ES2900257T3 - Fármaco antiinflamatorio y analgésico para uso externo - Google Patents

Fármaco antiinflamatorio y analgésico para uso externo Download PDF

Info

Publication number
ES2900257T3
ES2900257T3 ES18818773T ES18818773T ES2900257T3 ES 2900257 T3 ES2900257 T3 ES 2900257T3 ES 18818773 T ES18818773 T ES 18818773T ES 18818773 T ES18818773 T ES 18818773T ES 2900257 T3 ES2900257 T3 ES 2900257T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
lidocaine
diclofenac
salt
lactic acid
external preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18818773T
Other languages
English (en)
Inventor
Masaki Ishibashi
Hidetoshi Hamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MedRx Co Ltd
Original Assignee
MedRx Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MedRx Co Ltd filed Critical MedRx Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2900257T3 publication Critical patent/ES2900257T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Una preparación externa que comprende sal de ácido láctico de lidocaína y diclofenaco o una sal del mismo, donde la sal de ácido láctico de lidocaína está contenida en una cantidad de 2-5 moles por mol de diclofenaco o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Fármaco antiinflamatorio y analgésico para uso externo
Campo técnico
Esta solicitud de patente reivindica el beneficio de la solicitud de patente japonesa n.° 2017-119144.
La presente divulgación se refiere a una preparación externa que comprende una sal equimolar de lidocaína y ácido láctico (sal de ácido láctico de lidocaína) y diclofenaco o una sal del mismo.
Técnica anterior
Se sugieren diversas preparaciones externas que comprenden un analgésico antiflogístico no esteroideo y un anestésico local (por ejemplo, documentos de patente 1-5). Uno de los analgésicos antiflogísticos no esteroideo de uso común, el diclofenaco de sodio, tenía baja solubilidad en disolventes y, por tanto, era difícil de preparar como una preparación externa, tal como una preparación de parche. Incluso aunque se preparare como una preparación externa, el efecto medicinal del diclofenaco a veces no se produjo debido a la insuficiente permeabilidad cutánea. Para mejorar la permeabilidad cutánea del diclofenaco, se han realizado algunos intentos de formar un líquido iónico combinando diclofenaco con un anestésico local (documentos de patente 2-5). Como resultado, se ha informado que se consiguieron ciertos resultados, tales como la disminución del punto de fusión debido a la formación de pares iónicos, la mejora de la solubilidad en disolventes orgánicos y la reducción de la irritación cutánea. Sin embargo, la solubilidad de la sal de diclofenaco-lidocaína en disolventes era todavía insuficiente. De esta manera, se desea una mejora adicional de las preparaciones. No se ha informado de que las preparaciones externas que comprendan diclofenaco y lidocaína puedan usarse clínicamente.
Como técnicas para disolver fácilmente la lidocaína en un disolvente orgánico para mejorar la capacidad de absorción transdérmica de la lidocaína, se sabe que la lidocaína se hace reaccionar con una cantidad equimolar de ácido láctico para proporcionar la sal de ácido láctico de lidocaína en forma de líquido iónico (documento de patente 6).
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1: JP 2002-238699
Documento de patente 2: JP 2003-335663
Documento de patente 3: JP 2004-323502
Documento de patente 4: JP 2005-145931
Documento de patente 5: JP 2005-82512
Documento de patente 6: WO 2009/060629
Sumario de la invención
(Problema a resolver por la invención)
Un objeto de la presente divulgación es proporcionar una preparación externa que comprende lidocaína y diclofenaco o una sal de los mismos como principios activos que exhibe la capacidad de absorción transdérmica mejorada de ambos ingredientes y la permeabilidad cutánea adecuada para uso clínico.
(Medios para resolver los problemas)
Los presentes inventores han estudiado extensamente para alcanzar el objeto anterior, y luego han descubierto que cuando se disuelve una cantidad apropiada de diclofenaco de sodio en una sal equimolar de lidocaína y ácido láctico (líquido iónico), la lidocaína y el diclofenaco se mantienen en estado de solución sin la precipitación de cristales de los mismos, y así se puede lograr la permeabilidad cutánea adecuada para uso clínico. Asimismo, los presentes inventores han descubierto que la lidocaína y el diclofenaco o una sal de los mismos en una preparación externa están contenidos en el estado uniformemente compatibilizado o disperso en la capa adhesiva de la preparación sin la precipitación de cristales de los mismos incluso cuando la preparación externa comprende altas concentraciones de lidocaína y se prepara diclofenaco o una sal del mismo como principios activos, y así se puede mejorar la permeabilidad cutánea de ambos ingredientes. Basándose en los nuevos hallazgos, se ha completado la presente invención.
