-amino-l (trans) , 3 (trans) , 5-trimetilciclohexano, 1-amino-l (cis) , 3 (cis) , 5-trimetilciclohexano, 1-amino-l, 3, 3, 5-tetrametilciclohexano, 1-amino-l, 3,3,5, 5-pentametilciclohexano (neramexane) , 1-amino-l, 3, 5, 5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1-amino-l, 5, 5-trimetil-3 , 3-dietilciclohexano, 1-amino-l, 5, 5-trimetil-cis-3-etilciclohexano, 1-amino- (1S, 5S) cis-3-etil-l , 5, 5-trimetilciclohexano, 1-amino-l, 5, 5-trimetil-trans-3-etilciclohexano, 1-amino- (IR, 5S) trans-3-etil-l , 5, 5-trimetilciclohexano, l-amino-l-etil-3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexano, l-amino-l-propil-3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexano, N-metil-l-amino-1, 3,3,5, 5-pentametilciclohexano, N-etil-l-amino-1, 3,3,5, 5-pentametil-ciclohexano, N- (1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexil) pirrolidina, 3,3,5, 5-tetrametilciclohexilmetilamina, l-amino-l-propil-3, 3,5, 5-tetrametilciclohexano, 1-amino-l, 3,3,5 (trans) -tetrametilciclohexano (grupo amino axial) , semihidrato de 3-propil-l, 3, 5, 5-tetrametilciclohexilamina, 1-amino-l, 3, 5, 5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1-amino-l, 3, 5-trimetilciclohexano, 1-amino-l , 3-dimetil-3-propilciclohexano, 1-amino-l, 3 (trans) , 5 (trans) -trimetil-3 (cis) -propilciclohexano, 1-amino-l , 3-dimetil-3-etilciclohexano, 1-amino-l, 3, 3-trimetilciclohexano, cis-3-etil-l (trans) -3 (trans) -5-trimetilciclohexamina, 1-amino-l, 3 (trans) -dimetilciclohexano, 1,3, 3-trimetil-5, 5-dipropilciclohexilamina, l-amino-l-metil-3 (trans) -propilciclohexano, l-metil-3 (cis) -propilciclohexilamina, l-amino-l-metil-3 (trans) -etilciclohexano, 1-amino-l, 3, 3-trimetil-5 (cis) -etilciclohexano, 1-amino-l, 3, 3-trimetil-5 (trans) -etilciclohexano, cis-3-propil-l, 5, 5-trimetilciclohexilamina, trans-3-propil-l, 5, 5-trimetilciclohexilamina, N-etil-1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexilamina, N-metil-l-amino-1, 3,3,5, 5-pentametilciclohexano, 1-amino-l-metilciclohexano, N, -dimetil-l-amino-1, 3,3,5,5-pentametilciclohexano, 2- (3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexil ) etilaraina, 2-metil-l- (3,3,5, 5-tetrametilciclohexil ) propil-2-amina, semihidrato de 2- (1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexil 1 ) -etilamina , N- (1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexil ) -pirrolidina, 1-amino-l, 3 (trans) , 5 (trans) -trimetilciclohexano, 1-amino-l, 3 (cis) , 5 (cis) -trimetilciclohexano, 1-amino- (IR, 5S) trans-5-etil-l , 3, 3-trimetilciclohexano, 1-amino- (1S, 5S) cis-5-etil-l,3, 3-trimetilciclohexano, 1-amino-l, 5, 5-trimetil-3 (cis) -isopropil-ciclohexano, 1-amino-l, 5, 5-trimetil-3 (trans) -isopropil-ciclohexano, l-amino-l-metil-3 (cis) -etil-ciclohexano, l-amino-l-metil-3 (cis) -metil-ciclohexano, l-amino-5, 5-dietil-l, 3, 3-trimetil-ciclohexano, 1-amino-l, 3,3,5, 5-pentametilciclohexano, 1-amino-l, 5, 5-trimetil-3, 3-dietilciclohexano, l-amino-l-etil-3, 3, 5, 5-tetraraetilciclohexano, N-etil-l-amino-1, 3,3,5, 5-pentametilciclohexano, N- (1, 3, 5-trimetilciclohexil) pirrolidina piperidina, N- [1, 3 (trans) , 5 (trans) -trimetilciclohexil] pirrolidina o piperidina, N- [1,3 (cis) , 5 (cis) -trimetilciclohexil] pirrolidina o piperidina, N- (1, 3, 3, 5-tetrametilciclohexil ) pirrolidina piperidina, N- (1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexil ) pirrolidina piperidina, N- (1, 3, 5, 5-tetrametil-3-etilciclohexil) pirrolidina o piperidina, N- (1, 5, 5-trimetil-3, 3-dietilciclohexil ) pirrolidina o piperidina, N- (1, 3, 3-trimetil-cis-5-etilciclohexilo) pirrolidina o piperidina, N- [ (1S, 5S) cis-5-etil-l , 3, 3-trimetilciclohexil ] pirrolidina o piperidina, N- (1, 3, 3~trimetil-trans-5-etilciclohexilo) pirrolidina o piperidina, N- [ (IR, 5S) trans-5-etil , 3, 3-trimetilciclohexil ] pirrolidina o piperidina, N- (l-etil-3, 3, 5, 5-tetrametilyclohexil) pirrolidina o piperidina, N- (l-propil-3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexil) pirrolidina o piperidina, N- (1, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexil) pirrolidina, y los isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

Los derivados 1-amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexane, 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano) son dados a conocer en las Solicitudes de Patente Norteamericanas Nos. 6,034,134 y 6,071,966. Los derivados de 1-amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexane) puede ser utilizados de conformidad con la invención en la forma de cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, isómeros, conjugados y profármacos, cualquier referencia a los derivados de 1-amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexane) en esta descripción debe ser entendida como refiriéndose también a dichas sales, solvatos, isómeros, conjugados y profármacos.

El término "análogo" o "derivado" es utilizado aquí en el sentido farmacéutico convencional, para referirse a una molécula que se asemeja estructuralmente a una molécula de referencia (tal como neramexane) , pero ha sido modificada de forma dirigida y controlada para reemplazar uno o más sustituyentes específicos de la molécula de referencia con un sustituyente alternativo, generando de esta manera una molécula que es estructuralmente similar a la molécula de referencia. La síntesis y selección de análogos (por ejemplo, utilizando análisis estructural y/o bioquímica) , para identificar versiones ligeramente modificadas de un compuesto conocido que puede haber mejorado o rasgos parciales (tales como una mayor potencia y/o selectividad en un tipo de receptor dirigido específico, mayor capacidad para penetrar las barreras de mamíferos, tales como las membranas celulares, menos efectos secundarios, etc.) es un enfoque de diseño de fármaco que es bien conocido en la química farmacéutica.

