CN105246471A - 外用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

[课题]本发明的目的在于提供在包含双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的外用药物组合物中使双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性提高的制剂技术。[解决手段]与双氯芬酸和/或其药学上允许的盐一起还包含单萜以及乳酸和/或其盐的外用药物组合物的双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性飞跃地提高。另外，通过在前述外用药物组合物中进一步含有极性油，双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性进一步提高。

Description

外用药物组合物
技术领域
本发明涉及双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性提高了的外用药物组合物。
背景技术
现代社会中，因为由OA(办公自动化)设备的普及导致的长时间的相同姿势、过度的压力、运动不足等，导致患有肩酸、肌肉疼痛、关节疼痛等的人增加。一直以来，对于这样的肩酸、肌肉或关节的疼痛等，为了抑制在患部产生的炎症且改善症状，进行了涂布消炎镇痛剂这样的对策。
一直以来，作为消炎镇痛剂，双氯酚酸、联苯乙酸、地塞米松、吲哚美辛、异丁苯丙酸等非甾体性抗炎症药被实用化。已知这些非甾体性抗炎症药中，双氯酚酸对于环加氧酶的抑制活性高且能够发挥优异的消炎镇痛作用。双氯酚酸在经口或直肠给予时，作为副作用有产生胃肠、肾脏或肝脏损伤的情况，特别是对于胃肠也有时呈现出严重的副作用，因此最近作为外用剂的使用增加。然而，双氯酚酸具有如下缺点：经皮吸收性低，且经皮施用时，不能充分地发挥本来具有的消炎镇痛作用。
因此，一直以来，对于提高双氯酚酸的经皮吸收性或提高其药效的制剂技术进行了各种研究。例如，专利文献1中公开了包含双氯酚酸或其盐的外用组合物中，通过添加醇以及羧酸酯和/或羧酸，双氯酚酸或其盐的经皮吸收性提高。另外，专利文献2中公开了外用药物组合物中通过以0.5～1.5重量％的比率含有双氯酚酸或其药学上允许的盐、以5～15重量％的比率含有清凉化剂，镇痛效果提高。
然而，伴随着患有肩酸、肌肉疼痛、关节疼痛等的人的增加，对于能够发挥出更优异的消炎镇痛作用的外用剂的期望增高，对于更进一步提高双氯酚酸的经皮吸收性的制剂技术的开发的期待也提高。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平10-182450号公报
专利文献2：日本特开2011-074032号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供在包含双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的外用药物组合物中使双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性提高的制剂技术。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决前述问题进行了深入研究，结果发现：与双氯芬酸和/或其药学上允许的盐一起还包含单萜以及乳酸和/或其盐的外用药物组合物的双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性飞跃地提高。另外发现，通过在前述外用药物组合物中进一步含有极性油，双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性更进一步提高。本发明是基于上述见解通过进一步反复研究而完成的。
即，本发明提供下述形态的发明。
项1.一种外用药物组合物，其特征在于，含有：(A)双氯酚酸和/或其药学上允许的盐、(B)单萜以及(C)乳酸和/或其盐。
项2.根据项1所述的外用药物组合物，其进而包含(D)极性油。
项3.根据项1或2所述的外用药物组合物，其中，前述单萜为薄荷醇。
项4.根据项1～3中的任一项所述的外用药物组合物，其含有：前述单萜1～10重量％、前述乳酸和/或其盐0.1～5重量％。
项5.根据项2～4中的任一项所述的外用药物组合物，其含有前述极性油0.1～20重量％。
项6.根据项2或5所述的外用药物组合物，其中，前述极性油为脂肪族单羧酸酯。
项7.根据项6所述的外用药物组合物，其中，前述脂肪族单羧酸酯为肉豆蔻酸异丙酯和/或棕榈酸异丙酯。
项8.根据项1～7中的任一项所述的外用药物组合物，其为液体制剂或凝胶剂。
发明的效果