Específicamente, la presente divulgación proporciona las siguientes realizaciones.
[1] Una preparación externa que comprende sal de ácido láctico de lidocaína y diclofenaco o una sal de los mismos, donde la sal de ácido láctico de lidocaína está contenida en una cantidad de 2-5 moles por mol de diclofenaco o una sal del mismo.
[2] La preparación externa del punto [1], donde la cantidad de sal de ácido láctico de lidocaína es 5-40% en peso.
[3] La preparación externa del punto [1] o [2], donde la cantidad de diclofenaco o una sal del mismo es de 1-20 % en peso.
[4] La preparación externa de cualquiera de los puntos [1]-[3], que comprende además un éster.
[5] La preparación externa del punto [4], donde el éster es sebacato de dietilo, laurato de metilo, adipato de diisopropilo, miristato de isopropilo, carbonato de propileno o una mezcla de los mismos.
[6] La preparación externa de cualquiera de los puntos [1]-[5], que es una preparación de parche tipo matriz (preparación de cinta).
[7] La preparación externa del punto [6], donde una capa adhesiva en el misma comprende un polímero con una solución dispersada que comprende sal de ácido láctico de lidocaína y diclofenaco o una sal del mismo.
[8] Un proceso para preparar la preparación externa del punto [1], que comprende:
mezclar lidocaína y ácido láctico para proporcionar una sal de ácido láctico de lidocaína que es líquida a temperatura ambiente; y disolver diclofenaco o una sal del mismo en la sal de ácido láctico de lidocaína. (Efectos de la invención)
De acuerdo con la presente divulgación, dos tipos de analgésicos con diferentes mecanismos de acción (lidocaína y diclofenaco) pueden penetrar suficientemente la piel. De esta manera, se proporciona un analgésico que es extremadamente excelente para reducir tanto el dolor inflamatorio como el dolor neuropático. Además, tanto la lidocaína como el diclofenaco se encuentran en estado de solución. De esta manera, cuando los fármacos se preparan como una preparación de cinta, se puede evitar la reducción de la fuerza adhesiva de la preparación a la piel.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un diagrama de fases para mezclas de tres componentes (diagrama de fases ternario) que representa el estado en el que la lidocaína, el ácido láctico y el diclofenaco de sodio se mezclan en proporciones relativas. • muestra el estado de solución transparente sin la precipitación de cristales de lidocaína y diclofenaco, ■ muestra el estado de solución turbia sin la precipitación de cristales de lidocaína y diclofenaco, y ▲ muestra el estado en el que parte o la totalidad de la lidocaína y/o diclofenaco de sodio no se disuelven y quedan sólidos de los mismos.
La figura 2 muestra un gráfico que muestra los cambios en la concentración de diclofenaco en plasma en el estudio farmacocinético utilizando un cerdo enano.
La figura 3 muestra un gráfico que muestra los cambios en la concentración de lidocaína en plasma en el estudio farmacocinético utilizando un cerdo enano.
Descripción de las realizaciones
[Sal de ácido láctico de lidocaína (líquido iónico)]
La sal de ácido láctico de lidocaína es un líquido iónico (una sal fundida a temperatura ambiente) producido por la reacción de la lidocaína con una cantidad equimolar de ácido láctico. La sal de ácido láctico de lidocaína se produce mezclando lidocaína y una cantidad equimolar de ácido láctico en presencia o ausencia de disolvente y calentando la mezcla (por ejemplo, a 80 °C). Además, la sal de ácido láctico de lidocaína se puede producir mezclando los ingredientes a temperatura ambiente. La lidocaína y el ácido láctico pueden hacer reaccionar parcialmente para formar una sal equimolar de lidocaína y ácido láctico, y puede haber lidocaína y/o ácido láctico sin reaccionar. La lidocaína está en forma sólida a temperatura ambiente, mientras que la sal de ácido láctico de lidocaína se encuentra en forma líquida viscosa a temperatura ambiente.
