CN102858321A - 用于局部使用1-氨基-烷基环己烷衍生物的凝胶制剂 - Google Patents

用于局部使用1-氨基-烷基环己烷衍生物的凝胶制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于对需要其的患者的皮肤局部应用的用于治疗或预防炎性皮肤病例如，接触传染性脓疱病、痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和油性皮肤的药物组合物，其包含奈拉美生或其药学可接受的盐和至少一种胶凝剂。该至少一种胶凝剂包含具有中性聚合物骨架和带正电荷的聚合物骨架的聚合物。

Description

用于局部使用1-氨基-烷基环己烷衍生物的凝胶制剂
发明领域
本发明提供了用于向需要其的患者的皮肤局部应用的用于治疗或预防炎性皮肤病例如接触传染性脓疱病(impetigo contagiosa)、痤疮、红斑痤疮(rosacea)、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和/或油性皮肤的药物组合物，其包含奈拉美生(neramexane)或其药学可接受的盐，和至少一种胶凝剂。所述至少一种胶凝剂包含具有中性聚合物骨架和/或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。
发明背景
奈拉美生(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)和其他1-氨基-烷基环己烷衍生物用于多种疾病，尤其是神经性疾病，包括阿尔茨海默病和神经性疼痛的治疗。美国专利第6,034,134和6,071,966号中详细地公开了奈拉美生和其他1-氨基-烷基环己烷衍生物，在此通过引用并入这些专利的主题。
WO 2005/044228公开了包含环己胺或氨基金刚烷，且任选地不含防腐剂的基于水的制剂。
WO2007/062815公开了包含奈拉美生的特殊的缓释(modified release)剂型，这些剂型对于治疗糖尿病性神经性疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化、肠易激综合症、食欲障碍、肥胖、暴饮暴食症、自闭症、注意力缺失综合征、注意力缺失多动症、双相障碍(bipolar disorder)、耳鸣、真菌病、银屑病和其他病症可能是有用的。
现已发现1-氨基-烷基环己烷衍生物例如奈拉美生也适合用于治疗许多炎性皮肤病，因为可以表明奈拉美生对与痤疮有关的细菌例如疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)，对与特应性皮炎和皮肤病接触传染性脓疱病有关的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)且在甚至更大的程度上，对也涉及接触传染性脓疱病的酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)显示出抗细菌活性。
炎性皮肤病包括，例如，接触传染性脓疱病、痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和油性皮肤。
炎性皮肤病可对患者的生活质量具有强烈的影响。这些疾病可能是身体上不舒服的，它们可导致不美观的损伤和严重的结疤，从而降低自尊心和自信心，并持久地影响生活。
痤疮是最常见的炎性皮肤病。流行病学数据表明多达80％的个人可能受到影响。大体相同的男性和女性患有痤疮，且该疾病的发作通常发生在10-14岁的年龄并在20-25岁的年龄消褪。在某些患者中，痤疮持续到生命的第四个或第五个十年(持久性痤疮)。痤疮的临床谱从轻度表现(例如，几个痤疮伤口和偶尔发炎的丘疹脓疱)到伴有严重的炎症并在面部或上身形成脓肿的“临床”痤疮而变化。可伴随囊泡破裂，导致异物反应包括脓肿、瘘和全身炎症的特征(聚会性痤疮)。估计患痤疮的所有美国人中的百分之二十将患有导致持久性身体结疤的重度痤疮。
疮疱丙酸杆菌(P.acnes)是正常皮肤上发现的最常见的革兰氏阳性微需氧的生物体。虽然其本身没有致病性，疮疱丙酸杆菌被认为在痤疮的致病机制中起主要作用。最近可获得的局部抗痤疮制剂例如过氧化苯甲酰和局部抗生素通过抑制或消除疮疱丙酸杆菌来发挥其治疗作用。
存在多种不同类型的痤疮。毛囊皮脂腺的炎性疾病寻常痤疮的特征是皮肤出疹。它常常困扰青少年并影响成人群体的一小部分。红斑痤疮(acnerosacea)的特征是带有或没有痤疮样成分的红斑。红斑痤疮通常发生在约30-50岁年龄的成年人中。
通常认为痤疮疾病发作的主要原因是四个因素：增加的皮脂产生；导致粉刺形成的错误性脱屑(faulty desquamation)；厌氧型疮疱丙酸杆菌对毛囊皮脂管道的增加的移生；和炎性反应。
多种局部药剂和全身药剂，包括多种擦洗和研磨组合物、深层清洁组合物或收敛剂组合物被用于痤疮和其他炎性皮肤病的治疗及暴露于紫外线辐射。对于女性患者，目前的治疗包括过氧化苯甲酰、口服和局部抑菌剂、局部和全身用抗生素、视黄醇、抗脂溢药物、水杨酸、α羟基酸、壬二酸、烟酰胺、去角质素(exfoliant)、medolytics、角质软化皂(keratolyticsoap)、类固醇和其他免疫抑制剂以及激素。
虽然用于炎性皮肤病的这些治疗可为一些患者提供改善，但是存在与这些可利用的治疗有关的多种缺点。
例如，类固醇治疗可通过引起增重、留痕和虚胖而对外貌具有不期望的影响。另外，类固醇和其他免疫抑制剂可将患者置于增加的感染风险下。视黄醇可起到刺激剂作用并还已知其具有致畸特性。长期的抗生素治疗可促进抗生素抗性的出现。因此，存在对用于炎性皮肤病，如痤疮的改进治疗的需要。
奈拉美生和其他1-氨基-烷基环己烷衍生物适合用于治疗多种炎性皮肤病，包括痤疮。增加的皮脂产生，皮脂腺的油性物质被认为由雄性激素调节，且被认为是痤疮(皮脂溢)形成的主要原因之一。奈拉美生和其他1-氨基-烷基环己烷衍生物对皮脂腺细胞(sebocyte)，皮脂腺的细胞的有益影响有助于其对痤疮和多种其他炎性皮肤病的有效治疗。对皮脂腺细胞的增殖和/或分化的影响及由此所致的减少皮脂产生的能力提供对皮脂分泌的调节。除了整体的皮脂调节外，奈拉美生还可影响皮脂的组成，导致病态的毛发毛囊的病理生理学表型正常化。
患炎性皮肤病的患者通常还显示出被扰乱的皮肤屏障功能。1-氨基-烷基环己烷衍生物，例如奈拉美生可改善皮肤屏障功能并阻止屏障修复的延迟，这对皮肤的稳态产生积极的影响。
至今仍不存在用于治疗炎性皮肤病的令人满意的包含奈拉美生的制剂，例如用于局部应用的凝胶制剂。制造局部药物凝胶制剂的常见问题是合适的胶凝剂与治疗有效量的活性成分的相容性。由于化学特征，胶凝剂与奈拉美生不相容，或仅允许组合有限的、非治疗有效量的该成分。除了对掺入了足够的活性成分的制剂的需要之外，活性成分从该制剂的释放和以好的质量长期储存该制剂对于制造也是重要的必要条件。
制造局部凝胶制剂的领域的现有状态包括使用卡波姆胶凝剂。这些胶凝剂在其与奈拉美生组合的能力方面受到限制，因为它们仅允许使用其有限量。此外，卡波姆凝胶例如，聚丙烯酸酯的凝胶结构可被尤其是高浓度下的高电解质化合物扰乱或破坏。卡波姆凝胶还可减少乳化器的容积且因为大多数的聚丙烯酸酯是合成的，所以其可导致皮肤刺激，这使得其对于在用于治疗皮肤病的制剂中的使用是挑战性的。