El término "tratar" es utilizado aquí para significar mitigar o aliviar al menos un síntoma de una enfermedad en un sujeto. En el sentido de la presente invención, el término "tratar" también denota detener, retrasar el inicio (es decir, el período antes de la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollo o agudizamiento de una enfermedad.

En el contexto de la presente invención, el término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye, pero no está limitado a, sales de adición de ácido, tales como aquellas hechas con ácido clorhídrico, metilsulfónico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, carbónico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-tolueno sulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, p-aminosalicílico, 2-fenoxibenzóico y 2-acetoxibenzóico . Todas estas sales (u otras sales similares) pueden ser preparadas mediante medios convencionales. La naturaleza de la sal no es critica, siempre y cuando no sea tóxica y no interfiera sustancialmente con la actividad farmacológica deseada.

El término "gel" tal como se utiliza aquí, se refiere en un sentido amplio a un sistema semi-sólido que tiene una fase sólida dispersa en una fase líquida, en donde la fase sólida es la fase continua y el líquido es la fase discontinua. Las partículas que forman la fase sólida ya no son unidades cinéticas independientes, pero están espacialmente fijadas debido a una disposición estructural particular, tal como mediante la formación de conexiones secundarias, por ejemplo, interacciones de van der Waal o enlaces de hidrógeno. Se tiene la intención de representar la característica física y gelatinosa de la composición en lugar de limitarse a una definición restrictiva, técnica.

El término "agente formador de gel" tal como aquí es utilizado, se refiere a varios agentes de gelificación y viscosidad, aglutinantes de solución, espesantes, emulsionantes. En una modalidad preferida, el agente espesante es empleado en una cantidad efectiva para formar un semi-sólido que es sustancialmente translúcido y es suficientemente viscoso. Los agentes de formación de gel incluyen agentes, los cuales forman una estructura semi-cristalina mediante la reacción con otro material o mediante la reducción de la temperatura de los mismos mientras son disueltos o suspendidos coloidalmente en un medio líquido. Los geles pueden ser inclusive formados con un solo o con una mezcla de agentes de formación de gel. El término "mezcla" como es utilizado aquí, se refiere a agentes de formación de gel múltiples. La formación de gel tiene lugar dentro de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 16 horas después de la mezcla, dependiendo de los componentes utilizados. Las composiciones farmacéuticas en forma de gel de la presente invención pueden ser formuladas mediante mezcla convencional de los componentes descritos en los ejemplos.

El término "cadena principal de polímero neutro" como es utilizado aquí, se refiere a polímeros, en donde la cadena principal del polímero transporta incluso residuos no cargados, o un número equilibrado de residuos cargados tanto positiva como negativamente.

El término "cadena principal del polímero cargado positivamente" como es utilizado aquí, se refiere a polímeros catiónicos, es decir, polímeros donde la cadena principal del polímero transporta residuos cargados positivamente. Las cargas positivas previenen la formación de polímeros en espiral, lo que permite contribuir para una mejor viscosidad en su estado extendido, debido a que el polímero extendido hacia afuera ocupa más espacio que un polímero en espiral y este resiste el flujo de moléculas de disolvente alrededor de él.

En modalidades particulares de la invención, dicho al menos un agente formador de gel es seleccionado de la lista de: quitosano, goma de Xantano, celulosa e hidroxialquilcelulosa, particularmente hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa . En modalidades particulares, dicho al menos un agente formador de gel es o quitosano o hidroxipropilcelulosa .

El quitosano es un polisacárido lineal compuesto de partículas de ß- ( 1- ) -ligado D-glucosamina y N-acetil-D-glucosamina. Debido a los grupos amino libres, el quitosano es neutro o un polímero catiónico, dependiendo del valor del pH del medio ambiente. El quitosano es un derivado desacetilado de la quitina, generalmente aislado de los caparazones de los crustáceos, y es utilizado como un agente gelificante. Un ejemplo de un quitosano de conformidad con la presente invención es Chitopharm®, tal como Chitopharm® M (rango de peso molecular: 100 a 2,000 kDa, grado de desacetilación : al menos 70%; Expediente Maestro de Fármacos de los Estados Unidos No. 19245), o Chitopharm® L (rango de peso molecular: 500 a 5, 000 kDa; grado de desacetilación: al menos 70%; Expediente Maestro de Fármacos de los Estados Unidos No. 19244).

Un ejemplo de una goma de Xantano de conformidad con la presente invención es Xantural 75. Es conocido por su fuerte capacidad para incrementar la viscosidad de los líquidos y por lo tanto, ampliamente utilizado como agente espesante .

Un ejemplo de una hidroxietilcelulosa de conformidad con la presente invención es Natrosol, tal como Natrosol Pharm 250. Un ejemplo de una hidroxipropilcelulosa de conformidad con la presente invención es Klucel, tal como Klucel MF Pharma. Es conocido y es aplicado como una solución aglutinante.

En modalidades particulares de la invención, dicha composición farmacéutica comprende una mezcla de al menos dos diferentes agentes formadores de gel gue comprenden a) al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro; y b) al menos un polímero que tiene cadena principal de polímero cargado positivamente.

En modalidades particulares de la invención, dicho al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro es celulosa o una hidroxialquilcelulosa, y en el que dicho al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero cargado positivamente es el quitosano .

En modalidades particulares de la invención, dicho al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro y dicho al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero cargado positivamente están presentes en dicha mezcla en una proporción de entre 1 a aproximadamente de 0.04 y 1 a aproximadamente 25, particularmente en una proporción de entre 1 a aproximadamente 0.1 y 1 a aproximadamente 9.

En el contexto de la presente invención, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 20%, alternativamente dentro de 10%, incluso dentro de 5% de un valor proporcionado o rango. Alternativamente, especialmente en los sistemas biológicos, el término "aproximadamente" significa dentro de aproximadamente un log (es decir, un orden de magnitud) , incluidos dentro de un factor de dos de un valor proporcionado.

Todos los porcentajes y proporciones utilizados aquí son en peso, a menos que se especifique lo contrario.

En modalidades particulares de la invención, dicho al menos un agente formador de gel está presente en una concentración de entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 5%.

En modalidades particulares de la invención, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento o prevención del dolor neuropático o una enfermedad de la piel .

En modalidades particulares, la enfermedad de la piel es una enfermedad inflamatoria de la piel.