La cantidad de sal de ácido láctico de lidocaína es, por ejemplo, 5-40 % en peso, preferentemente 10-35 % en peso, más preferentemente 20-30 % en peso y lo más preferentemente 25-30 % en peso. La cantidad de sal de ácido láctico de lidocaína puede ser de aproximadamente un 5% en peso, aproximadamente un 10% en peso, aproximadamente un 15 % en peso, aproximadamente un 20 % en peso, aproximadamente un 25 % en peso, aproximadamente un 30 % en peso, aproximadamente un 35 % en peso o aproximadamente un 40 % en peso. [Diclofenaco o sal del mismo]
El diclofenaco, o una sal del mismo, se utiliza básicamente como una sal metálica, tal como la sal de sodio y la sal de potasio, pero sin limitación a esto. La sal de diclofenaco comprende una sal farmacéuticamente aceptable tal como una sal con ácido libre o base orgánica. En ciertas realizaciones, el diclofenaco o una sal del mismo se selecciona de diclofenaco de sodio o diclofenaco de potasio.
La preparación externa de la presente divulgación comprende sal de ácido láctico de lidocaína en una cantidad de 2­ 5 moles, 2-4 moles, o 2,5-3,5 moles por mol de diclofenaco. Cuando la relación molar de sal de ácido láctico de lidocaína y diclofenaco se encuentra dentro del intervalo anterior, se mejora la capacidad de absorción transdérmica tanto de la lidocaína como del diclofenaco.
La cantidad de diclofenaco o una sal del mismo es, por ejemplo, 1-20 % en peso, preferentemente 2-20 % en peso, más preferentemente 5-10% en peso. Por ejemplo, la cantidad de diclofenaco de sodio puede ser de aproximadamente un 1 % en peso, aproximadamente un 2 % en peso, aproximadamente un 5 % en peso, aproximadamente un 10 % en peso, aproximadamente un 15 % en peso, o aproximadamente un 20 % en peso. La preparación externa de la presente divulgación puede comprender lidocaína y/o ácido láctico sin reaccionar. En ciertas realizaciones, el diclofenaco se disuelve en la sal de ácido láctico de lidocaína. En tal caso, la preparación externa de la presente divulgación no es una simple mezcla de lidocaína, ácido láctico y diclofenaco ni una mezcla de sal de lidocaína-diclofenaco y ácido láctico.
La preparación externa de la presente divulgación se puede preparar, por ejemplo, mezclando lidocaína, ácido láctico y diclofenaco, si fuera necesario, mezclándolos con calentamiento (por ejemplo, a aproximadamente 80 °C). En ciertas realizaciones, la preparación externa de la presente divulgación se puede preparar mezclando lidocaína y ácido láctico, si fuera necesario, mezclándolos con calentamiento para proporcionar la sal de ácido láctico de lidocaína y mezclando el diclofenaco con la sal de ácido láctico de lidocaína.
La preparación externa de la presente divulgación puede comprender además un disolvente orgánico con el efecto de mejorar la capacidad de absorción transdérmica, tal como un alcohol, un éster, un ácido graso y una amina. Pueden usarse dos o más de los disolventes orgánicos en combinación. La cantidad de disolvente orgánico es, por ejemplo, 1-30% en peso, preferentemente 1-20% en peso, más preferentemente 1-10% en peso. Además, el disolvente orgánico puede comprender agua en una cantidad inferior al 1,0 % en peso. En la preparación externa de la presente divulgación, que es una preparación de parche de tipo matriz (preparación de cinta), cuando se añade en exceso el disolvente orgánico utilizado, la capa adhesiva de la preparación de parche puede ablandarse. Como resultado, a veces es difícil preparar tal preparación.
En ciertas realizaciones, el alcohol puede ser monovalente, tal como alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol oleico, alcohol isoestearílico y alcohol cetílico; alcohol divalente tal como propilenglicol, butilenglicol, dipropilenglicol, diisobutilenglicol, polietilenglicol y hexilenglicol; alcohol trivalente tal como glicerina y hexanotriol. Además, el alcohol se puede usar solo o dos o más de los alcoholes se pueden usar en combinación.
En ciertas realizaciones, el éster puede ser sebacato de dietilo, laurato de metilo, adipato de diisopropilo, miristato de isopropilo o carbonato de propileno. Además, el éster puede usarse solo o dos o más de los ésteres pueden usarse en combinación.
En ciertas realizaciones, la preparación externa de la presente divulgación comprende sal de ácido láctico de lidocaína, diclofenaco o una sal del mismo y miristato de isopropilo. El miristato de isopropilo es útil para mejorar la permeabilidad cutánea tanto de la lidocaína como del diclofenaco.
