CN110719777A - 消炎镇痛外用剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种外用剂，其是包含利多卡因乳酸盐和双氯芬酸或其盐的外用剂，其中作为有效成分的利多卡因和双氯芬酸显示出优异的透皮吸收性且实现了适合于临床应用的经皮渗透性，该外用剂中，利多卡因乳酸盐的含量为双氯芬酸或其盐的2～5摩尔倍。

Description

消炎镇痛外用剂

技术领域

本申请对于日本国专利申请第2017-119144号要求优先权，在此通过参照而其整体纳入本说明书中。

本发明(本公开)涉及含有利多卡因-乳酸的等摩尔盐(利多卡因乳酸盐)和双氯芬酸或其盐的外用剂。

背景技术

关于包含非甾体类消炎镇痛剂和局部麻醉剂的外用剂，提出有各种方案(例如专利文献1～5)。作为广泛使用的非甾体类消炎镇痛剂之一的双氯芬酸钠在溶剂中的溶解性低，难以制成粘贴制剂等外用制剂，即使是可制成外用制剂的情况下，双氯芬酸有时也无法充分透过皮肤而得不到药效。于是，为了使双氯芬酸的经皮渗透性提高，进行了将双氯芬酸与局部麻醉剂组合并离子液体化的尝试(专利文献2～5)。有报道称，通过形成离子对，可获得降低熔点、改善在有机溶剂中的溶解度、减少皮肤刺激等的一定的成果。但是，双氯芬酸-利多卡因盐在溶剂中的溶解性仍不够充分，期望进行更进一步的制剂上的改善。因此，至今还未有可临床上使用的包含双氯芬酸和利多卡因的外用剂的报道。

作为使利多卡因容易溶解于有机溶剂而提高透皮吸收性的技术，已知使利多卡因与等摩尔量的乳酸反应而离子液体化的利多卡因乳酸盐(专利文献6)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利特开2002-238699号公报

专利文献2：日本专利特开2003-335663号公报

专利文献3：日本专利特开2004-323502号公报

专利文献4：日本专利特开2005-145931号公报

专利文献5：日本专利特开2005-82512号公报

专利文献6：国际公开第2009/060629号。

发明内容

发明所要解决的技术问题

本发明的目的在于提供一种外用剂，其是包含利多卡因和双氯芬酸或其盐作为有效成分的外用剂，其中，两种药物的透皮吸收性均优异，可实现适合于临床应用的经皮渗透性。

解决技术问题所采用的技术方案

于是，本发明人等为了解决上述课题而认真研究后，结果发现，通过将双氯芬酸钠以合适的比例溶解于利多卡因-乳酸的等摩尔盐(离子液体)，从而不会析出利多卡因和双氯芬酸的晶体，持续保持溶液状态，由此针对两种药物获得适合于临床应用的经皮渗透性。进而还发现，即使在制备包含高浓度的利多卡因和双氯芬酸或其盐作为有效成分的外用剂的情况下，也不会析出它们的晶体，且以在粘合剂层中均匀相容或分散的状态存在，由此显示出优异的经皮渗透性，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下的方式；

[1] 一种外用剂，其是包含利多卡因乳酸盐和双氯芬酸或其盐的外用剂，其中，利多卡因乳酸盐的含量为双氯芬酸或其盐的2～5摩尔倍；

[2] 根据[1]所述的外用剂，其中，利多卡因乳酸盐的含量为5～40重量%；

[3] 根据[2]所述的外用剂，其中，双氯芬酸或其盐的含量为1～20重量%；

[4] 根据[1]～[3]中任一项所述的外用剂，其中，还包含酯类；

[5] 根据[4]所述的外用剂，其中，酯类为癸二酸二乙酯、月桂酸甲酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、碳酸丙烯酯或它们的混合物；