En el contexto de la presente invención, el término "enfermedades inflamatorias de la piel" se refiere a enfermedades que se caracterizan por una serie de signos y síntomas clínicos, tales como prurito, edema, eritema y abrasión, que son inducidas por diversos factores estimulantes que causan una serie de reacciones inflamatorias en el epitelio de la piel. Las enfermedades inflamatorias de la piel están caracterizadas por la aparición de una lesión de la piel resultante de la activación de las células de Langerhans, la infiltración de células inflamatorias activadas tales como células T reguladoras activadas y monocitos, y acantosis de acompañamiento, o diferenciación anormal de los queratinocitos . De conformidad con la presente invención, las enfermedades inflamatorias de la piel comprenden impétigo contagioso, acné, eczema, dermatitis atópica, rosácea, dermatitis de contacto, dermatitis seborréica, psoriasis, piel grasa, liquen plano, pitiriasis rubra pilaris, y pustulosis palmoplantar, pero no se limita a las mismas .

En modalidades particulares, la enfermedad inflamatoria de la piel se ha tomado de la lista de: impétigo contagioso, acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborréica, psoriasis, y la piel grasa.

Tal como se utiliza aquí, el término impétigo contagioso incluye impétigo hulloso y ectima.

Tal como se utiliza aquí, el término "acné" incluye todos los tipos de acné en todas las etapas, incluyendo el acné vulgaris observado en los adolescentes, el acné persistente, el acné clínico, el acné observado en enfermedades endocrinológicas caracterizadas por el exceso de secreción de andrógenos, y los similares, en el activo inflamatorio (formación de pústulas, pápulas, comedones) y fases no inflamatorias (formación de puntos negros y quistes) , y fase post-inflamatoria (curación, cicatrización y cicatrices) .

En una modalidad particular, la presente invención se refiere al tratamiento de sujetos con acné moderado a severo con lesiones inflamatorias y no inflamatorias, y a composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de sujetos con acné moderado a severo con lesiones inflamatorias y no inflamatorias.

En ciertas modalidades, un sujeto a ser tratado es seleccionado basándose en la presentación clínica del sujeto a ser diagnosticado con acné facial y una combinación de lesiones inflamatorias y no inflamatorias.

En ciertas modalidades, el mesilato de neramexane está en una formulación tópica de gel para una aplicación de dos veces al día durante 12 semanas.

Tal como se utiliza aquí, el término rosácea incluye edema persistente de rosácea, rosácea conglobata, rosácea fulminante, rosácea oftálmica, rosácea lupoide o granulomatosa, rosácea esferoide, rosácea gram-negativa, rosácea halógeno, fimas en rosácea, rosácea eritematotelangiectática, rosácea papulopustular, rosácea fimatosa y rosácea ocular.

Como se utiliza en el presente documento, el término eczema incluye eccema atópico, dermatitis irritante de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis ocupacional, eczema xerótico, dermatitis seborréica, dishidrosis, eczema discoide, eczema venoso, dermatitis herpetiforme, neurodermatitis, y autoeczematización.

Como se utiliza en el presente documento, el término psoriasis incluye psoriasis común, psoriasis en placa, psoriasis flexural, psoriasis inversa, psoriasis guttata, psoriasis pustular, psoriasis de uñas, psoriasis eritrodérmica y artritis psoriásica.

En modalidades particulares de la invención, dicho neramexane está presente como mesilato de neramexane.

En modalidades particulares de la invención, dicho neramexane está presente como hidrato de mesilato de neramexane .

En modalidades particulares de la invención, la concentración de mesilato de neramexane está dentro de un rango de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20%, particularmente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10%, particularmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 8%, o de aproximadamente 8% a aproximadamente 20% (p/p) .

En modalidades particulares de la invención, dicha concentración de neramexane, o de neramexane contenido en la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está dentro de un rango de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10%, o dentro de un rango de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3%, particularmente a aproximadamente 0.5%, a aproximadamente 1.5% o a aproximadamente 3%, en cada caso, en peso de la composición total .

En modalidades, donde neramexane libre, o una sal farmacéuticamente aceptable distinta de mesilato, es utilizada, la concentración será ajustada en consecuencia. Por ejemplo, una concentración de 10% (p/p) de mesilato de neramexane (peso molecular: 265.42 g/mol) , corresponde a una concentración de 6.4% (p/p) de neramexane libre (peso molecular: 169.31 g/mol).

En modalidades particulares de la invención, dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un disolvente, particularmente un disolvente hidrófilo.

En el contexto de la presente invención, el término "disolvente" se refiere a un liquido que es adecuado como fase liquida para la dispersión de la fase sólida para la formación del gel. El disolvente puede ser un liquido sencillo o una mezcla o dos o más líquidos. En modalidades particulares, el líquido es agua.

En modalidades particulares de la invención, dicho disolvente está presente en una concentración de aproximadamente 70% a aproximadamente 96.5% en peso de la composición total.

En modalidades particulares de la invención, dicho disolvente está presente en una concentración de entre aproximadamente 93% y aproximadamente 96.5% en peso de la composición total.

En modalidades particulares de la invención, el pH es ajustado a un valor de pH entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 6.5, particularmente a aproximadamente 5.5, particularmente en el que dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un sistema de agente regulador de pH .

El término "agente regulador de pH" o "sistema de agente regulador de pH" como es utilizado aquí, se refiere a un compuesto o combinación de compuestos que ajusta (n) y mantiene (n) el pH del medio ambiente en el que este/estos es/son disuelto (s) o dispersados a un rango de pH definido por el agente regulador de pH o sistema de agente regulador de pH utilizado. En modalidades particulares, el agente regulador de pH es un agente regulador de pH PBS .

En ciertas modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un potenciador de penetración. El término "potenciador de penetración", como es utilizado aquí se refiere a un material que logra incrementar la permeabilidad de una membrana biológica (es decir, la piel) hacia una composición farmacéutica, asi como para incrementar la proporción y el grado en el que el fármaco penetra a través de la membrana. La penetración mejorada como es efectuada aunque el uso de tales potenciadores puede ser observado, por ejemplo, mediante la medición de la proporción de difusión del fármaco a través de piel animal o humana utilizando un aparato de celda de difusión. Tal celda de difusión es descrita por Merritt et al., Aparato de Difusión para Penetración en la Piel, 1 J. de Liberación Controlada 61 (1984), incorporado aquí por referencia. Los potenciadores de penetración incluyen Arlasolve DMI, glicol propileno, Transcutol P y Miglyol 812.

En ciertas modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un agente farmacéutico adicional (por ejemplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esferoides), el cual ha demostrado ser eficaz en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias de la piel.