En ciertas realizaciones, el ácido graso puede ser un ácido graso saturado o insaturado tal como ácido levulínico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido isosteárico y ácido oleico. Además, el ácido graso puede usarse solo o dos o más de los ácidos grasos pueden usarse en combinación.
En ciertas realizaciones, la amina puede ser monoetanolamina, dietanolamina, diisopropanolamina, trietanolamina, triisopropanolamina, etilendiamina y trishidroximetilaminometano. Además, la amina puede usarse sola o dos o más de las aminas pueden usarse en combinación.
La preparación externa de la presente divulgación puede comprender además un tensioactivo. Los ejemplos del tensioactivo incluyen tensioactivos no iónicos tales como estearato de monoglicérido y aceite de ricino de polioxietileno; tensioactivo aniónico tal como lauril sulfato de sodio y lauril sulfato de potasio; y tensioactivo catiónico tal como cloruro de benzalconio y cloruro de esteariltrimetilamonio. Pueden usarse dos o más de los tensioactivos en combinación. La cantidad de tensioactivo es, por ejemplo, 0,01-2 % en peso, preferentemente de 0,01-1 % en peso. En ciertas realizaciones, la preparación externa de la presente divulgación puede comprender además lidocaína o una sal de la misma y/o ácido láctico que no forman la sal de ácido láctico de lidocaína.
[Preparación de parche tipo matriz]
La preparación externa de la presente divulgación puede comprender la estructura con una capa adhesiva que comprende un principio activo laminado en al menos un lado de un soporte. La preparación externa de la presente divulgación se puede preparar como una preparación de parche de tipo matriz dispersando la solución que comprende la sal de ácido láctico de lidocaína y diclofenaco o una sal del mismo en una capa adhesiva que comprende un polímero apropiado (elastómero). El polímero útil puede incluir un polímero acrílico, un polímero de caucho, un polímero de silicona y un polímero a base de viniléter. En ciertas realizaciones, el polímero de caucho tal como un copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno, un copolímero de bloques de estireno-butadienoestireno, poliisopreno, poliisobutileno y polibutadieno se puede usar preferentemente. La cantidad de polímero de caucho puede ser aproximadamente 5-40 % en peso o aproximadamente 5-20 % en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva seca. Las cantidades de polímero acrílico y polímero de silicona pueden ser de aproximadamente un 45-90 % en peso o aproximadamente un 50-80 % en peso con respecto al peso total de la capa adhesiva seca. Además, se pueden usar dos o más de los polímeros en combinación.
En ciertas realizaciones, la capa adhesiva puede comprender además una carga, tal como sílice hidratada, sílice pirógena, talco, celulosa cristalina, almidón, carmelosa o sal metálica de carmelosa. La carga puede mejorar no solo la adhesión de la capa adhesiva, sino también la velocidad de liberación de un principio activo. La cantidad de carga es, por ejemplo, el intervalo de aproximadamente 0,5-15 % en peso, preferentemente de aproximadamente 1-10 % en peso, más preferentemente aproximadamente 2-5 % en peso, con respecto al peso total de la capa adhesiva seca.
La capa adhesiva puede comprender además otro(s) aditivo(s), tal(es) como un agente de pegajosidad, un suavizante y un antioxidante. Los ejemplos del agente de pegajosidad incluyen éster de colofonia, éster de colofonia hidrogenado, maleato de colofonia, resina de hidrocarburo saturado alicíclico, resina de terpeno y resina de poliolefina. Los ejemplos del suavizante incluyen aceite de procesamiento nafténico; aceite vegetal tal como aceite de camelia y aceite de ricino; cauchos líquidos tales como polibuteno líquido y caucho de isopreno líquido; y parafina líquida. Los ejemplos de antioxidantes incluyen dibutilhidroxitolueno, ácido ascórbico, galato de propilo, sulfito de sodio y pirosulfito de sodio.
Cuando la preparación externa de la presente divulgación se usa como preparación de parche de tipo matriz, la cantidad de sal de ácido láctico de lidocaína puede ser de aproximadamente un 5-40 %, aproximadamente un 10­ 35 %, aproximadamente un 20-30 %, o aproximadamente un 25-30 % con respecto al peso total de la capa adhesiva seca.
Como se usa en el presente documento, un valor numérico acompañado del término "aproximadamente" pretende incluir cualquier valor dentro del intervalo de ± 2 % de ese valor. El intervalo numérico definido por ambos extremos cubre todos los valores entre ambos extremos, así como los valores en ambos extremos. Por ejemplo, "aproximadamente 5 %" significa "5 % ± 2 %". Sin embargo, el valor numérico nunca es 0 % o menos.