基于以上关于现有技术所讨论的问题，根据本发明的一个目的是提供用于治疗或预防炎性皮肤病的凝胶制剂形式的药物组合物，其包含奈拉美生或其药学可接受的盐。
该目的和其他目的通过测试和评价多种胶凝剂产生一种或多种包含奈拉美生的适用的凝胶制剂的能力来解决，所述凝胶制剂显示出具有良好的皮肤和全身生物利用度、掺入和释放治疗有效量的奈拉美生的良好性质、足够的渗透和储存容积，及最后具有不使身体承担活性成分的过度渗透和全身递送的性质。
这些技术问题通过在权利要求和本文在下文中表征的实施方式解决。
发明目的
本发明的第一个目的是提供用于局部应用到受治疗者的皮肤的药物组合物，其包含1-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防神经性疼痛或皮肤病，特别是用于治疗或预防特别是选自以下列表的炎性皮肤病：接触传染性脓疱病、痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和油性皮肤。
本发明的另一个目的是提供一种药盒，其包含1-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐的药物组合物和用于将所述药物组合物配置到患者皮肤的指定区域的贴片(patch)。
发明概述
在第一个方面中，本发明涉及用于局部应用到患者皮肤的药物组合物，其包含
a)1-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐；和
b)至少一种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。
在第二个方面中，本发明涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐用于制备作为局部应用到患者皮肤的药剂的药物组合物的用途，其中所述药物组合物还包含至少一种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。
在第三方面中，本发明涉及通过对需要其的患者的皮肤局部应用药物组合物来治疗所述患者的方法，所述药物组合物包含
a)1-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐；和
b)至少一种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。
在本发明特别的实施方式中，所述至少一种胶凝剂选自以下列表：壳聚糖、黄原胶、纤维素，和羟烷基纤维素，特别是羟乙基纤维素或羟丙基纤维素。
在本发明特别的实施方式中，所述药物组合物包含至少两种不同的胶凝剂的混合物，所述至少两种不同的胶凝剂包含
a)至少一种具有中性聚合物骨架的聚合物；和
b)至少一种具有带正电荷的聚合物骨架的聚合物。
在本发明特别的实施方式中，所述至少一种具有中性聚合物骨架的聚合物是纤维素或羟烷基纤维素，特别是羟乙基纤维素或羟丙基纤维素，最特别地是羟丙基纤维素，且其中所述至少一种具有带正电荷的聚合物骨架的聚合物是壳聚糖。
在本发明特别的实施方式中，所述至少一种具有中性聚合物骨架的聚合物和所述至少一种具有带正电荷的聚合物骨架的聚合物以1比约0.04和1比约25之间的比例，特别是以1比约0.1和1比约9之间的配给量存在于所述混合物中。
在本发明特别的实施方式中，所述至少一种胶凝剂以约0.5％和约5％之间的浓度存在于局部制剂中。
在本发明特别的实施方式中，所述药物组合物用于治疗或预防神经性疼痛或皮肤病，特别是用于治疗或预防特别是选自以下列表的炎性皮肤病：接触传染性脓疱病、痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和油性皮肤。
在本发明特别的实施方式中，所述奈拉美生作为奈拉美生甲磺酸盐存在。
在本发明特别的实施方式中奈拉美生或包含在其药学可接受的盐中的奈拉美生的所述浓度在约0.1％至约20％，特别是约0.5％至约10％，特别是约1％至约8％或约8％至约20％的范围内。
在本发明特别的实施方式中，奈拉美生或包含在其药学可接受的盐中的奈拉美生的所述浓度在约0.5％至约10％的范围内，或在约0.5％至约3％的范围内，特别是在约0.5％、在约1.5％或在约3％，在每个实例中均以总的组合物的重量计。
在本发明特别的实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种溶剂，特别是亲水性溶剂。
在本发明特别的实施方式中，所述溶剂以总的组合物的重量计以约70％至约96.5％的浓度存在。
在本发明特别的实施方式中，所述溶剂以总的组合物的重量计以约93％和约96.5％之间的浓度存在。
在特别的实施方式中，所述溶剂是水。
在本发明特别的实施方式中，pH被调节至约4.5和约6.5之间，特别是约5.5的pH值，特别地其中所述药物组合物还包含至少一种缓冲液体系。
在本发明特别的实施方式中，药盒包含药物组合物以及用于将所述药物组合物配置到患者皮肤的指定区域的贴片。
附图简述
当结合下列附图阅读时，依据详细描述，本文公开的发明被最好地理解。
图1示出了在新鲜的人皮肤上体外测试的13种原型制剂的皮肤生物利用度的概括。使用胶带剥离(tape-strip)技术和C14标记的奈拉美生分析角质层、表皮和真皮的单细胞层以获得其奈拉美生含量。使用液体闪烁计数进行奈拉美生的定量。
图2示出了用于临床研究的痤疮图谱，包括用于施用所研究产品的四个面部区域。
发明详述
在第一方面中，本发明涉及用于局部应用到患者皮肤的药物组合物，其包含
a.1-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐；和
b.至少一种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。
在第二个方面中，本发明涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐用于制备作为对患者的皮肤局部应用的药剂的药物组合物的用途，其中所述药物组合物还包含至少一种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带电荷的聚合物骨架的聚合物。
在第三方面中，本发明涉及通过向需要其的患者的皮肤局部应用药物组合物来治疗所述患者的方法，所述药物组合物包含
a)1-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐；和
b)至少一种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。
在本发明的上下文中，术语“局部应用”指将本发明的药物组合物应用或铺展到患者皮肤上一个区域的表面上。
如本文所用的，术语“患者”包括哺乳动物，包括人和动物，特别是人。
在本发明的上下文中，术语“包含(comprises)”或“包含(comprising)”含义是“包括，但不限于”。该术语旨在是开放式的，其具体说明任何陈述的特征、成分、整数、步骤或组成的存在，但是不排除一种或多种其他特征、成分、整数、步骤、组成或其组的存在。因此术语“包含”包括限制性更大的术语“由...组成”和“主要由...组成”。
本文使用术语1-氨基-烷基环己烷衍生物来描述1-氨基-烷基环己烷或衍生自1-氨基-烷基环己烷的化合物，例如，1-氨基-烷基环己烷的药学可接受的盐。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物可由通式(I)表示：