En ciertas modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un conservante, particularmente un conservante seleccionado de la lista de sorbato de potasio, polihexanida, parabeno (metilo, propilo, butilo, isobutilo) , fenoxietanol, glicol de propileno, ácido benzoico y alcohol bencilo, particularmente sorbato de potasio y polihexanida. En modalidades particulares, la concentración del conservante está entre aproximadamente 0.005% y aproximadamente 0.5%, particularmente a aproximadamente 0.005%, a aproximadamente 0.05%, a aproximadamente 0.1%, a aproximadamente 0.2%, o a aproximadamente 0.5%.

En ciertas modalidades, el conservante es sorbato de potasio. En modalidades particulares, el sorbato de potasio es el único conservante presente en la composición.

En modalidades particulares, la concentración de sorbato de potasio es entre aproximadamente 0.05% y aproximadamente 0.25%, particularmente entre aproximadamente 0.05% y aproximadamente 0.2%, particularmente aproximadamente a 0.1% o aproximadamente a 0.2%.

En otras ciertas modalidades, el conservante es polihexanida. En modalidades . particulares, la polihexanida es el único conservante presente en la composición En modalidades particulares, la concentración de polihexanida se encuentra entre aproximadamente 0.005% y aproximadamente 0.1%, particularmente a aproximadamente 0.005%, a aproximadamente 0.05% o a aproximadamente 0.1%.

En otras modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica no comprende ningún conservante.

En ciertas modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica es para la administración conjunta con un agente farmacéutico adicional (por ejemplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esferoides) .

En ciertas modalidades, el derivado 1-amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como mesilato de neramexane) y el agente farmacéutico adicional (por ejemplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esferoides) son administrados en una sola formulación.

En ciertas modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de neramexane.

El término "terapéuticamente eficaz" aplicado a la dosis o cantidad se refiere a aquella cantidad de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para dar lugar a una actividad deseada tras la administración a un mamífero en necesidad de la misma, preferiblemente un aspecto y/o sensación de la piel positivo, para tratar el trastorno deseado, a una proporción beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. De conformidad con la presente invención, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de un agente activo, ya sea solo o en combinación con otros agentes, que regula y/o mejora la piel, pero en donde la cantidad es lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves, es decir, para proporcionar un beneficio razonable para la proporción de riesgo, dentro del alcance del buen juicio del experto en la técnica. El uso diario total de una composición farmacéutica de la invención será decidido por el médico que asiste a un paciente dentro del alcance del buen juicio médico.

En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es seleccionada de una composición que consiste en neramexane, particularmente mesilato de neramexane, particularmente hidrato de mesilato de neramexane, agua purificada, fosfato dihidrógeno de potasio, fosfato disódico de hidrógeno, sorbato de potasio y Klucel MF.

En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es seleccionada de entre una de las siguientes composiciones : a) neramexane 0.5%: agua purificada: 95.934%; fosfato dihidrógeno de potasio: 0.353%, fosfato disódico de hidrógeno: 0.013%; sorbato de potasio: 0.200%; mesilato de neramexane: 0.500%; Klucel MF: 3.000%, y b) neramexane 1.5%: agua purificada: 94.934%; fosfato dihidrógeno de potasio: 0.353%, fosfato disódico de hidrógeno: 0.013%; sorbato de potasio: 0.200%; mesilato de neramexane: 1.500%; Klucel MF: 3.000%, y c) neramexane 3%: agua purificada: 93.434%, fosfato dihidrógeno de potasio: 0.353%, fosfato disódico de hidrógeno: 0.013%, sorbato de potasio: 0.200%; mesilato de neramexane: 3.000%; Klucel MF: 3.000%.

En modalidades particulares de la invención, un conjunto comprende la composición farmacéutica, así como un parche para el posicionamiento de dicha composición farmacéutica en una región definida de la piel de un paciente .

El término "parche" como es utilizado aquí, se refiere a un dispositivo, el cual es utilizado para cubrir y proteger el área de la piel de un paciente, en donde es aplicada la composición farmacéutica de la presente invención.

El término "tratar" o "tratamiento" es utilizado aquí para referirse a mitigar o aliviar al menos un síntoma de una enfermedad en un sujeto. Dentro del significado de la presente invención, el término "tratar" también denota detener, retrasar el inicio (es decir, el período antes de la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollo o empeoramiento de una enfermedad.

La composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada como una monoterapia, o en combinación con otro agente prescrito para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias de la piel.

La duración del tratamiento puede ser a corto plazo, por ejemplo, varias semanas (por ejemplo 8-14 semanas), o a largo plazo hasta que el médico tratante considere administración adicional.

La proporción de aplicación y la duración del tratamiento dependerán de la gravedad y naturaleza de la condición, la respuesta del paciente en particular, y factores relacionados dentro del juicio médico razonable del médico que atiende o el paciente. En general, para las composiciones dentro de los rangos de composición observados con anterioridad, las proporciones de aplicación de desde aproximadamente 0.01 mg/cm2 a aproximadamente 25 mg/cm2 por dia, son utilizadas. La aplicación puede hacerse una vez, o preferiblemente varias veces diarias, durante periodos de una semana o más, para aliviar la condición siendo tratada.

La presente invención es ahora ejemplificada adicionalmente por medio de los ejemplos no limitantes citados conforme al documento presente. El experto en la técnica apreciará que a pesar de que los reactivos específicos, métodos, dispositivos y condiciones que son perfilados en los siguientes ejemplos, modificaciones, alternativas, equivalentes, y variaciones pueden ser hechas a las modalidades que están destinados a estar comprendidos en el espíritu y el alcance de la invención, así como por las reivindicaciones. Las cifras en consecuencia, deben ser consideradas como ilustrativas, preferidas en lugar de un sentido exhaustivo o restrictivo.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Evaluación de diferentes formulaciones prototipo para la compatibilidad y propiedades de almacenamiento Diversas formulaciones prototipo son generadas mediante la disolución de diversas cantidades de mesilato de neramexane en agua y mediante la adición de diversos agentes formadores de gel en varias cantidades. Cada mezcla es homogenizada y el pH es ajustado a un valor de pH de aproximadamente 5.5 con ácido cítrico, HC1 o NaOH. Las propiedades y características de cada formulación prototipo son evaluadas para valorar la compatibilidad de los componentes .

Ejemplo Comparativo 1.1: Aristoflex AVC: Aristoflex AVC (INCI: Copolímero de acríloildimetiltaurato/VP de amonio) , un copolímero de acriloildimetiltaurato de amonio y vinilpirrolidona, es un controlador de la viscosidad y es probado como un agente formador de gel en varias proporciones con mesilato de neramexane (véase Tabla 1) .