La preparación externa de la presente divulgación se puede usar como una forma farmacéutica, tal como crema, pomada, loción y cataplasma.
La cantidad de la preparación externa de la presente divulgación que es necesario utilizar varía dependiendo de diversos factores tales como los síntomas y la edad de los pacientes. La preparación externa se aplica preferentemente una o varias veces al día para adultos. Además preferentemente, la preparación externa se aplica una o dos veces al día. La frecuencia de administración puede incrementarse dependiendo de los síntomas.
La preparación externa de la presente divulgación muestra la siguiente característica en el estudio farmacocinético utilizando cerdo enano. Cuando la preparación externa de la presente divulgación se aplica al cerdo durante 12 horas, los valores de AUC0 -12 y Cmáx de diclofenaco en la misma son aproximadamente 6-7 veces y aproximadamente 8-9,5 veces los de la preparación de parche de diclofenaco disponible en el mercado que comprende diclofenaco en la misma cantidad (Flector®), respectivamente. Además, los valores de AUC0 -12 y Cmáx de lidocaína en la preparación externa de la presente divulgación aplicada durante 12 horas son aproximadamente 3,5-4,5 veces y aproximadamente 4-5 veces los de la preparación de parche de lidocaína disponible en el mercado que comprende lidocaína en la misma cantidad (Lidoderm®), respectivamente.
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, la presente divulgación se describe más específicamente con referencia a los Ejemplos.
(Ejemplo 1)
[Preparación de la preparación de parche que comprende sal de LC-LA y diclofenaco de sodio y medición de la cantidad de penetración cutánea]
Cada ingrediente se pesó de acuerdo con la composición (% en peso) de las Tablas 1-3 a continuación para preparar preparaciones de parche que comprenden una sal equimolar de lidocaína-ácido láctico y diclofenaco de sodio. Al mezclar los ingredientes, se estudió la relación mixta de lidocaína, ácido láctico y diclofenaco de sodio, que muestra el estado de solución sin la precipitación de cristales de lidocaína y diclofenaco de sodio. En la preparación de preparaciones de parche, se mezclaron lidocaína y ácido láctico y luego se mezcló diclofenaco de sodio con los mismos después de que se formara la sal de ácido láctico de lidocaína, que es líquida a temperatura ambiente. Se midieron las cantidades de penetración cutánea de lidocaína y diclofenaco para cada una de las preparaciones de parche resultantes usando células de Franz de acuerdo con un método convencional. En el estudio se utilizó la piel del lomo de un cerdo enano. El diagrama de fases para las mezclas de tres componentes se muestra en la figura 1 y los resultados de las cantidades de penetración cutánea medidas de las preparaciones de parche se muestran en las Tablas 1 a 3, respectivamente.
[Tabla 1]
Figure imgf000006_0001
Ácido láctico: El ácido láctico de la farmacopea japonesa (aproximadamente 90 % de ácido láctico)
Sal de LC-LA: Sal de lidocaína-ácido láctico
Las cantidades de penetración cutánea de lidocaína y diclofenaco aumentaron o disminuyeron según el valor de la proporción sal de LC-LA/diclofenaco, y el valor máximo de la penetración cutánea apareció cuando el valor de la proporción sal de LC-LA/diclofenaco fue aproximadamente 3. En particular, el ensayo n.° U551-9 mostró la peor permeabilidad cutánea del diclofenaco a pesar de la concentración más alta de diclofenaco de sodio. Se cree que este resultado sugiere que la cantidad de sal de LC-LA era menor en comparación con la de diclofenaco.
[Tabla 2]
Figure imgf000006_0002
continuación
Figure imgf000007_0001
Ácido láctico: El ácido láctico de la farmacopea japonesa (aproximadamente 90 % de ácido láctico) La cantidad de diclofenaco que penetra en la piel en la preparación que comprende cualquiera de lidocaína o ácido láctico fue menor que la de la preparación que no comprende ni lidocaína ni ácido láctico. Se sugirió que la permeabilidad cutánea del diclofenaco fue inhibida por la formación de la sal de lidocaína-diclofenaco. Asimismo, se cree que el diclofenaco no está suficientemente disuelto en el ácido láctico y se produce la cristalización del diclofenaco, por lo que se inhibe la permeabilidad cutánea del diclofenaco.