[6] 根据[1]～[5]中任一项所述的外用剂，其为基质型粘贴制剂(贴剂，テープ剤)；

[7] 根据[6]所述的外用剂，其中，粘合剂层包含：分散有包含利多卡因乳酸盐和双氯芬酸或其盐的溶液的聚合物；

[8] 一种[1]所述的外用剂的制造方法，该方法包括：

将利多卡因与乳酸混合，获得常温下呈液体的利多卡因乳酸盐的工序；以及

使双氯芬酸或其盐溶解于利多卡因乳酸盐的工序。

发明的效果

通过配合作用机制不同的两种镇痛剂(利多卡因和双氯芬酸)，共同具有充分的经皮渗透性，可提供减轻炎症性疼痛和神经性疼痛这两者的极其优异的镇痛剂。此外，利多卡因和双氯芬酸这两种药物以溶液状态存在，因而在制成贴剂的情况下对皮肤的粘附力的下降得到抑制。

附图说明

图1为表示利多卡因、乳酸和双氯芬酸钠的以相对比例混合的状态的三成分的相图(三成分混合状态图)。●表示没有利多卡因和双氯芬酸的晶体析出，呈透明的溶液状态；■表示没有利多卡因和双氯芬酸的晶体析出，但呈白浊的溶液状态；▲表示利多卡因和/或双氯芬酸钠的一部分或全部未溶解，呈固体成分残留的状态；

图2是表示使用小型猪的药代动力学试验中的双氯芬酸的血浆中浓度的推移(经时变化)的图；

图3是表示使用小型猪的药代动力学试验中的利多卡因的血浆中浓度的推移(经时变化)的图。

具体实施方式

[利多卡因乳酸盐(离子液体)]

利多卡因乳酸盐为通过利多卡因与等摩尔量的乳酸结合而获得的离子液体(常温熔融盐)。利多卡因乳酸盐通过下述方式获得：将利多卡因和等摩尔量的乳酸在溶剂的存在下或不存在溶剂的条件下混合，进行加热(例如80℃)。此外，利多卡因乳酸盐也可通过在室温下混合而获得。可以是利多卡因与乳酸的一部分反应而形成等摩尔盐，存在未反应的利多卡因和/或乳酸。利多卡因在常温下为固体，但利多卡因乳酸盐在常温下为粘稠液体。

利多卡因乳酸盐的含量例如为5～40重量%，较好是10～35重量%，更好是20～30重量%，最好是25～30重量%。利多卡因乳酸盐的浓度可为约5重量%、约10重量%、约15重量%、约20重量%、约25重量%、约30重量%、约35重量%或约40重量%。

[双氯芬酸或其盐]

双氯芬酸或其盐通常以钠盐、钾盐等金属盐形式使用，但并不限于这些。作为双氯芬酸盐，包括与游离酸或有机碱的盐等制药上可允许的盐。在某一实施方式中，双氯芬酸或其盐选自双氯芬酸钠或双氯芬酸钾。

对于本发明的外用剂而言，相对于1摩尔的双氯芬酸，包含2～5摩尔、2～4摩尔、或2.5～3.5摩尔的利多卡因乳酸盐。如果利多卡因乳酸盐与双氯芬酸的比例在上述范围内，则利多卡因和双氯芬酸的透皮吸收性共同提高。

双氯芬酸或其盐的含量例如为1～20重量%，较好是2～20重量%，更好是5～10重量%。例如，双氯芬酸钠的浓度可为约1重量%、约2重量%、约5重量%、约10重量%、约15重量%或约20重量%。

本发明的外用剂可包含未反应的利多卡因和/或乳酸。

在某一实施方式中，双氯芬酸溶解于利多卡因乳酸盐。该情况下，本发明的外用剂不只是利多卡因、乳酸和双氯芬酸的混合物，也不是利多卡因-双氯芬酸盐与乳酸的混合物。

本发明的外用剂例如可通过将利多卡因、乳酸和双氯芬酸进行混合、根据需要进行加热(例如约80℃)混合来制备。在某一实施方式中，本发明的外用剂可通过将利多卡因和乳酸进行混合、根据需要进行加热混合而制备利多卡因乳酸盐，并向利多卡因乳酸盐中混合双氯芬酸来制备。

本发明的外用剂可还包含醇类、酯类、脂肪酸、胺等具有透皮吸收促进效果的有机溶剂。有机溶剂可以将两种以上混合使用。有机溶剂的含量例如为1～30重量%，较好是1～20重量%，更好是1～10重量%。此外，有机溶剂中可包含低于1.0重量%的水。本发明的外用剂为基质型粘贴制剂(贴剂)的情况下，如果有机溶剂的含量过多，则粘贴制剂的粘合剂层软化，有时难以制剂化。