Tabla 1: No es formado gel homogéneo de los mismos. Por consiguiente, el neramexane no es compatible con este agente formador de gel. Adicionalmente, Aristoflex AVC o Carbopol son sensibles a los electrolitos y también por consiguiente, no compatibles con mesilato de neramexane. No fueron desarrolladas pruebas de almacenamiento experimental adicionales .

Ejemplo 1.2: Xantural 75: Xantural 75 (INCI: goma de Xantano) , conocido por su fuerte capacidad para incrementar la viscosidad de los líquidos, también es probado como un agente formador de gel en varias proporciones con mesilato de neramexane (véase Tabla 2) .

Tabla 2: Cada mezcla homogeneizada es ajustada a un valor de pH de aproximadamente 5.5 utilizando una solución de 10% de ácido cítrico y la formación de gel es monitoreada. Adicionalmente, las pruebas experimentales de almacenamiento de 7 y 25 días son realizadas utilizando vasos y tubos de plástico y diferentes temperaturas de incubación (6°C, temperatura ambiente, y 40°C) . Las formulaciones son probadas, por ejemplo, por consistencia, olor y color. Los resultados de la prueba indican que el agente formador de gel Xantural 75 es compatible con mesilato de neramexane, (véase Tabla 3).

Tabla 3: * El experimento fue llevado a cabo sólo una vez y probablemente representa un artefacto Ejemplo 1.3: Klucel MF Pharma: Klucel MF Pharma (INCI: hidroxipropilcelulosa ) , un aglutinante en solución, es probado como un agente formador de gel en varias proporciones con mesilato de neramexane (véase Tabla 4) .

Tabla 4: Cada mezcla homogeneizada es ajustada a un pH de 5.5 utilizando una solución de 10% de ácido cítrico. Adicionalmente, las pruebas experimentales de almacenamiento de 7 y 25 dias son desarrolladas utilizando vasos y tubos de plástico, y distintas temperaturas de incubación (temperatura ambiente y 40°C). Los geles resultantes son de apariencia translúcida y los resultados de la prueba indican gue el agente formador de gel Klucel MF Pharma muestra una buena compatibilidad con el mesilato de neramexane (véase Tabla 5) . Hasta el 30% de mesilato de neramexane puede ser incorporado en formulaciones en base a Klucel MF Pharma, los cuales por lo tanto son aplicables para la administración farmacéutica tópica, es decir, para facilitar un estudio para la determinación de la dosis máxima tolerada ( TD) en mini cerdos.

Tabla 5: Ejemplo 1.4: Chitopharm L: Chitopharm L (INCI: Quitosano) , un polímero catiónico, es también probado como un agente formador de gel en varias proporciones con mesilato de neramexane.

Cada mezcla homogeneizada es ajustada a un valor de pH de aproximadamente 5.5 y la formación de gel es monitoreada. Los geles resultantes son de una apariencia clara y los resultados de la prueba indican que el agente formador de gel Chitopharm L muestra una buena compatibilidad con mesilato de neramexane. Hasta una proporción de mesilato de neramexane de 30% es compatible con Chitopharm L y, por consiguiente, las formulaciones son aplicables para la administración farmacéutica tópica.

Adicionalmente, 3% del mesilato de neramexane es combinado con Chitopharm L, con o sin la adición de un potenciador de penetración (por ejemplo, Arlasolve DMI, glicol de propileno, o Transcutol P) (véase Tabla 6) .

Tabla 6: Las pruebas experimentales de almacenamiento de varios meses son desarrolladas utilizando tubos de vidrio y de plástico, y diferentes temperaturas de incubación (temperatura ambiente y 40°C). Las formulaciones son probadas para la viscosidad, consistencia, olor y color (véase Tabla 7 ) .

Tabla 7: Ejemplo comparativo 1.5: Sepineo P 600: Sepineo P 600, una dispersión concentrada de acrilamida/ copolimero de taurato acriloildimetilo de sodio/ isohexadecano/ polisorbato 80 posee propiedades de auto gelificante y espesante y la capacidad de emulsionar las fases oleosas.

Esto es probado en diversas proporciones con mesilato de neramexane . Cada mezcla homogeneizada es ajustada a un valor de pH de aproximadamente 5.5 y la formación de gel es monitoreada, resultando en geles de crema blancos. Sin embargo, las formulaciones están limitadas en que contiene mayores concentraciones de mesilato de neramexane ya que Sepineo P 600 comprende bloques de construcción de taurato acriloildimetilo resultando en una cadena principal cargada negativamente. La concentración máxima de neramexane que puede ser obtenida es del 3%. Las concentraciones superiores a 3% resultan en la separación de los geles de crema blancos.

Adicionalmente, el 3% de mesilato de neramexane es combinado con Sepineo P 600, con o sin la adición de un potenciador de penetración (por ejemplo, Arlasolve DMI, glicol propileno o Miglyol 812). (Véase Tabla 8).

Tabla 8 Las pruebas experimentales de almacenamiento de varios meses fueron desarrolladas utilizando vasos y tubos de plástico, y diferentes temperaturas de incubación (temperatura ambiente y 40°C) . Las formulaciones son probadas para viscosidad, consistencia, olor y color (véase Tabla 9) .

Tabla 9: Ejemplo 1.6: Klucel MF Pharma: Además de los experimentos descritos anteriormente en el Ejemplo 1.3, 3% de mesilato de neramexane es combinado con Klucel MF Pharma (INCI: hidroxipropilcelulosa) , con o sin la adición de un potenciador de penetración (por ejemplo, Arlasolve DMI, glicol propileno, Transcutol P o Transcutol P) . (Véase Tabla 10) .

Tabla 10: Las pruebas experimentales de almacenamiento de varios meses son desarrolladas utilizando vasos y tubos de plástico, y diferentes temperaturas de incubación (temperatura ambiente y 40°C). Las formulaciones son probadas para viscosidad, consistencia, olor y color (véase Tabla 11) .