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9
其中n+m＝0、1或2
其中R1至R7独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组，其中R8和R9独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组或共同表示低级亚烷基-(CH2)X-，和其光学异构体、对映异构体、水合物及药学上可接受的盐，其中x是2至5，包括端值。
根据本发明使用的1-氨基-烷基环己烷的非限制性实例包括：
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(顺式)，3(顺式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(奈拉美生)，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基-环己烷，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
3，3，5，5-四甲基环己基甲胺，
1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(直立氨基(axial amino group))，
3-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷，
1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，
顺式-3-乙基-1(反式)-3(反式)-5-三甲基环己胺，
1-氨基-1，3(反式)-二甲基环己烷，
1，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-丙基环己烷，
1-甲基-3(顺式)-丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)-乙基环己烷，
顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
1-氨基-1-甲基环己烷，
N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，
2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，
2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基-1)-乙胺半水合物，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-吡咯烷，
1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(顺式)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(式)-乙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-甲基-环己烷，
1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N-(1，3，5-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-顺式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1S，5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-反式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
和其光学异构体、非对映异构体、对映异构体，水合物及它们的药学可接受的盐和混合物。
美国专利第6,034,134和6,071,966号中公开了1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)。根据本发明，1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生)可以以药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、共轭物和前药中的任何一种形式使用，本说明书中对1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生)的任何表述应理解成还述及这样的盐、溶剂合物、异构体、共轭物和前药。
本文以常规药学意义使用术语“类似物”或“衍生物”来指一种分子，其在结构上与参照分子(例如，奈拉美生)相似，但该分子已经以靶向和控制方式被修饰以用替代的取代基取代参照分子的一个或多个特定取代基，从而产生结构上与参照分子相似的分子。合成并筛选类似物(例如，使用结构分析和/或生化分析)来鉴定可能具有改进的或偏好的特征(例如，对特定的靶向受体类型的更高效价和/或选择性，更大的渗透哺乳动物屏障(例如细胞膜)的能力，更少的副作用等)的已知化合物的略微修饰的形式是药物化学中熟知的药物设计方法。
本文使用术语“治疗”来指减轻或缓和受治疗者的疾病的至少一种症状。在本发明的含义内，术语“治疗”还表示阻止疾病、延迟疾病的发作(即，疾病的临床表现之前的阶段)和/或减少疾病形成或恶化的风险。
在本发明的上下文中，术语“药学可接受的盐”包括但不限于酸加成盐，例如用盐酸、甲磺酸(methylsulfonic acid)、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸制备的盐。所有的这些盐(或其他类似的盐)可通过常规手段制备。盐的性质不是关键的，条件是它是无毒的且基本上不干扰期望的药理学活性。
如本文所用的术语“凝胶”广义上指的是具有分散在液相中的固相的半固体体系，其中所述固相是连续相且所述液相是不连续相。形成固相的颗粒不再是独立的动力学单位，而是由于特定的结构排列，例如通过形成二级连接，例如范德华相互作用或氢键而在空间上被固定。意在呈现组合物的物理的、胶凝的特征而不是局限于限制性的技术定义。
如本文所用的术语“胶凝剂(gel forming agent)”是指多种凝胶剂(gelling agent)和粘性剂、溶液粘合剂、增稠剂、乳化剂。在优选的实施方式中，以有效地形成基本上半透明且足够粘的半固体的量使用增稠剂。胶凝剂包括通过与另一种材料的反应或通过在溶解或胶体样地悬浮在液体介质中的同时降低其温度来形成半晶体结构的剂。凝胶可由单一的胶凝剂或由胶凝剂的混合物形成。如本文所用的术语“混合物”指多种胶凝剂。取决于所使用的组分，凝胶形成发生在混合后约2分钟至约16小时内。本发明的凝胶形态的药物组合物可通过常规地混合实施例中所描述的组分来配制。
如本文所用的术语“中性聚合物骨架”指其中聚合物骨架未携带带电荷的残基或携带平衡数目的带正电荷和带负电荷的残基的聚合物。
如本文所用的术语“带正电荷的聚合物骨架”指阳离子聚合物，即其中聚合物骨架携带带正电荷的残基的聚合物。正电荷阻止卷曲的聚合物的形成，允许促成在其伸展状态下更好的粘度，因为伸展开的聚合物比卷曲的聚合物占据更多的空间且这抵抗其周围的溶剂分子的流动。