在某一实施方式中，上述醇类可以是月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、鲸蜡醇等一元醇；丙二醇、丁二醇、二丙二醇、二异丁二醇、聚乙二醇、己二醇等二元醇；甘油、己三醇等三元醇。此外，醇类可使用一种或者将两种以上混合使用。

在某一实施方式中，上述酯类可以是癸二酸二乙酯、月桂酸甲酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、碳酸丙烯酯。此外，酯类可使用一种或者将两种以上混合使用。

在某一实施方式中，本发明的外用剂包含利多卡因乳酸盐、双氯芬酸或其盐、及肉豆蔻酸异丙酯。肉豆蔻酸异丙酯具有促进利多卡因和双氯芬酸这两者的经皮渗透的效果。

在某一实施方式中，上述脂肪酸可以是乙酰丙酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸等饱和或不饱和脂肪酸。此外，脂肪酸可使用一种或者将两种以上混合使用。

在某一实施方式中，上述胺可以是单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、乙二胺、三羟甲基氨基甲烷。此外，胺可使用一种或者将两种以上混合使用。

本发明的外用剂可还包含表面活性剂。表面活性剂可示例硬脂酸单甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等非离子型表面活性剂；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钾等阴离子型表面活性剂；苯扎氯铵、十八烷基三甲基氯化铵等阳离子型表面活性剂等。表面活性剂可将两种以上组合使用。

表面活性剂的含量例如为0.01～2重量%，较好是0.01～1重量%。

在某一实施方式中，本发明的外用剂可还包含未形成利多卡因乳酸盐的利多卡因或其盐、和/或乳酸。

[基质型粘贴制剂]

本发明的外用剂可具有至少在支承体的一面设置有含有有效成分的粘合剂层的结构。对于本发明的外用剂而言，可使包含利多卡因乳酸盐和双氯芬酸或其盐的溶液分散于由适当的聚合物(弹性体)构成的粘合剂层中，制成基质型的粘贴制剂。有用的聚合物可包含丙烯酸类聚合物、橡胶类聚合物、有机硅类聚合物、乙烯基醚类聚合物。在某一实施方式中，可优选使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等橡胶类聚合物。相对于粘合剂层的总干重，橡胶类聚合物的含量可以是约5～40重量%、或约5～20重量%。相对于粘合剂层的总干重，丙烯酸类聚合物及有机硅类聚合物的含量可以是约45～90重量%、或约50～80重量%。此外，聚合物可将两种以上组合使用。

在某一实施方式中，粘合剂层中可还包含水合二氧化硅、气相二氧化硅、滑石、结晶纤维素、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素金属盐等填充剂。填充剂可在改善粘合剂层的粘附特性的同时，使活性成分的释放速度提高。相对于粘合剂层的总干重，填充剂的含量例如在0.5～15重量%的范围，较好是约1～10重量%，更好是约2～5重量%。

粘合剂层可还包含增粘剂、软化剂、抗氧化剂等其他添加剂。作为增粘剂，可列举例如松香酯、氢化松香酯、马来松香、脂环族饱和烃树脂、萜烯树脂、聚烯烃树脂等。作为软化剂，可列举例如环烷烃类操作油、山茶油、蓖麻油等植物油；液态聚丁烯、液态异戊二烯橡胶等液态橡胶，液体石蜡等。作为抗氧化剂，可列举例如二丁基羟基甲苯、抗坏血酸、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等。

将本发明的外用剂制成基质型的粘贴制剂时，利多卡因乳酸盐的含量可以是粘合剂层的总干重的约5～40%、约10～35%、约20～30%、或约25～30%的范围。

本说明书中，数值带有“约”的用语的情况下，是指包括该值的±2%的范围。数值的范围包括两端点之间的所有数值及两端点的数值。例如，“约5%”是指“5%±2%”。但是，不会成为0%以下。