根据本发明的外用药物组合物，通过使双氯酚酸和/或其药学上允许的盐与单萜以及乳酸和/或其盐共存，其经皮吸收性飞跃地提高，因此能够发挥出优异的消炎镇痛作用，能够有效地缓和或治愈肩酸、肌肉疼痛、关节疼痛等。另外，本发明的外用药物组合物在前述成分的基础上还含有极性油，由此能够更进一步提高双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性，并且由此能够发挥卓越的消炎镇痛作用。进而，本发明的外用药物组合物中含有单萜，也能够对施用的皮肤赋予清凉感，所以也能够得到良好的使用感。
具体实施方式
本发明的外用药物组合物的特征在于，含有：(A)双氯酚酸和/或其药学上允许的盐、(B)单萜以及(C)乳酸和/或其盐。以下，对于本发明的外用药物组合物进行详细叙述。
(A)双氯酚酸和/或其药学上允许的盐
本发明的外用药物组合物含有双氯酚酸和/或其药学上允许的盐(以下，有时也记作“(A)成分”)作为消炎镇痛成分。
双氯酚酸是指也被称为2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸的非甾体系的公知化合物。
对于双氯酚酸的药学上允许的盐，没有特别的限制，可列举出例如：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐等碱土金属盐；与氨的盐；与二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺等烷基伯胺、烷基仲胺或烷基叔胺的盐；与单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺等烷醇伯胺、烷醇仲胺或烷醇叔胺的盐等。其中，可列举出：优选碱金属盐、进而优选钠盐。这些双氯酚酸的药学上允许的盐可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
本发明的外用药物组合物中，作为(A)成分，可以从双氯酚酸及其药学上允许的盐中选择一种单独使用，或者也可以组合两种以上而使用。(A)成分中，可列举出：优选双氯酚酸的药学上允许的盐、进而优选双氯酚酸的碱金属盐、特别优选双氯芬酸钠。
对于本发明的外用药物组合物中的(A)成分的含量，没有特别的限制，可列举出例如0.2～2重量％，优选为0.5～1.5重量％，更优选为0.7～1.3重量％。
(B)单萜
本发明的外用药物组合物含有单萜(以下，有时也记作“(B)成分”)。通过含有单萜，利用与后述的乳酸和/或其盐的相互作用，能够飞跃地提高双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性，进而也可以对施用的皮肤赋予清凉感而使使用感良好。
单萜是指由2个异戊二烯单元形成的碳原子数10个的萜化合物。对于本发明的外用药物组合物中使用的单萜，没有特别的限制，可列举出例如：薄荷醇、柠檬烯、薄荷酮、香芹酮、二氢香芹酮、蒎烯、香叶醇、芳樟醇、麝香草酚、冰片、紫苏醛、柠檬醛、香茅醛、樟脑、桉树脑等。本发明中使用的单萜存在光学异构体的情况下，也可以为d体、l体、dl体的任一者。
另外，本发明的外用药物组合物也可以使用包含单萜的精油作为(B)成分。包含单萜的精油可以从公知的物质中适宜选择而使用，例如，作为包含薄荷醇的精油，可列举出：薄荷油、胡椒薄荷油、绿薄荷油等。
本发明的外用药物组合物中，作为(B)成分，可以单独使用一种单萜，另外也可以组合两种以上单萜而使用。(B)成分中，从更进一步提高双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性这样的观点出发，优选可列举出薄荷醇、以及包含其的精油，进而优选可列举出l-薄荷醇及包含其的精油。
对于本发明的外用药物组合物中的(B)成分的含量，没有特别的限制，可列举出例如：1～10重量％。特别是，从更进一步有效地提高双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性效果的观点出发，作为本发明的外用药物组合物中的(B)成分的含量，优选可列举出1～8重量％，进而优选可列举出2～7重量％。需要说明的是，使用含有单萜的精油作为(B)成分时，为了使本发明的外用药物组合物中的单萜的含量满足前述范围，可以根据精油中所包含的前述萜烯的量适宜设定配合的精油的量。
(C)乳酸和/或其盐
本发明的外用药物组合物含有乳酸和/或其盐(以下，有时也记作“(C)成分”)。通过含有乳酸和/或其盐，利用后述的与单萜的相互作用，能够飞跃地提高双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性。
作为乳酸的盐，以药学上允许的作为限度没有特别的限制，可列举出例如：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；与氨的盐等。这些乳酸的盐可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