在本发明特别的实施方式中，所述至少一种胶凝剂选自以下列表：壳聚糖、黄原胶、纤维素和羟烷基纤维素，特别是羟乙基纤维素或羟丙基纤维素。在特别的实施方式中，所述至少一种胶凝剂包含壳聚糖或羟丙基纤维素。
壳聚糖是包含β-(1-4)-连接的D-葡萄糖胺和N-乙酰基-D-葡萄糖胺部分的线型多糖。由于游离的氨基，取决于环境的pH值，壳聚糖是中性聚合物或阳离子聚合物。壳聚糖是通常从甲壳动物的壳中分离出来并用作胶凝剂的甲壳质的脱乙酰基衍生物。根据本发明的壳聚糖的实例是
Figure BDA00002306074500141
例如
Figure BDA00002306074500142
M(分子量范围：100至2,000kDa；脱乙酰度：至少70％；美国药物主文件(US Drug Master File)第19245号)，或
Figure BDA00002306074500143
L(分子量范围：500至5,000kDa；脱乙酰度：至少70％；美国药物主文件第19244号)。
根据本发明的黄原胶的实例是Xantural 75。其因强力的增加液体粘度的能力而著称，且因此广泛用作增稠剂。
根据本发明的羟乙基纤维素的实例是Natrosol，例如Natrosol Pharm250。根据本发明的羟丙基纤维素的实例是Klucel，例如Klucel MFPharma。它是已知的并作为溶液粘合剂应用。
在本发明特别的实施方式中，所述药物组合物包含至少两种不同的胶凝剂的混合物，所述至少两种不同的胶凝剂包含
a)至少一种具有中性聚合物骨架的聚合物；和
b)至少一种具有带正电荷的聚合物骨架的聚合物。
在本发明特别的实施方式中，所述至少一种具有中性聚合物骨架的聚合物是纤维素或羟烷基纤维素，且其中所述至少一种具有带正电荷的聚合物骨架的聚合物是壳聚糖。
在本发明特别的实施方式中，所述至少一种具有中性聚合物骨架的聚合物和所述至少一种具有带正电荷的聚合物骨架的聚合物以1比约0.04和1比约25之间的比例，特别是以1比约0.1和1比约9之间的配给量存在于所述混合物中。
在本发明的上下文中，术语“约”或“大约”含义是在给定值或范围的20％内，可选择地10％内，包括5％内。可选择地，尤其是在生物系统中，术语“约”含义是在给定值的约一个log(即，一个数量级)内，包括在给定值的两倍(a factor of two)内。
除非另外指明，否则本文所用的所有百分比和比例以重量计。
在本发明特别的实施方式中，所述至少一种胶凝剂以约0.5％和约5％之间的浓度存在。
在本发明特别的实施方式中，所述药物组合物用于治疗或预防神经性疼痛或皮肤病。
在特别的实施方式中，所述皮肤病是炎性皮肤病。
在本发明的上下文中，术语“炎性皮肤病”是指通过由在皮肤表皮引起一系列的炎症反应的多种刺激因素引起的一系列的临床征兆和症状，例如痒、水肿、红斑和擦伤来表征的疾病。炎性皮肤病的特征是由朗格汉斯细胞的活化、炎性细胞例如活化的辅助型T细胞和单核细胞的浸润引起的皮肤损伤的形成，并伴随棘皮症，或角质形成细胞的异常分化。根据本发明，炎性皮肤病包含接触传染性脓疱病、痤疮、湿疹、特应性皮炎、红斑痤疮、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病、油性皮肤、扁平苔藓、毛发红糠疹和掌跖脓疱病，但不限于这些。
在特定的实施方式中，炎性皮肤病选自以下列表：接触传染性脓疱病、痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和油性皮肤。
如本文所用的，术语接触传染性脓疱病包括大疱性脓疱病和臁疮。
如本文所用的，术语“痤疮”包括处于所有阶段的痤疮的所有类型，包括在青少年中观察到的寻常痤疮、持久性痤疮、临床痤疮、在内分泌病症中观察到的特征是在活跃炎症阶段(脓疱、丘疹、粉刺形成)和非炎症阶段(黑头和包囊形成)及炎症后阶段(愈合、结疤和留疤)过多分泌雄性激素等的痤疮。
在特定的实施方式中，本发明涉及对患中度至重度痤疮的具有炎性和非炎性损伤的受治疗者的治疗，并涉及用于治疗患中度至重度痤疮的具有炎性和非炎性损伤的受治疗者的药物组合物。
在某些这类实施方式中，待治疗的受治疗者基于被诊断为患面部痤疮以及炎性和非炎性损伤的组合的受治疗者的临床表现而选择。
在某些这类实施方式中，奈拉美生甲磺酸盐是以局部凝胶制剂，其每天应用两次，持续12周。
如本文所用的，术语红斑痤疮包括持久性水肿的红斑痤疮、聚会性红斑痤疮(rosacea conglobata)、暴发性红斑痤疮(rosacea fulminans)、眼部红斑痤疮、狼疮性或肉芽肿性红斑痤疮、类固醇红斑痤疮、革兰氏阴性红斑痤疮、卤素红斑痤疮、红斑痤疮中的皮肤肿块、红斑性毛细血管扩张性红斑痤疮(erythematotelangiectatic rosacea)、丘疹脓疱性红斑痤疮、增生肉芽肿红斑痤疮(phymatous rosacea)和眼红斑痤疮。
如本文所用的，术语湿疹包括特应性皮炎、刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、职业性皮炎、干燥性湿疹、脂溢性皮炎、出汗障碍、钱币状湿疹(discoid eczema)、静脉湿疹、疱疹样皮炎、神经性皮炎和自体湿疹化。
如本文所用的，术语银屑病包括寻常型银屑病、斑块状银屑病、屈侧银屑病、皮褶银屑病(inverse psoriasis)、滴状银屑病、脓疱型银屑病、指甲银屑病、红皮病型银屑病和银屑病性关节炎。
在本发明特别的实施方式中，所述奈拉美生作为奈拉美生甲磺酸盐存在。
在本发明特别的实施方式中，所述奈拉美生作为奈拉美生甲磺酸盐水合物存在。
在本发明特别的实施方式中，奈拉美生甲磺酸盐的浓度在约0.1％至约20％，特别是约0.5％至约10％，特别是约1％至约8％或约8％至约20％(w/w)的范围内。
在本发明特别的实施方式中，奈拉美生或包含在其药学可接受的盐中的奈拉美生的所述浓度在约0.5％至约10％的范围内，或在约0,5％至约3％的范围内，特别是约0.5％、约1.5％或约3％，在每个实例中均以总的组合物的重量计。
在其中使用游离的奈拉美生或除了甲磺酸盐以外的药学可接受的盐的实施方式中，浓度将被相应地调整。例如，10％(w/w)浓度的奈拉美生甲磺酸盐(分子量：265.42g/mol)相应于6.4％(w/w)浓度的游离奈拉美生(分子量：169.31g/mol)。
在本发明特别的实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种溶剂，特别是亲水性溶剂。
在本发明的上下文中，术语“溶剂”指适合作为用于凝胶形成而分散固相的液相的液体。溶剂可以是单一的液体或两种或更多种液体的混合物。在特别的实施方式中，所述液体是水。
在本发明特别的实施方式中，所述溶剂以总的组合物的重量计以约70％至约96.5％的浓度存在。
在本发明特别的实施方式中，所述溶剂以总的组合物的重量计以约93％和约96.5％之间的浓度存在。
在本发明特别的实施方式中，pH被调节至约4.5和约6.5之间，特别是约5.5的pH值，特别地其中所述药物组合物还包含至少一种缓冲液体系。
如本文所用的术语“缓冲液”或“缓冲体系”指调节并维持化合物被溶解或分散到的环境的pH至由所使用的缓冲液或缓冲液体系所定义的pH范围的化合物或化合物的组合。在特别的实施方式中，所述缓冲液是PBS缓冲液。