Tabla 11: Ejemplo 2 Pruebas de biodisponibilidad cutánea de varias formulaciones prototipo Trece formulaciones prototipo utilizando 3% de mesilato de neramexane combinado con 3 diferentes agentes formadores de gel (Chitopharm L, Klucel MF Pharma, y Sepineo P 600) en varias cantidades, y con o sin la adición de un potenciador de penetración (por ejemplo, Arlasolve DMI, glicol propileno, Transcutol P o Miglyol 812), asi como una formulación prototipo adicional que contiene Klucel MF Pharma y 10% de mesilato de neramexane (véanse formulaciones Cl a C4, SI a S4 y K5 a K9 descritas con anterioridad en los Ejemplos 1.4 a 1.6; Tabla 12 (después del Ejemplo 3) muestra un resumen de las composiciones de estas formulaciones) son analizadas en un ensayo in vitro para la biodisponibilidad cutánea de neramexane. Generalmente, una prueba de biodisponibilidad cutánea es adecuada, para a) analizar la cantidad de una sustancia (por ejemplo neramexane) que es entregada a la profundidad de la piel, y b) para estimar la cantidad de la sustancia aplicada por via tópica (por ejemplo neramexane) que podría llegar a ser disponible sistémicamente .

Todas las 13 formulaciones prototipo son aplicadas tópicamente en triplicado para muestras frescas de piel humana in vitro. Utilizando la técnica de cinta de pelar, numerosas capas de células individuales a partir de estrato córneo humano, fueron generadas con tiras individuales de cinta adhesiva sin remover la epidermis. Cinta de pelar es una técnica rápida y relativamente no invasiva para aislar capas individuales de células del estrato córneo, y para medir la proporción y la extensión de la absorción cutánea, así como la permeabilidad de una sustancia aplicada por vía tópica. La piel restante fue separada adicionalmente en la epidermis, y dermis después de un tratamiento térmico utilizando un escalpelo.

La absorción y la penetración de neramexane en estas capas de células individualmente peladas, la epidermis y dermis fueron analizadas, utilizando radioisótopo de neramexane etiquetado con C14 y conteo de centelleo liquido estándar. En adición, la entrega sistémica (es decir, la penetración a través de la piel dentro de un fluido receptor) de radioisótopo de neramexane etiquetado con C14 fue medido durante 24 horas después de la aplicación tópica utilizando un aparato de penetración estándar con muestreo de receptor automatizado de fluido y conteo de centelleo liquido subsecuente.

La cantidad de neramexane, que es entregada a la piel es analizada diferencialmente para el estrato córneo, la epidermis, y la dermis. Una visión general de las capacidades de penetración diferentes de las diferentes formulaciones prototipo en muestras de piel humana es representada en la Figura 1.

Estrato córneo. La cantidad de neramexane localizada en el estrato córneo, es evaluada mediante la técnica de cinta de pelar, utilizando 20 tiras consecutivas de cinta, lo que resulta en 20 muestras consecutivas de capa de célula del estrato córneo humano. La primera tira de cinta contiene la primera capa de célula, asi como la formulación prototipo remanente, la cual ha sido aplicada tópicamente. Las tiras de cinta remanentes contienen las muestras de capa de célula consecutivas.

Los valores de centelleo obtenidos mediante el conteo de centelleo liquido para las primeras 5 capas de célula indicaron que la mayoría de neramexane (86-97%) se mantuvo dentro de las capas de células superiores del estrato córneo y no penetraron en capas más profundas de la piel .

Los valores más bajos para neramexane (86%) son medidos con formulaciones que contienen Chitopharm L como un agente formador de gel y sin potenciador de penetración adicionado. Las formulaciones basadas en Sepineo P 600 (sin un potenciador de penetración adicionado) resultan en valores ligeramente más altos de neramexane (90%) contenido en las primeras 5 capas de células. Las formulaciones que contienen Klucel MF Pharma como un agente formador de gel (con 3% de neramexane) resultan en los valores más altos de neramexane en las 5 primeras capas de célula del estrato córneo (95% sin y 97% con glicol propileno como potenciador de penetración) . Sorprendentemente, la formulación en base a Klucel MF Pharma con 10% de neramexane no da lugar a un contenido más alto de neramexane dentro de las primeras 5 muestras de capa de célula (90%) que el de la formulación en base a Klucel MF Pharma con 3% de neramexane.

Con respecto a las capas de célula del estrato córneo inferior, las formulaciones que contienen Sepineo P 600 y potenciadores de penetración muestran la mayor capacidad de entregar neramexane a estas capas de célula. La adición del potenciador de penetración Miglyol no cambia la capacidad de penetración de estas formulaciones. Sin embargo, la adición de los potenciadores de penetración Arlasolve y glicol de propileno resulta en un incremento de penetración de neramexane (30% y 26% de entrega) a las capas de célula 2-20 del estrato córneo, en comparación con la entrega de neramexane sin intensificador de penetración (16% de entrega) . Desafortunadamente, la formulación que contiene Sepineo P 600 sólo puede ser utilizada con un máximo de 3% de neramexane, debido a que concentraciones más altas de neramexane resultan en una separación de la formulación del gel prototipo.

Las formulaciones que contienen Chitopharm L como un agente formador de gel mostraron la segunda mejor entrega de neramexane (10-17% de entrega) a las capas de célula 2-20 del estrato córneo. La entrega más baja de neramexane (sólo 5-6%) fue encontrada con las formulaciones que contenían Klucel MF Pharma. De conformidad con los valores de porcentaje, la formulación que contiene Klucel MF Pharma y 10% de neramexane mostró una entrega de neramexane al estrato córneo que es comparable a las formulaciones que contienen Sepineo P 600 (sin potenciadores de penetración) o Chitopharm. Sin embargo, cuando se mira en valores absolutos, una entrega de neramexane de hasta 3-5 veces más alta fue obtenida para capas de célula 2-20 con la formulación en base a Klucel MF Pharma y 10% de neramexane, en comparación con la formulación en base a Sepineo P 600 o en base a Chitopharm. En comparación con la formulación Sepineo P 600 más efectiva con el potenciador de penetración Arlasolve aproximadamente una cantidad 1-5 veces mayor de neramexane fue entregado a las capas de célula 2-20.

Entrega cutánea y sistémica de neramexane. Sólo cantidades bajas de neramexane se vuelven sistémicamente disponibles dentro de las 24 h posteriores a la aplicación tópica. La entrega sistémica de neramexane varia entre 0.07% (formulaciones en base a Klucel ME Pharma con glicol propileno adicionado) y 0.31% (formulaciones en base a Sepineo P 600 con Arlasolve adicionado) . La entrega cutánea de neramexane varia entre el 7% (formulaciones en base a Chitopharm L) y 1.2% (formulaciones en base a Klucel F Pharma con glicol propileno adicionado) .

La capacidad de entrega cutánea es incrementada significativamente cuando se utiliza una formulación en base a Klucel MF Pharma con 10% de neramexane. De esta manera, la entrega cutánea es incrementada 6.5 veces en comparación con el 3% de la formulaciones en base a neramexane. También es incrementado 2.5 veces en comparación con las formulaciones en base a Chitopharm L.