[Tabla 3]
Figure imgf000007_0002
Las cantidades de penetración cutánea de lidocaína y diclofenaco (n = 4) aumentaron dependiendo de la cantidad de miristato de isopropilo (IPM). Como resultado, se demostró que la capacidad de absorción transdérmica de la lidocaína y el diclofenaco mejoraba aún más mediante la adición de miristato de isopropilo.
(Ejemplo 2)
[Medición de las cantidades de penetración cutánea de la preparación de parche de lidocaína disponible en el mercado y la preparación de parche de diclofenaco, así como comparación de las cantidades de penetración cutánea con aquellas de las preparaciones anteriores]
De acuerdo con un método similar al de la preparación anterior, se midieron las cantidades de penetración cutánea de la preparación de parche de lidocaína disponible en el mercado (Lidoderm®) y la preparación de parche de diclofenaco disponible en el mercado (Flector®) para comparar las cantidades de penetración cutánea medidas con aquellas de las preparaciones anteriores. Se midieron las cantidades de penetración cutánea de Lidoderm® y Flector® disponibles en el mercado para cada grupo de preparación de (1) U559-1 a U559-3, U559-8 y U559-9; (2) U551-9; (3) W210; (4) U589-1 a U589-5; (5) W204 y (6) W210 y W364-1 a W364-4. A continuación se muestran las cantidades de penetración cutánea de Lidoderm® y Flector®, y la relación entre las cantidades de penetración cutánea de cada preparación y las de Lidoderm® y Flector®. Las cantidades de penetración cutánea de Lidoderm® y Flector® en los puntos (1)-(6) anteriores se muestran en la Tabla 4.
T l 41
Figure imgf000008_0001
Las relaciones de las cantidades de penetración cutánea de cada preparación con respecto a las de Lidoderm® y Flector® se muestran en la Tabla 5 a la Tabla 7.
T l
Figure imgf000008_0002
continuación
Figure imgf000009_0002
T l 1
Figure imgf000009_0003
T l 71
Figure imgf000009_0004
Los resultados anteriores mostraron que la preparación de la presente divulgación que comprende sal de ácido láctico de lidocaína y diclofenaco de sodio tenía una permeabilidad cutánea más excelente en comparación con Lidoderm® y Flector® disponibles en el mercado.
En el Ejemplo 1, se demostró que la cantidad de penetración cutánea de diclofenaco en el ensayo n.° U551-9 es la peor. Sin embargo, se encuentra en el ensayo n.° U551-9 que el diclofenaco penetra suficientemente en la piel cuando se compara con la cantidad de penetración cutánea de Flector® disponible en el mercado.
(Ejemplo 3)
[Medición de las concentraciones en plasma de lidocaína y diclofenaco en cerdos miniatura]
La preparación W210 (MRX-6LDT), la preparación de parche de lidocaína disponible en el mercado (Lidoderm®) y la preparación de parche de diclofenaco disponible en el mercado (Flector®) se aplicaron al lomo de un cerdo enano, y luego las concentraciones en plasma de lidocaína y diclofenaco se midieron en cada punto de la extracción de sangre. En el ensayo, se utilizaron las preparaciones cortadas al tamaño de 6 cm x 12 cm. Se realizaron los ensayos cruzados del grupo MRX-6LDT y del grupo Lidoderm® Flector®. El contenido del fármaco y los parámetros farmacocinéticos de las preparaciones utilizadas en los ensayos se muestran en la Tabla 8. Los gráficos que muestran los cambios en las concentraciones en plasma de diclofenaco y lidocaína se muestran en la figura 2 y la figura 3, respectivamente.
T l 1
Figure imgf000009_0001
Para el diclofenaco, la preparación MRX-6LDT mostró aproximadamente 4 veces el AUCo-inf y aproximadamente 8 veces la Cmáx del producto disponible en el mercado (Flector®), respectivamente. Para la lidocaína, la preparación MRX-6LDT mostró aproximadamente 2 veces el AUCo-inf y aproximadamente 2,5 veces la Cmáx del producto disponible en el mercado (Lidoderm®), respectivamente.