在本发明的某些实施方式中，药物组合物还包含渗透增强剂。如本文所用的术语“渗透增强剂”指实现增加生物膜(即，皮肤)对药物组合物的渗透性，从而增加药物渗透穿过膜的速率和程度的材料。通过使用扩散池装置测量药物穿过动物或人的皮肤扩散的速率，可观察到通过使用这些增强剂实现的增强的渗透率。本文通过引用并入的Merritt等人，DiffusionApparatus for Skin Penetration，1 J.of Controlled Release 61(1984)描述了该扩散池。渗透增强剂包括Arlasolve DMI、丙二醇、Transcutol P和Miglyol812。
在本发明的某些实施方式中，药物组合物还包含已显示出在治疗或预防炎性皮肤病中有效的另外的药剂(例如，抗微生物剂、抗生素、视黄醇或类固醇)。
在本发明的某些实施方式中，药物组合物还包含防腐剂，特别是选自以下列表的防腐剂：山梨酸钾、聚己缩胍、对羟基苯甲酸(甲酯、丙酯、丁酯、异丁酯)、苯氧乙醇、丙二醇、苯甲酸和苯甲醇，特别是山梨酸钾和聚己缩胍。在特别的实施方式中，防腐剂的浓度在约0.005％至约0.5％之间，特别是约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％或约0.5％。
在某些这类实施方式中，所述防腐剂是山梨酸钾。在特别的实施方式中，山梨酸钾是组合物中存在的唯一的防腐剂。
在具体实施方式中，山梨酸钾的浓度在约0.05％和约0.25％之间，特别是在约0.05％和约0.2％之间，特别是约0.1％或约0.2％。
在某些其他实施方式中，所述防腐剂是聚己缩胍。在特别的实施方式中，聚己缩胍是组合物中存在的唯一的防腐剂。
在特别的实施方式中，聚己缩胍的浓度在约0.005％和约0.1％之间，特别是约0.005％、约0.05％或约0.1％。
在本发明的其他实施方式中，药物组合物不包含防腐剂。
在本发明的某些实施方式中，药物组合物用于与另外的药剂(例如，抗微生物剂、抗生素、视黄醇或类固醇)共同施用。
在某些这类实施方式中，1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生或其药学可接受的盐例如奈拉美生甲磺酸盐)和另外的药剂(例如，抗微生物剂、抗生素、视黄醇或类固醇)在单一的制剂中施用。
在本发明的某些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的奈拉美生。
应用于剂量或量的术语“治疗有效的”指在可应用于任何药物治疗的合理的获益/风险比下的化合物或药物组合物在施用于需要其的哺乳动物后足以产生治疗期望的病症的期望的活性，优选地是积极的皮肤外观和/或感觉的那个量。根据本发明，治疗有效量是单独或其他剂组合时调节和/或改善皮肤的在技术人员合理判断的范围内的活性剂的量，但是其中所述量足够低以避免严重的副作用，即提供合理的获益与风险的比。本发明的药物组合物的总的日剂量将由患者的主治医师在合理的医学判断的范围内决定。
在某些实施方式中，药物组合物选自由奈拉美生，特别是奈拉美生甲磺酸盐，特别是奈拉美生甲磺酸盐水合物、水(aqua purificata)、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、山梨酸钾和Klucel MF组成的组合物。
在某些实施方式中，药物组合物选自以下组合物中的一种：
a)奈拉美生0.5％；净化水(aqua purificata)：95.934％；磷酸二氢钾：0.353％；磷酸氢二钠：0.013％；山梨酸钾：0.200％；奈拉美生甲磺酸盐：0.500％；Klucel MF：3.000％；和
b)奈拉美生1.5％；净化水：94.934％；磷酸二氢钾：0.353％；磷酸氢二钠：0.013％；山梨酸钾：0.200％；奈拉美生甲磺酸盐：1.500％；KlucelMF：3.000％；和
c)奈拉美生3％；净化水：93.434％；磷酸二氢钾：0.353％；磷酸氢二钠：0.013％；山梨酸钾：0.200％；奈拉美生甲磺酸盐：3.000％；KlucelMF：3.000％。
在本发明特别的实施方式中，药盒包含药物组合物以及用于将所述药物组合物配置到患者皮肤的指定区域上的贴片。
如本文所用的术语“贴片”指用来覆盖并保护患者皮肤的应用了本发明的药物组合物的区域的装置。
本文使用术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”来指减轻或缓和受治疗者的疾病的至少一种症状。在本发明的含义内，术语“治疗”还表示阻止疾病、延迟疾病的发作(即，疾病的临床表现之前的阶段)和/或减少疾病形成或恶化的风险。
本发明的药物组合物可作为单一治疗施用或与处方为治疗或预防炎性皮肤病的另一种剂组合施用。
治疗持续时间可以是短期的，例如几周(例如，8-14周)或长期的直到主治医师认为进一步施用。
涂覆率和治疗持续时间将取决于病症的严重度和性质、具体患者的反应和主治医师或患者的合理医学判断内的相关因素。一般来讲，对于在以上提及的组成范围内的组合物，使用每天约0.01mg/cm2至约25mg/cm2的涂覆率。应用可每天一次或优选地多次地进行，持续一周或更长的时期，以减轻待治疗的病症。
现在借助于本文以下叙述的非限制性实施例进一步例示本发明。本领域技术人员将应理解尽管以下实施例中概括了具体的试剂、方法、装置和条件，而可对这些实施方式进行改良、替代、等同和变化，这些意在被本发明的精神和范围以及权利要求所包括。相应地附图应以示例性的、优选的含义而不是穷举的或限制性的含义理解。
实施例
实施例1
多种原型制剂的相容性和储存特性的评价
多种原型制剂通过将不同量的奈拉美生甲磺酸盐溶解在水中并通过加入不同量的多种胶凝剂而产生。对每种混合物被均质化并用柠檬酸、HCl或NaOH将pH调节至约5.5的pH值。评价每种原型制剂的性质和特征以评估组分的相容性。
对比实施例1.1：Aristoflex AVC：
Aristoflex AVC(INCI：丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物)，丙烯酰二甲基牛磺酸铵和乙烯吡咯烷酮的共聚物，是粘度控制剂并作为胶凝剂以与奈拉美生甲磺酸盐的不同比例测试(参见表1)。
表1：
  A1[％(w/w)]   A2[％(w/w)]   A3[％(w/w)]   A4[％(w/w)]
  水   89   94   96.5   98.5
  Aristoflex AVC   1   1   1   1
  奈拉美生甲磺酸盐   10   5   2.5   0.5
  总计   100   100   100   100
其未形成均一的凝胶。因此，奈拉美生与该胶凝剂不相容。此外，Aristoflex AVC或Carbopol对电解质敏感且因此也不与奈拉美生甲磺酸盐相容。未进行另外的实验性储存测试。
实施例1.2：Xantural 75：
因其强力的增加液体粘度的能力而已知的Xantural 75(INCI：黄原胶)也作为胶凝剂以与奈拉美生甲磺酸盐的不同比例被测试(参见表2)。
表2：
  X1[％(w/w)]   X2[％(w/w)]   X3[％(w/w)]   X4[％(w/w)]
  水   88   93   95.5   97.5
  Xantural 75   2   2   2   2
  奈拉美生甲磺酸盐   10   5   2.5   0.5
  总计   100   100   100   100