Interesantemente, los valores de entrega de neramexane son mayores para la epidermis y la dermis que para el estrato córneo inferior. Esto sugiere que el neramexane potencialmente podría acumularse en estas capas de piel. Posiblemente, un enlace de receptor mediado de neramexane para estas células de la piel podría estar involucrado en la acumulación de neramexane.

Para comparar la entrega de neramexane de varias formulaciones prototipo en la piel, los valores para las capas del estrato córneo 4-20 y los valores para la epidermis y la dermis son resumidos. La entrega más alta (16.8%) en la piel es alcanzada con formulaciones en base a Sepineo P 600 con Arlasolve adicionado, seguido de formulaciones en base a quitosano (16.3%). La entrega más baja (3.4%) a la piel es observada con formulaciones en base a celulosa con glicol propileno adicionado. A pesar de la baja entrega en la piel de la formulación en base a celulosa, con un incremento de neramexane a 10% la misma formulación es capaz de entregar 2.6 veces más de neramexane a la piel (estr. Corneo 4-20 + entrega cutánea) en comparación con la formulación en base a Sepineo P 600 con Arlasolve adicionado. Al mismo tiempo, la disponibilidad sistémica es incrementada de 5 veces en comparación con las formulaciones en base a Sepineo P 600 con Arlasolve adicionado.

Generalmente, existe una correlación directa entre la entrega cutánea y la entrega sistémica. Si bien existe una entrega significativa de API en la piel (estr. córneo, epidermis y dermis) la administración sistémica es en cualquier caso muy baja. Debido a esta liberación lenta desde la piel a la circulación sistémica una especie de efecto de depósito que es alcanzado en la piel.

Ejemplo 3 Mezclas de agentes formadores de gel.

La profundidad de penetración del neramexane puede estar influenciada por la adición de potenciadores de penetración y/o mediante el uso de combinaciones de agentes formadores de gel, por ejemplo, combinaciones de agentes formadores de gel cargados neutral y positivamente. Por ejemplo, mediante el uso de bajas cantidades del agente formador de gel Chitopharm® (cargado positivamente) en combinación con un agente formador de gel en base a celulosa (neutro) , la ventaja de una buena penetración de las formulaciones en base a quitosano puede ser conservada y combinada adicionalmente con las propiedades beneficiosas de buena transparencia, buena viscosidad y estabilidad a largo plazo de un agente de formación de gel en base a celulosa. Por otra parte, la combinación de agentes formadores de gel permite superar la reducida estabilidad a largo plazo de las formulaciones en base a quitosano y al mismo tiempo las propiedades de penetración limitada de las formulaciones en base a celulosa, sin incrementar sustancialmente la entrega sistémica de neramexane.

Las formulaciones basadas en combinaciones de dos agentes formadores de gel cargados neutral y positivamente permiten el uso tópico de concentraciones altas de neramexane y mejoran la entrega cutánea en combinación, con buena estabilidad a largo plazo. Tales formulaciones de gel permiten la generación de una especie de "depósito" en las capas superiores de la piel, asegurando un contenido de neramexane suficiente en la piel durante un periodo prolongado de tiempo.

Oí o Tabla 12: Formulaciones prototipo probadas Formulación Espesante Apariencia Contenido Potenciador de Observaciones No. API penetración Neramexane- Mes lato [%] SI Sepineo P 600 6% Gel en crema 3% no - Contiene PEG via S2 Sepineo P 600 6% 3% Arlasolve DMI = espesante max. 3% dimetilisosorbido 5% - Neram. Mes .

S3 Sepineo P 600 6% 3% Glicol propileno 5% S4 Sepineo P 600 6% 3% Miglyol 812 5% componente de aceite Cl Chitopharm L Gel claro 3% no C2 Chitopharm L 3% Glicol propileno 5% libre de PEG C3 Chitopharm L 3% Arlasolve DMI 5% C4 Chitopharm L 3% Transcutol P 5% PEG via etanol de 2- (2- Transcutol P etoxietoxi) K5 Hidroxipropil- Gel 3% no libre de PEG Celulosa 2% translúcido 6 Hidroxipropil- 3% Glicol propileno 5% Celulosa 2% K7 Hidroxipropil- 3% Arlasolve DMI 5% Celulosa 2% 8 Hidroxipropil- 3% Transcutol P 5% PEG vía Celulosa 2% etanol de 2- (2- Transcutol P etoxietoxi) K9 Hidroxipropil- 10% no libre de PEG Celulosa 2% en O Tabla 13: Formulaciones prototipo probadas O CP Tabla 14: Pruebas de penetración Epidermis = Epidermis + Película transparente Dosis potencialmente absorbible = Entrega Cutánea + SC6-20 I-1 O O Cn Tabla 15: Pruebas de penetración n/a = no aplicable Epidermis = Epidermis + Película transparente Dosis potencialmente absorbible = Entrega Cutánea + SC6-20 Ejemplo 4 Experimentos adicionales utilizando agentes simples de formación de gel y mezclas de los mismos Once formulaciones prototipo utilizando diversas cantidades de mesilato de neramexane combinadas con 3 diferentes agentes formadores de gel (Chitopharm L, Chitopharm M, y Klucel MF Pharma) en diversas cantidades, y con o sin la adición de un conservante (sorbato de potasio) fueron ensayadas. La Tabla 13 muestra un resumen de las composiciones de estas formulaciones. La biodisponibilidad cutánea de las formulaciones con cantidades variables de neramexane fue ensayada como fue descrito con anterioridad en el Ejemplo 2. La Tabla 14 muestra un resumen de los resultados que fueron obtenidos.

El impacto del agente formador de gel en la penetración/absorción es probado mediante el uso de las formulaciones 2, 6, 7 y 8, y mediante la determinación de (i) la cantidad total de neramexane siendo entregada (es decir, las cantidades totales de neramexane que se encuentran en el estrato córneo, las capas 6 a 20, la epidermis, la dermis y en el fluido receptor), y (ii) las cantidades totales absorbidas (es decir, las cantidades que se encuentran en el fluido receptor) . Los porcentajes de las cantidades totales de neramexane siendo entregado fueron de entre: 3.13% y 13.72% (basado en la dosis aplicada) con formulaciones de 2, 6 < formulación 7 < formulación 8. Los porcentajes totales de cantidades absorbidas son entre: 0.05% y 0.16% (basado en la dosis aplicada) con la formulación 2 < formulaciones 6, 7 < formulación 8; y entre el 0.8% y el 2% (basado en la dosis potencialmente absorbible) con la formulación 7 < formulación 8 < formulación 2 < formulación 6.