本发明的外用剂还可作为霜剂、软膏剂、洗剂、巴布剂等使用。

本发明的外用剂的使用量根据患者的症状和年龄等而不同，一般来说，对于成年人较好是1天应用1次～数次。更好是1天应用1～2次，但也可根据症状而增加给药次数。

本发明的外用剂在使用小型猪的药代动力学试验中显示出下述特性。即，应用了本发明的外用剂12小时的情形的双氯芬酸的AUC_0-12为应用了包含同样量的双氯芬酸的市售双氯芬酸粘贴制剂(Flector(注册商标))的情形的约6～约7倍，C_max为约8～约9.5倍。应用了本发明的外用剂12小时的情形的利多卡因的AUC_0-12为应用了包含同样量的利多卡因的市售利多卡因粘贴制剂(Lioderm(注册商标))的情形的约3.5～约4.5倍，C_max为约4～约5倍。

实施例

以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不受这些实施例的任何限制。

(实施例1)

[包含LC-LA盐和双氯芬酸钠的粘贴制剂的制造及经皮渗透量的测定]

按照表1～表3所示的配方(重量%)称取各成分，制成了包含利多卡因-乳酸的等摩尔盐和双氯芬酸钠的粘贴制剂。对于原料混合时显示没有利多卡因和双氯芬酸钠的晶体析出且呈溶解状态的利多卡因、乳酸和双氯芬酸钠的混合比进行了探讨。粘贴制剂的制造中，将利多卡因与乳酸混合，生成常温下呈液体的利多卡因乳酸盐后，混合双氯芬酸钠。对于所得的各粘贴制剂，使用Franz扩散池，按照常规方法测定了利多卡因和双氯芬酸的经皮渗透量。试验中采用了小型猪背部皮肤。三成分的混合状态图示于图1，粘贴制剂的经皮渗透量的测定结果分别示于表1～表3。

[表1]

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利多卡因的经皮渗透量和双氯芬酸的经皮渗透量均依赖于LC-LA盐/双氯芬酸的值而增减，在LC-LA盐/双氯芬酸的值为3附近处显示出极大值。特别是试验编号U551-9，尽管双氯芬酸钠的浓度最高，但双氯芬酸的经皮渗透性最差。认为其原因在于LC-LA盐的量与双氯芬酸的比值较小。

[表2]

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包含利多卡因或乳酸的任一者的制剂的双氯芬酸经皮渗透量，比不含利多卡因和乳酸的任一者的制剂的双氯芬酸经皮渗透量少。这提示通过生成利多卡因-双氯芬酸盐，从而抑制了双氯芬酸的经皮渗透。进而认为，在双氯芬酸未充分地溶解于乳酸的条件下引起双氯芬酸的结晶化，抑制了双氯芬酸的经皮渗透。

[表3]

。

利多卡因的经皮渗透量和双氯芬酸的经皮渗透量(n=4)，根据肉豆蔻酸异丙酯(IPM)的含量而增大。这显示通过包含肉豆蔻酸异丙酯，从而利多卡因和双氯芬酸的透皮吸收性进一步提高。

(实施例2)

[市售的利多卡因粘贴制剂和双氯芬酸粘贴制剂的经皮渗透量的测定以及与上述制剂的经皮渗透量的比较]

按照与上述制剂同样的方法，对市售的利多卡因粘贴制剂(Lidoderm(注册商标))和市售的双氯芬酸粘贴制剂(Flector(注册商标))的经皮渗透量进行了测定，并与上述制剂的经皮渗透量进行了比较。关于市售的Lidoderm(注册商标)和Flector(注册商标)，对(1)U559-1～U559-3、U559-8和U559-9；(2)U551-9；(3)W210；(4)U589-1～U589-5；(5)W204及(6)W210和W364-1～W364-4的(1)～(6)的制剂分别测定了经皮渗透量。下文中示出Lidoderm(注册商标)和Flector(注册商标)的经皮渗透量、以及对于各制剂示出相对于Lidoderm(注册商标)和Flector(注册商标)的经皮渗透量的比例。将(1)～(6)中的Lidoderm(注册商标)和Flector(注册商标)的经皮渗透量示于表4。

[表4]

。

对于各制剂，将相对于Lidoderm(注册商标)和Flector(注册商标)的经皮渗透量的比例示于表5～表7。

[表5]

。

[表6]

。

[表7]