(Ejemplo 4)
[Medición de concentraciones de lidocaína y diclofenaco en tejido cutáneo de cerdo enano]
La preparación W210 (MRX-6LDT), la preparación de parche de lidocaína disponible en el mercado (Lidoderm®) y la preparación de parche de diclofenaco disponible en el mercado (Flector®) se aplicaron al lomo de un cerdo enano, y luego se midieron las concentraciones de cada fármaco en epidermis, dermis y tejido subcutáneo. En el ensayo, se utilizaron las preparaciones cortadas al tamaño de 4cm x 4 cm. La piel se recogió en el momento de 3 horas, 6 horas, 12 horas después de la aplicación y 12 horas después de la retirada de la preparación a las 12 horas después de la aplicación (24 horas después de la aplicación). Los resultados se muestran en la Tabla 9.
T l
Figure imgf000010_0001
Para el diclofenaco, MRX-6LDT mostró aproximadamente 10 veces la concentración tisular de Flector® en la epidermis y el tejido subcutáneo y aproximadamente 170 veces la concentración tisular de Flector® en la dermis. Además, MRX-6LDT mostró aproximadamente 10 veces el AUCo-t de Flector® en la epidermis y el tejido subcutáneo y aproximadamente 90 veces el AUCo-t de Flector® en la dermis.
Para la lidocaína, MRX-6LDT mostró aproximadamente 2-4 veces la concentración tisular de Lidoderm® en la epidermis, dermis y tejido subcutáneo. Además, MRX-6LDT mostró aproximadamente 3-5 veces el AUC0-t de Lidoderm® en epidermis, dermis y tejido subcutáneo.
Aplicabilidad industrial
La preparación externa de la presente divulgación puede mejorar la capacidad de absorción transdérmica de la lidocaína mediante la inclusión de diclofenaco o una sal del mismo con la sal de ácido láctico de lidocaína. Además, la preparación externa de la presente divulgación puede producir una excelente capacidad de absorción transdérmica de ambos ingredientes porque la capacidad de absorción transdérmica del diclofenaco o una sal del mismo mejora sin la precipitación cristales de diclofenaco. De esta manera, la preparación externa de la presente divulgación es extremadamente útil en el tratamiento de diversos dolores.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación externa que comprende sal de ácido láctico de lidocaína y diclofenaco o una sal del mismo, donde la sal de ácido láctico de lidocaína está contenida en una cantidad de 2-5 moles por mol de diclofenaco o una sal del mismo.
2. La preparación externa de la reivindicación 1, donde la cantidad de sal de ácido láctico de lidocaína es 5-40 % en peso.
3. La preparación externa de la reivindicación 1 o 2, donde la cantidad de diclofenaco o una sal del mismo es de 1­ 20 % en peso.
4. La preparación externa de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende además un éster.
5. La preparación externa de la reivindicación 4, donde el éster es sebacato de dietilo, laurato de metilo, adipato de diisopropilo, miristato de isopropilo, carbonato de propileno o una mezcla de los mismos.
6. La preparación externa de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que es una preparación de parche tipo matriz (preparación de cinta).
7. La preparación externa de la reivindicación 6, donde una capa adhesiva en el misma comprende un polímero con una solución dispersada que comprende sal de ácido láctico de lidocaína y diclofenaco o una sal del mismo.
8. Un proceso para preparar la preparación externa de la reivindicación 1, que comprende:
mezclar lidocaína y ácido láctico para proporcionar una sal de ácido láctico de lidocaína que es líquida a temperatura ambiente; y
disolver diclofenaco o una sal del mismo en la sal de ácido láctico de lidocaína.