使用10％的柠檬酸溶液将每种均质的混合物调节至约5.5的pH值并监测凝胶形成。另外，使用玻璃和塑料管和不同的保温温度(6℃、室温和40℃)进行7天和25天的实验性储存测试。测试制剂的例如稠度、气味和颜色。测试结果表明胶凝剂Xantural 75与奈拉美生甲磺酸盐相容(参见表3)。
表3：
  +6℃   室温   +40℃
  7天   X1   好   好   好
  ”   X2   好(不透明)*   好(不透明)*   分离*
  ”   X3   好   好   好
  ”   X4   好   好   好
  25天   X1   好   好   好
  ”   X2   好(不透明)*   好(不透明)*   分离*
  ”   X3   好   好   好
  ”   X4   好   好   好
*实验仅进行一次且可能呈现假象。
实施例1.3：Klucel MF Pharma：
Klucel MF Pharma(INCI：羟丙基纤维素)，一种溶液粘合剂，也作为胶凝剂以与奈拉美生甲磺酸盐的不同比例被测试(参见表4)。
表4：
  K1[％(w/w)]   K2[％(w/w)]   K3[％(w/w)]   K4[％(w/w)]
  水   88   93   95.5   97.5
  Klucel MF   2   2   2   2
  奈拉美生甲磺酸盐   10   5   2.5   0.5
  总计   100   100   100   100
使用10％的柠檬酸溶液将每种均质的混合物调节至pH 5.5。另外，使用玻璃和塑料管和不同的保温温度(室温和40℃)进行7天和25天的实验性储存测试。所得的凝胶具有半透明的外观且测试结果表明胶凝剂Klucel MF Pharma显示出与奈拉美生甲磺酸盐的良好相容性(参见表5)。多达30％的奈拉美生甲磺酸盐可掺入到基于Klucel MF Pharma的制剂中，该制剂因此可适用于局部药物施用，即，促进对在小型猪中确定最大耐受剂量(MTD)的研究。
表5：
  室温   +40℃
  7天   K1   好   好
  ”   K2   好   好
  ”   K3   好   好
  ”   K4   好   好
  25天   K1   好   好
  ”   K2   好   好
  ”   K3   好   好
  ”   K4   好   好
实施例1.4：Chitopharm L：
Chitopharm L(INCI：壳聚糖)，一种阳离子聚合物，也作为胶凝剂以与奈拉美生甲磺酸盐的不同比例被测试。
将每种均质的混合物调节至约5.5的pH值并监测凝胶形成。所得的凝胶具有透明的外观且测试结果表明胶凝剂Chitopharm L显示出与奈拉美生甲磺酸盐的良好相容性。多达30％比例的奈拉美生甲磺酸盐与Chitopharm L相容，且因此这些制剂可适用于局部药物施用。
此外，在添加或未添加渗透增强剂(例如，Arlasolve DMI、丙二醇或Transcutol P)下，将3％的奈拉美生甲磺酸盐与Chitopharm L组合(参见表6)。
表6：
  C1[％(w/w)]   C2[％(w/w)]   C3[％(w/w)]   C4[％(w/w)]
  水   94.44   89.44   89.44   89.44
  Chitopharm L   1.7   1.7   1.7   1.7
  乳酸   0.86   0.86   0.86   0.86
  奈拉美生甲磺酸盐   3   3   3   3
  丙二醇   5
 Arlasolve DMI   5
  Transcutol P   5
  总计  100   100   100   100
使用玻璃和塑料管和不同的保温温度(室温和40℃)进行几个月的实验性储存测试。测试制剂的粘度、稠度、气味和颜色(参见表7)。
表7：
Figure BDA00002306074500231
对比实施例1.5：Sepineo P 600：
Sepineo P 600，一种丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/Polysorbat 80的浓缩分散体具有自身胶凝和增稠的性质及乳化油相的能力。
以与奈拉美生甲磺酸盐的不同比例对其测试。将每种均质的混合物被调节至约5.5的pH值并监测凝胶形成，产生白色凝霜(creamgel)。仍然，这些制剂在包含更高浓度的奈拉美生甲磺酸盐方面是有限的，因为Sepineo P 600包含丙烯酰二甲基牛磺酸盐的结构单元，产生带负电荷的骨架。可获得的最大奈拉美生浓度是3％。高于3％的浓度导致白色凝霜的分离。
此外，在添加或未添加渗透增强剂(例如，Arlasolve DMI、丙二醇或Miglyol 812)下，将3％的奈拉美生甲磺酸盐与Sepineo P 600组合(参见表8)。
表8：
Figure BDA00002306074500241
使用玻璃和塑料管和不同的保温温度(室温和40℃)进行几个月的实验性储存测试。测试制剂的粘度、稠度、气味和颜色(参见表9)。
表9：
  S1   S2   S3   S4
  pH起点   5.54   5.47   5.45   5.48
  RT下2个月的pH   5.56   5.16   5.42   5.38
  RT下7个月的pH   5.65   5.08   5.40   5.37
  40℃下2个月的pH   5.52   4.93   5.36   5.31
  40℃下4个月的pH   5.54   4.88   5.36   5.33
  粘度起点[mPa]   1492   1760   1504   1881
  RT下2个月的粘度[mPa]   1164   1440   1272   1570
  RT下7个月的粘度[mPa]   1123   1435   1347   1541
  40℃下2个月的粘度[mPa]   1247   1455   1328   1621
  40℃下4个月的粘度[mPa]   1154   1439   1269   1458
  RT下2个月后管中的外观   气味可接受   气味可接受   气味可接受   气味可接受
  40℃下2个月后管中的外观   气味可接受   气味可接受   气味可接受   气味可接受
  RT下2个月后玻璃中的外观   好   好   好   好
  40℃下2个月后玻璃中的外观   好   好   好   好
实施例1.6：Klucel MF Pharma：
除了以上在实施例1.3中描述的实验，在添加或未添加渗透增强剂(例如，Arlasolve DMI、丙二醇、Transcutol P或Transcutol P)下，将3％的奈拉美生甲磺酸盐与Klucel MF Pharma(INCI：羟丙基纤维素)混合(参见表10)。
表10：
使用玻璃和塑料管和不同的保温温度(室温和40℃)进行几个月的实验性储存测试。测试制剂的粘度、稠度、气味和颜色(参见表11)。
表11：
Figure BDA00002306074500252
实施例2
多种原型制剂的皮肤生物利用度测试