。

由上述结果显示，包含利多卡因乳酸盐和双氯芬酸钠的本发明的制剂与市售的Lidoderm(注册商标)和Flector(注册商标)相比，经皮渗透性更优异。

实施例1中，发现了试验编号U551-9的双氯芬酸的经皮渗透量最差，但与市售的Flector(注册商标)的经皮渗透量比较的情况下，双氯芬酸充分地透过皮肤。

(实施例3)

[小型猪的血浆中的利多卡因和双氯芬酸浓度的测定]

将W210制剂(MRX-6LDT)以及市售的利多卡因粘贴制剂(Lidoderm(注册商标))和市售的双氯芬酸粘贴制剂(Flector(注册商标))粘贴于小型猪背部12小时，对各采血点的血浆中的利多卡因和双氯芬酸的浓度进行了测定。试验中采用了裁剪成6cm×12cm的制剂。采用了MRX-6LDT组与Lidoderm(注册商标)+Flector(注册商标)组的交叉试验。用于试验的制剂的药物含量和药代动力学参数示于表8。表示双氯芬酸和利多卡因的血浆中浓度的推移(经时变化)的图分别示于图2和图3。

[表8]

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关于双氯芬酸，MRX-6LDT制剂显示出市售品(Flector(注册商标))的约4倍的AUC_0-inf、显示出约8倍的C_max。关于利多卡因，MRX-6LDT制剂显示出市售品(Lidoderm(注册商标))的约2倍的AUC_0-inf、显示出约2.5倍的C_max。

(实施例4)

[小型猪的皮肤组织中的利多卡因和双氯芬酸浓度的测定]

将W210制剂(MRX-6LDT)以及市售的利多卡因粘贴制剂(Lidoderm(注册商标))和市售的双氯芬酸粘贴制剂(Flector(注册商标))粘贴于小型猪背部后，对表皮、真皮和皮下组织中的各药物的浓度进行了测定。试验中采用了裁剪成4cm×4cm的制剂。关于皮肤的采集，在粘贴后3、6、12小时后、以及粘贴了12小时后将制剂剥离并于剥离后12小时(粘贴后24小时)的时间点进行。结果示于表9。

[表9]

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对于双氯芬酸而言，MRX-6LDT在表皮和皮下组织中显示出Flector(注册商标)的约10倍的组织内浓度，在真皮中显示出约170倍的组织内浓度。关于AUC_0-t，在表皮、皮下组织中显示出Flector(注册商标)的约10倍，在真皮中显示出约90倍。

对于利多卡因而言，MRX-6LDT在表皮、真皮、皮下组织中显示出Lidoderm(注册商标)的约2～4倍的组织内浓度。关于AUC_0-t，在表皮、真皮、皮下组织中显示出Lidoderm(注册商标)的约3～5倍。

工业上利用的可能性

本发明的外用剂通过含有利多卡因乳酸盐以及双氯芬酸或其盐，从而不仅利多卡因的透皮吸收性提高，而且不会析出双氯芬酸的晶体且双氯芬酸或其盐的透皮吸收性提高，由此可提供两种药物的透皮吸收性优异的外用剂，因此在各种疼痛的治疗中极其有用。

Claims (8)

1.一种外用剂，其是包含利多卡因乳酸盐和双氯芬酸或其盐的外用剂，其中，利多卡因乳酸盐的含量为双氯芬酸或其盐的2～5摩尔倍。

2.根据权利要求1所述的外用剂，其中，利多卡因乳酸盐的含量为5～40重量%。

3.根据权利要求1或2所述的外用剂，其中，双氯芬酸或其盐的含量为1～20重量%。

4.根据权利要求1~3中任一项所述的外用剂，其中，还包含酯类。

5.根据权利要求4所述的外用剂，其中，酯类为癸二酸二乙酯、月桂酸甲酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、碳酸丙烯酯或它们的混合物。

6.根据权利要求1~5中任一项所述的外用剂，其为基质型粘贴制剂(贴剂)。

7.根据权利要求6所述的外用剂，其中，粘合剂层包含：分散有包含利多卡因乳酸盐和双氯芬酸或其盐的溶液的聚合物。

8.一种权利要求1所述的外用剂的制造方法，该方法包括：

将利多卡因与乳酸混合，获得常温下呈液体的利多卡因乳酸盐的工序；以及

使双氯芬酸或其盐溶解于利多卡因乳酸盐的工序。

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