本发明的外用药物组合物中，作为(C)成分，可以从乳酸及其盐中选择一种单独使用，或者也可以组合两种以上而使用。(C)成分中，从更进一步提高双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性的观点出发，可列举出：优选为乳酸、乳酸的碱金属盐，进而优选为乳酸、乳酸钠，特别优选为乳酸钠。
对于本发明的外用药物组合物中的(C)成分的含量，没有特别的限制，可列举出例如0.1～5重量％。特别是，从更进一步提高双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性的观点出发，作为本发明的外用药物组合物中的(C)成分的含量，可列举出：优选为0.1～4重量％，进而优选为0.1～3重量％、特别优选为0.2～3重量％。
(D)极性油
本发明的外用药物组合物也可以在前述(A)～(C)成分的基础上进而含有极性油(以下，有时也记作“(D)成分”)。这样，通过含有极性油，能够更进一步提高双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性。
极性油是指分子内含有羟基、羰基、羧基、酯基、醚基、酰胺基等极性基团的烃系的油分。对于本发明的外用药物组合物中使用的极性油，对于其IOB值(无机性/有机性平衡值)，没有特别的限制，可列举出例如：IOB值0.01～3.0，优选为0.05～2.0，进而优选为0.05～1.0。
作为本发明的外用药物组合物中使用的极性油，可列举出例如：脂肪族单羧酸酯、甘油三脂、脂肪族二羧酸二酯、脂肪族二羧酸亚烷基二醇酯、高级脂肪酸等。
作为前述脂肪族单羧酸酯，可列举出例如：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、异壬酸异十三烷基酯、异壬酸异壬酯、2-乙基己酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、异硬脂酸十六烷基酯、辛酸鲸蜡酯、异辛酸鲸蜡酯等。这些脂肪族单羧酸酯可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
作为前述甘油三脂，可列举出例如：三酰基甘油、三软脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三异辛酸甘油酯、1-棕榈酰基-2,3-二油酰基甘油、1,3-二油酰基-2-棕榈酰基甘油、1-棕榈油酰基-2-硬脂酰基-3-亚油酰基甘油、1-亚油酰基-2-棕榈油酰基-3-硬脂酰基甘油等。这些甘油三脂可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
作为前述脂肪族二羧酸二酯，可列举出例如：癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二异丁酯、己二酸二辛酯等。这些脂肪族二羧酸二酯可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
作为前述脂肪族二羧酸亚烷基二醇酯，可列举出例如：二辛酸新戊二醇酯、二癸酸丙二醇酯、二油酸乙二醇酯、二硬脂酸乙二醇酯等。这些脂肪族二羧酸亚烷基二醇酯可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
作为前述高级脂肪酸，可列举出例如：碳原子数12～26的脂肪酸。作为这样的高级脂肪酸，具体而言，可列举出：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二烷酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸等。这些高级脂肪酸可以单独使用一种或者组合使用两种以上。
本发明的外用药物组合物中，作为(D)成分可以选择一种极性油而单独使用，另外，也可以组合两种以上的极性油而使用。(D)成分中，从更进一步提高双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性的观点出发，可列举出：优选为脂肪族单羧酸酯；进而优选为碳原子数10～17的脂肪酸与碳原子数1～5的一元醇的酯；特别优选为肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
本发明的外用药物组合物中含有(D)成分时，对于其含量，没有特别的限定，可列举出例如，0.1～20重量％。特别是，从更进一步有效地提高双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性的观点出发，作为本发明的外用药物组合物中的(D)成分的含量，可列举出：优选0.5～15重量％，进而优选1～10重量％。