在体外测试中分析使用与不同量的3种不同的胶凝剂(Chitopharm L、Klucel MF Pharma和Sepineo P 600)组合的3％奈拉美生甲磺酸盐并添加或不添加渗透增强剂(例如，Arlasolve DMI、丙二醇、Transcutol P或Miglyol812)的十三种原型制剂，以及一种另外的包含Klucel MF Pharma和10％奈拉美生甲磺酸盐的原型制剂(参见以上在实施例1.4至1.6中描述的制剂C1至C4、S1至S4和K5至K9；表12(实施例3之后)展示了对这些制剂的组成的概括)的奈拉美生的皮肤生物利用度。通常，皮肤生物利用度测试适合于a)分析多少物质(例如，奈拉美生)被递送到皮肤的何种深度，及b)估计多少局部应用的物质(例如，奈拉美生)可被全身利用。
所有13种原型制剂体外一式三份地局部应用到新鲜的人皮肤样品。使用胶带剥离技术，用单独的剥离粘合带(adhesive tape strip)产生来自人角质层的众多单独细胞层而不去除表皮。胶带剥离是一种用于分离角质层的单独细胞层并用于测量皮肤吸收的速率和程度以及被局部应用的物质的渗透性的快速且相对无侵入性的技术。在加热处理后，使用解剖刀将剩下的皮肤进一步分成表皮和真皮。
使用放射性同位素C14标记的奈拉美生和标准液体闪烁计数分析了吸收和渗透到这些单独剥离的细胞层、表皮和真皮内的奈拉美生。另外，使用具有自动接受液取样和随后的液体闪烁计数的标准渗透设备测量了局部应用后24小时期间放射性同位素C14标记的奈拉美生的全身递送率(即，穿过皮肤渗透到接受液)。
对于角质层、表皮和真皮，区别地分析了递送到皮肤的奈拉美生的量。图1中示出了对不同的原型制剂在人皮肤样品中的不同渗透能力的概括。
角质层。通过使用20个连续的剥离带的胶带剥离技术来产生人角质层的20个连续的细胞层样品而评价定位在角质层中的奈拉美生的量。第一剥离带包含第一细胞层以及已被局部应用的剩余原型制剂。剩余的剥离带包含连续细胞层样品。
通过对前5个细胞层的液体闪烁计数获得的闪烁值表明大多数的奈拉美生(86-97％)仍残留在角质层的上层细胞层内而未渗透进入皮肤更深的层。
用包含Chitopharm L作为胶凝剂且未加入渗透增强剂的制剂测量了奈拉美生的最低值(86％)。基于Sepineo P 600的制剂(无渗透增强剂加入)在前5个细胞层中产生了稍微高的奈拉美生含量值(90％)。包含Klucel MFPharma作为胶凝剂的制剂(具有3％的奈拉美生)在角质层的前5个细胞层中产生了最高的奈拉美生值(无丙二醇作为渗透增强剂95％和具有丙二醇作为渗透增强剂97％)。令人惊奇地，具有10％奈拉美生的基于Klucel MFPharma的制剂在前5个细胞层中未产生比具有3％奈拉美生的基于Klucel MF Pharma的制剂高的奈拉美生含量(90％)。
关于角质层下部的细胞层，包含Sepineo P 600和渗透增强剂的制剂显示出最高的向这些细胞层递送奈拉美生的能力。渗透增强剂Miglyol的加入未改变这些制剂的渗透能力。仍然，与无渗透增强剂下的奈拉美生的递送率(16％的递送率)相比，渗透增强剂Arlasolve和丙二醇的加入导致渗透到角质层细胞层2-20的奈拉美生增加(30％和26％的递送率)。遗憾的是，包含Sepineo P 600的制剂只能与最大3％的奈拉美生一起使用，因为更高浓度的奈拉美生导致原型凝胶制剂的分离。
包含Chitopharm L作为胶凝剂的制剂表现出对角质层细胞层2-20的第二最佳的奈拉美生递送率(10-17％的递送率)。对于包含Klucel MFPharma的制剂，发现了最低奈拉美生递送率(仅5-6％)。根据百分比值，包含Klucel MF Pharma和10％奈拉美生的制剂显示出与包含Sepineo P600(无渗透增强剂)或Chitopharm的制剂相当的对角质层的奈拉美生递送率。然而，当观察绝对值时，与基于Sepineo P 600或Chitopharm的制剂相比，基于Klucel MF Pharma和10％的奈拉美生的制剂实现了高至3-5倍的对细胞层2-20的奈拉美生递送率。与具有渗透增强剂Arlasolve的最有效的Sepineo P 600制剂相比，大约高1.5倍的量的奈拉美生被递送至细胞层2-20。
皮肤和全身的奈拉美生递送率。仅低量的奈拉美生在局部应用的24小时内被全身利用。全身的奈拉美生递送率在0.07％(添加有丙二醇的基于Klucel MF Pharma的制剂)和0.31％(添加有Arlasolve的基于Sepineo P600的制剂)之间变化。皮肤的奈拉美生递送率在7％(基于Chitopharm L的制剂)和1.2％(添加有丙二醇的基于Klucel MF Pharma的制剂)之间变化。
当使用具有10％奈拉美生的基于Klucel MF Pharma的制剂时，皮肤递送的能力显著增加。这样一来，与基于3％奈拉美生的制剂相比，皮肤递送率增加6.5倍。与基于Chitopharm L的制剂相比，其也增加2.5倍。
有趣的是，奈拉美生对表皮和真皮的递送值比对角质层下部高。这表明奈拉美生可能会在这些皮肤层中累积。可能地，受体介导的奈拉美生与这些皮肤细胞的结合可能参与累积奈拉美生。
为了比较多种原型制剂对皮肤的奈拉美生递送率，归纳了角质层的层4-20的值和表皮和真皮的值。添加有Arlasolve的基于Sepineo P 600的制剂达到了向皮肤内的最高递送率(16.8％)，接下来是基于壳聚糖的制剂(16.3％)。对于添加有丙二醇的基于纤维素的制剂，观察到最低的皮肤递送率(3.4％)。虽然基于纤维素的制剂的皮肤递送率低，但是由于奈拉美生增加到10％，与添加有Arlasolve的基于Sepineo P 600的制剂相比，该制剂能够将多2.6倍的奈拉美生递送到皮肤(角质层4-20+皮肤递送率)。同时，与添加有Arlasolve的基于Sepineo P 600的制剂相比，全身利用率增加5倍。
通常，在皮肤递送率和全身递送率之间存在直接关联。虽然存在API向皮肤(角质层、表皮和真皮)的明显递送，但是在任何实例中，全身递送是非常低的。由于从皮肤到全身循环的这种缓慢释放，在皮肤内实现了某种贮库作用。
实施例3
胶凝剂的混合物
可通过加入渗透增强剂和/或通过使用胶凝剂的组合例如，中性和带正电荷的胶凝剂的组合来影响奈拉美生的渗透深度。例如，通过使用低量的
Figure BDA00002306074500281
胶凝剂(带正电荷)与基于纤维素的胶凝剂(中性)的组合，可观察到基于壳聚糖的制剂的良好渗透的优点且另外伴随有基于纤维素的凝胶剂的良好透明度、良好粘度和长期稳定性的有益性质。此外，胶凝剂的组合促使克服基于壳聚糖的制剂的长期稳定性降低，并同时克服基于壳聚糖的制剂的有限渗透性而基本上不增加奈拉美生的全身递送率。
基于两种中性胶凝剂和带正电荷的胶凝剂的组合的制剂促进高奈拉美生浓度的局部使用和伴随有良好的长期稳定性的提高的皮肤递送率。这些凝胶制剂促使在最上面的皮肤层中产生某种“贮库”，保证了皮肤中足以持续延长的时间期限的奈拉美生含量。
表12：所测试的原型制剂
表13：所测试的原型制剂
Figure BDA00002306074500292
表14：渗透测试
Figure BDA00002306074500302
表皮＝表皮+保鲜膜(Clingfilm)
可能吸收的剂量＝皮肤递送率+SC6-20
Figure BDA00002306074500311
实施例4
使用单一的胶凝剂和其混合物的另外的实验
测试了使用与不同量的3种不同的胶凝剂(Chitopharm L、ChitopharmM和Klucel MF Pharma)组合的不同量的奈拉美生甲磺酸盐并添加或未添加添加防腐剂(山梨酸钾)的十一种原型制剂。表13示出了对这些制剂的组合物的概括。
如实施例2中所述，测试了具有不同量的奈拉美生的制剂的皮肤生物利用度。表14示出了对所达到的结果的概括。