Cuando es utilizado 70/30 y 50/50 de mezclas de agentes formadores de gel Klucel/Chitopharm L (formulaciones 10 y 11), las formulaciones mezcladas muestran una penetración superior que los mono-geles, con una mezcla 50/50 que muestra la mayor penetración, considerando que una mezcla 90/10 (formulación 9) muestra una proporción de penetración entre Chitopharm L puro y lucel.

Los resultados completos de estos experimentos se muestran en la Tabla 15 (véase arriba) .

Cuando se usan formulaciones sin (formulación 2) y con sorbato de potasio como conservante (formulación 5) , un incremento de la absorción cutánea de neramexane puede ser encontrado cuando el sorbato de potasio está presente, particularmente, en caso de aplicación prolongada (> 12 h) . La entrega cutánea de neramexane en la piel es encontrada para ser incrementada en un 80% debido a la presencia de sorbato de potasio (aplicación de 24 h) . La Tabla 16 muestra los resultados de estos experimentos.

Tabla 16: Efecto del conservante Dermis 0.29 0.18 0.23 0.13 0.80 Fluido 0.27 0. 04 0.38 0. 04 1. 39 Receptor Total 0.27 0. 04 0.38 0. 04 1. 39 Absorbido Entrega 7.50 2. 68 18.48 7. 02 2. 46 Cutánea Dosis 19.75 7. 68 35.57 9. 44 1. 80 Potencialmente Absorbible Balance de 556.38 8. 43 566.76 8. 69 1. 02 Masa n/a = no aplicable Epidermis = Epidermis + película transparente Dosis potencialmente absorbible = Entrega cutánea + SC6-20 Las pruebas de estabilidad galénica de las formulaciones muestran que las formulaciones en base a Klucel pierden únicamente 10% de la viscosidad alrededor de los 3 meses a 40°C, mientras que las formulaciones en base a Chitopharm L caen en viscosidad bajo las mismas condiciones en un 23%, mientras que una formulación mezclada (90/10) muestra una viscosidad no decreciente bajo las mismas condiciones. Una formulación utilizando Chitopharm M (formulación 8) no muestra disminución de la viscosidad. En este caso, sin embargo, el valor inicial de la viscosidad es mucho menor, debido a que la formulación es preparada utilizando la misma cantidad de Chitopharm como en la formulación 7, lo cual resultó en un gel mucho menos viscoso debido a la gran diferencia en la longitud de la cadena entre Chitopharm L y M. Por consiguiente, los resultados de formulación 8 no pueden ser directamente comparados con las otras formulaciones. La Tabla 17 contiene todos los resultados de estos estudios.

Oí en Tabla 17: Prueba de estabilidad galénica Ejemplo 5 Formulaciones adiciona Las formulaciones adicionales a ser probadas se pueden encontrar en la Tabla 18.

Tabla 18: Formulaciones adicionales En los ejemplos anteriores, las modalidades especificas son ilustradas y ejemplificadas. Sin embargo, es evidente que las modificaciones y los cambios pueden realizarse a la misma sin apartarse del amplio espíritu y alcance de la invención tal como se expone en las reivindicaciones .

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para aplicación tópica a la piel de un paciente, que comprende a) . neramexane o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) . al menos un agente formador de gel, en donde dicho agente formador de gel es un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro o cargado positivamente.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho al menos un agente formador de gel es seleccionado de la lista de: quitosano, goma de Xantano, celulosa, e hidroxialquilcelulosa, particularmente hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa .

3. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque comprende una mezcla de al menos dos diferentes agentes formadores de gel que comprenden a) al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro; y b) al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero cargado positivamente.

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro es celulosa o una hidroxialquilcelulosa, y en donde dicho al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero cargada positivamente es el quitosano .

5. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizada además porque dicho al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero neutro y dicho al menos un polímero que tiene una cadena principal de polímero cargada positivamente están presentes en dicha mezcla en una proporción de entre 1 a aproximadamente 0.04 y 1 a aproximadamente 25, particularmente en una proporción de entre 1 a aproximadamente 0.1 y 1 a aproximadamente 9.

6. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque el al menos un agente formador de gel está presente en una concentración de entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 5%.

7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque dicha composición farmacéutica es para el tratamiento o prevención del dolor neuropático o una enfermedad de la piel, particularmente para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria de la piel, particularmente tomada de la lista de: impétigo contagioso, acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborréica, psoriasis, y piel grasa.

8. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el neramexane está presente como mesilato de neramexane.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la concentración de mesilato de neramexane está dentro de un rango de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20%, particularmente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10%, particularmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 8%, o de aproximadamente 8% a aproximadamente 20%.

10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque adicionalmente comprende al menos un disolvente, especialmente un disolvente hidrófilo.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el disolvente está presente en una concentración de aproximadamente 70% a aproximadamente 96.5% en peso de la composición total.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizada además porque el disolvente es agua.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el pH es ajustado a un valor de pH entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 6.5, particularmente a aproximadamente 5.5, particularmente en donde dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un sistema de agente regulador de pH.

14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque adicionalmente comprende un conservante, particularmente un conservante seleccionado de la lista de sorbato de potasio y polihexanida, particularmente en donde la concentración del conservante está entre aproximadamente 0.005% y aproximadamente 0.5%, particularmente a aproximadamente 0.005%, a aproximadamente 0.05%, a aproximadamente 0.1%, a aproximadamente 0.2%, o a aproximadamente 0.5%.

15. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada además porque es seleccionada de entre una de las siguientes composiciones: a) neramexane : 0.5%; agua purificada: 95.934%; fosfato de potasio dihidrógeno: 0.353%; fosfato disódico de hidrógeno: 0.013%; sorbato de potasio: 0.200%; mesilato de neramexane: 0.500%; Klucel MF: 3.000%, y b) neramexane: 1.5%; agua purificada: 94.934%; fosfato de potasio dihidrógeno: 0.353; fosfato disódico de hidrógeno: 0.013%; sorbato de potasio: 0.200%; mesilato de neramexane: 1.500%; Klucel MF: 3.000%; y c) neramexane: 3%; agua purificada: 93.434%; fosfato de potasio dihidrógeno: 0.353%; fosfato disódico de hidrógeno: 0.013%; sorbato de potasio: 0.200%; mesilato de neramexane: 3.000%; Klucel MF: 3.000%.

16. Un conjunto que comprende una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un parche para el posicionamiento de dicha composición farmacéutica en una región definida de la piel de un paciente.