ES18818773T 2017-06-16 2018-06-15 Fármaco antiinflamatorio y analgésico para uso externo Active ES2900257T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017119144 2017-06-16
PCT/JP2018/022847 WO2018230687A1 (ja) 2017-06-16 2018-06-15 消炎鎮痛外用剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2900257T3 true ES2900257T3 (es) 2022-03-16

Family

ID=64660833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18818773T Active ES2900257T3 (es) 2017-06-16 2018-06-15 Fármaco antiinflamatorio y analgésico para uso externo

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20200085770A1 (es)
EP (1) EP3639819B1 (es)
JP (1) JPWO2018230687A1 (es)
CN (1) CN110719777A (es)
BR (1) BR112019026222A2 (es)
ES (1) ES2900257T3 (es)
WO (1) WO2018230687A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113194938A (zh) * 2018-12-19 2021-07-30 美德阿利克斯株式会社 消炎镇痛外用剂
EP3939661A4 (en) * 2019-03-14 2022-12-14 Kaneka Corporation TRANSDERMAL PATCH
EP3960238A4 (en) * 2019-04-24 2023-01-25 MEDRx Co., Ltd. LIDOCAINE PATCH
CN112461983B (zh) * 2020-04-24 2023-03-21 山东省药学科学院 一种测定巴马小型猪皮肤生物样品中双氯芬酸钠的方法
JPWO2023100740A1 (es) * 2021-12-02 2023-06-08

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047559A1 (fr) * 1999-12-27 2001-07-05 Teikoku Seiyaku Co., Ltd Pastilles a usage externe
JP2002238699A (ja) 2001-02-15 2002-08-27 Teikin Kk ベンチ
JP2003335663A (ja) 2002-05-20 2003-11-25 Medorekkusu:Kk 消炎鎮痛外用剤
JP2004323502A (ja) 2002-08-02 2004-11-18 Medorekkusu:Kk 浸透拡散性に優れた消炎鎮痛外用剤
US7166641B2 (en) * 2002-10-02 2007-01-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salts containing local anesthetic and anti-inflammatory activities and methods for preparing the same
JP2005082512A (ja) 2003-09-05 2005-03-31 Medorekkusu:Kk イオン性の薬物の経皮吸収性を高めた外用剤
JP4541686B2 (ja) * 2003-11-19 2010-09-08 株式会社 メドレックス 非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有するテープ剤
JP4940745B2 (ja) * 2005-04-28 2012-05-30 大正製薬株式会社 エアゾール剤組成物
JP4969065B2 (ja) * 2005-07-13 2012-07-04 株式会社 メドレックス 常温性イオン性液体を含有する医薬組成物
JP4869697B2 (ja) * 2005-12-08 2012-02-08 日東電工株式会社 外用剤
US8722065B2 (en) * 2007-11-11 2014-05-13 Medrx Co., Ltd. Lidocaine tape preparation
AU2008327436B2 (en) * 2007-11-22 2013-09-05 Medrx Co., Ltd. External preparation composition comprising fatty acid-based ionic liquid as active ingredient
CN103536596B (zh) * 2009-01-30 2017-01-11 克迪斯药品有限公司 双氯芬酸、卡马西平和苄达明的透皮递送
JP6738120B2 (ja) * 2013-03-29 2020-08-12 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
JP6368388B2 (ja) 2017-02-02 2018-08-01 サミー株式会社 ぱちんこ遊技機

Also Published As

Publication number Publication date
US20200085770A1 (en) 2020-03-19
EP3639819A4 (en) 2021-03-10
EP3639819B1 (en) 2021-11-10
WO2018230687A1 (ja) 2018-12-20
BR112019026222A2 (pt) 2020-06-30
CN110719777A (zh) 2020-01-21
JPWO2018230687A1 (ja) 2020-04-23
EP3639819A1 (en) 2020-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2900257T3 (es) Fármaco antiinflamatorio y analgésico para uso externo
ES2365203T3 (es) Preparación que contiene loxoprofeno para uso externo.
CA2528360C (en) Anesthetic composition for topical administration comprising lidocaine, prilocaine and tetracaine
US6239177B1 (en) Tranilast-containing preparation for external application and method of producing the same
AU2009261264B2 (en) Analgesic anti-inflammatory preparation for external application
AU713461B2 (en) Preparation for percutaneous absorption
KR20100086477A (ko) 리도카인 테이프제
ES2805342T3 (es) Parche cutáneo adhesivo
ES2239191T3 (es) Una preparacion externa estable que contiene acido acetilsalicilico.
ES2688658T3 (es) Preparación adhesiva que contiene fentanilo para uso externo
WO1996004902A1 (fr) Composition pour preparation a usage externe
JPWO2013005760A1 (ja) セロトニン受容体拮抗薬含有貼付剤
AU2021223929A1 (en) Transdermal absorption preparation
WO2010109544A1 (ja) 核酸を有効成分とする外用剤組成物
JP5888706B2 (ja) ロキソプロフェンナトリウム含有外用貼付剤
US20190343796A1 (en) Composition for external use
EP3900713A1 (en) Anti-inflammatory analgesic external preparation
WO2014068600A1 (en) Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising diclofenac
JP2005170913A (ja) 抗真菌性外用組成物
JP2838297B2 (ja) コルヒチン含有外用剤
US8658625B2 (en) External preparation for treating painful skin wound
KR20050047198A (ko) 피록시캄 함유 소염진통용 플라스터
CN113164423A (zh) 用非水溶剂稳定化的制剂
JP5816881B2 (ja) 核酸を有効成分とする外用剤組成物
JPH0624986A (ja) エペリゾンまたはその塩を含む経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