通过使用制剂2、6、7和8并通过测定(i)被递送的奈拉美生的总量(即，在角质层的层6至20、表皮、真皮和在接受液中发现的奈拉美生的总量)，和(ii)总的吸收量(即，在接受液中发现的量)来测试胶凝剂对渗透/吸收的影响。被递送的奈拉美生的总量的百分比在：3.13％和13.72％(基于应用剂量)之间，制剂2、6＜制剂7＜制剂8。总吸收量的百分比在：0.05％和0.16％(基于应用剂量)，制剂2＜制剂6、7＜制剂8；和在0.8％和2％(基于可能吸收的剂量)之间，制剂7＜制剂8＜制剂2＜制剂6。
当使用胶凝剂Klucel/Chitopharm L的70/30和50/50混合物(制剂10和11)时，混合的制剂显示出比单一凝胶高的渗透率，50/50的混合物显示出最高的渗透率，而90/10的混合物(制剂9)显示出在纯的Chitopharm L和Klucel之间的渗透率。
表15中示出了这些实验的全部结果(参见上文)。
当使用不含山梨酸钾作为防腐剂的制剂(制剂2)和含有山梨酸钾作为防腐剂的制剂(制剂5)时，特别是在延长应用(＞12h)的实例中当存在山梨酸钾时，可发现奈拉美生的皮肤吸收增加。由于山梨酸钾的存在发现奈拉美生向皮肤的皮肤递送率增加80％(24h涂覆)。表16示出了这些实验的结果。
表16：防腐剂的影响
Figure BDA00002306074500331
n/a＝不可用
表皮＝表皮+保鲜膜
可能吸收的剂量＝皮肤递送率+SC6-20
这些制剂的Galenic稳定性测试表明在40℃下基于Klucel的制剂在3个月内仅损失10％的粘度，而基于Chitopharm L的制剂在相同条件下粘度下降23％，而混合的制剂(90/10)在相同条件下未表现出粘度减少。使用Chitopharm M的制剂(制剂8)未表现出粘度减少。然而，在该实例中，粘度的起始值低得多，因为该制剂使用与制剂7中相同的Chitopharm量制备，由于Chitopharm L和M之间大的链长度差异产生了粘性低的多的凝胶。因此，制剂8的结果不能与其他制剂直接比较。表17包含了这些研究的全部结果。
Figure BDA00002306074500341
Figure BDA00002306074500351
实施例5
另外的制剂
可在表18中找到待测试的另外的制剂。
表18：另外的制剂
Figure BDA00002306074500361
Figure BDA00002306074500363
Figure BDA00002306074500371
在之前的实施例中，阐述并例示了具体的实施方式。然而明显地，可对其作出修改和改变而不偏离权利要求中提出的本发明的广泛精神和范围。

Claims (16)

1.一种用于局部应用到患者皮肤的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.奈拉美生或其药学可接受的盐；和
b.至少一种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种胶凝剂选自以下列表：壳聚糖、黄原胶、纤维素和羟烷基纤维素，特别是羟乙基纤维素或羟丙基纤维素。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，包含至少两种不同的胶凝剂的混合物，所述至少两种不同的胶凝剂包含
a)至少一种具有中性聚合物骨架的聚合物；和
b)至少一种具有带正电荷的聚合物骨架的聚合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述至少一种具有中性聚合物骨架的聚合物是纤维素或羟烷基纤维素，且其中所述至少一种具有带正电荷的聚合物骨架的聚合物是壳聚糖。
5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其中所述至少一种具有中性聚合物骨架的聚合物和所述至少一种具有带正电荷的聚合物骨架的聚合物以1比约0.04和1比约25之间的比例，特别是1比约0.1和1比约9之间的配给量存在于所述混合物中。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种胶凝剂以约0.5％和约5％之间的浓度存在。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防神经性疼痛或皮肤病，特别是用于治疗或预防炎性皮肤病，所述炎性皮肤病特别是选自以下列表的炎性皮肤病：接触传染性脓疱病、痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和油性皮肤。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中奈拉美生作为奈拉美生甲磺酸盐存在。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中奈拉美生甲磺酸盐的浓度在约0.1％至约20％，特别是约0.5％至约10％，特别是约1％至约8％或约8％至约20％的范围内。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，还包含至少一种溶剂，特别是亲水性溶剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述溶剂以总的组合物的重量计约70％至约96.5％的浓度存在。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述溶剂是水。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中pH被调节至约4.5和约6.5之间，特别是约5.5的pH值，特别地其中所述药物组合物还包含至少一种缓冲液体系。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，还包含防腐剂，特别是选自山梨酸钾和聚己缩胍的列表的防腐剂，特别地其中所述防腐剂的浓度在约0.005％至约0.5％之间，特别是约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％或约0.5％。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，选自下列组合物中的一种：
a)奈拉美生0.5％；净化水：95.934％；磷酸二氢钾：0.353％；磷酸氢二钠：0.013％；山梨酸钾：0.200％；奈拉美生甲磺酸盐：0.500％；KlucelMF：3.000％；和
b)奈拉美生1.5％；净化水：94.934％；磷酸二氢钾：0.353％；磷酸氢二钠：0.013％；山梨酸钾：0.200％；奈拉美生甲磺酸盐：1.500％；KlucelMF：3.000％；和
c)奈拉美生3％；净化水：93.434％；磷酸二氢钾：0.353％；磷酸氢二钠：0.013％；山梨酸钾：0.200％；奈拉美生甲磺酸盐：3.000％；KlucelMF：3.000％。
16.一种药盒，所述药盒包含根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物和用于将所述药物组合物配置到患者皮肤的指定区域上的贴片。
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