其他的成分
本发明的外用药物组合物中，只要不妨碍本发明的效果，除了前述成分之外，也可以根据需要含有药理成分。对于本发明的外用药物组合物中能够配合的药理成分，没有特别的限制，可列举出例如：甘草次酸、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸硬脂酸酯等抗炎剂；二苯基咪唑、苯海拉明及其药学上允许的盐、马来酸氯苯那敏等抗组胺剂；生育酚乙酸酯、烟酸苄酯、壬酸香兰基酰胺、辣椒色素等促进血液循环剂；山金车酊、黄柏提取物、山栀子提取物、七叶木提取物、山莨菪提取物、颠茄提取物、当归提取物、紫根提取物、山椒提取物等生药等。
另外，为了制成所希望的制剂形式，本发明的外用药物组合物中也可以含有水性基剂、油性基材等基材。作为水性基剂，可列举出例如：水、甘油、一缩丙二醇、二丙二醇、丁二醇等多元醇；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和异丁醇等低级醇等。作为油性基材，可列举出：非极性油；具体而言，为石蜡、异链烷烃等烃类；角鲨烷、蜡等。
进而，本发明的外用药物组合物除了前述的成分之外，也可以根据需要含有外用药物组合物中通常使用的其他的添加剂。作为这样的添加剂，可列举出例如：pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、增溶剂、防腐剂、贮存剂、抗氧化剂、稳定剂、螯合剂、增稠剂、香料、着色料等。
制剂形式
对于本发明的外用药物组合物的制剂形式，只要将能够经皮适用作为限度，则没有特别的限定，可列举出例如：液体制剂(包括乳剂、喷剂、气溶胶剂和乳液剂)、泡沫剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂等。其中，可列举出：优选为液体制剂和凝胶剂，进而优选为液体制剂。对于这些制剂形式的调制，可以根据第十六订正日本药典制剂总则等记载的公知的方法，根据制剂形式使用添加剂而进行制剂化。
将本发明的外用药物组合物制成为液体制剂形式的情况下，作为其优选的一形式，期望作为水性基剂为水和低级醇的混合液、优选包含水和乙醇的混合液。本发明的外用药物组合物中配合水和低级醇而制成液体制剂形式的情况下，作为水和低级醇的含量，可列举出例如：水为0～50重量％、优选为0～40重量％、进而优选为1～30重量％；低级醇为20～95重量％、优选为40～95重量％、进而优选为60～95重量％的范围。另外，将发明的外用药物组合物制成液体制剂形式的情况下，作为其pH，可列举出例如3.0～9.0、优选为4.0～9.0、进而优选为4.5～9.0。
使用方式
发明的外用药物组合物通过对寻求镇痛的局部(皮肤)外用给予而使用。本发明的外用药物组合物的给予量可以根据给予的部位、应该治疗的症状的程度等而适宜设定，期望为每1cm2给予的局部部位、每1次双氯酚酸和/或其药学上允许的盐的给予量成为10～500mg左右的量。
本发明的外用药物组合物作为外用消炎镇痛剂，可以以镇痛为目的优选应用于伴随着肩酸的肩的疼痛、关节疼痛、腰痛、肌肉疼痛、腱鞘炎(手·手腕的疼痛)、肘的疼痛(网球肘等)、跌打痛、扭伤痛、骨折痛、神经痛等疼痛。
实施例
以下，示出实施例对本发明进一步详细地进行说明，但本发明不限定于以下的实施例。
试验例1
调制表1所示组成的外用药物组合物(液态)。为了对各外用药物组合物的经皮吸收性进行评价，进行了以下的试验。将-30℃下冷冻的YMP(YucatanMicropig)皮肤(日本CharlesRiver制)在室温下放置约30分钟，进行自然解冻之后，去除皮下的脂肪和肉片，将其作为试验用皮肤。在弗朗兹型扩散池(有效透过直径约25mm、玻璃制)安装试验用皮肤，将接收器内用0.2MPBS缓冲液(pH7.4)填满，将弗朗兹型扩散池浸渍于37℃±3℃的温水中。弗朗兹型扩散池内达到37℃±3℃之后，在试验用皮肤的表皮侧施用外用药物组合物1g，在37℃±3℃下保持5小时。施用外用药物组合物3小时后和5小时后，采集接收器内的PBS缓冲液0.5ml，用液相色谱法测定该PBS缓冲液中的双氯酚酸的浓度，从而计算出双氯芬酸钠透过试验用皮肤的量(双氯芬酸钠的经皮吸收量、μg)。需要说明的是，本试验中，试验用皮肤全部使用相同批号的皮肤。
将得到的结果示于表1。由表1可知，在双氯芬酸钠和l-薄荷醇的基础上，还包含乳酸的情况下(实施例1)，与不包含乳酸或乳酸钠的情况(比较例1)相比较，双氯芬酸钠的经皮吸收量飞跃地增加。另外，还可以确认，与双氯芬酸钠、l-薄荷醇以及乳酸或乳酸钠一起进而还包含肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯的情况下(实施例2～7)，双氯芬酸钠的经皮吸收量进一步提高。另一方面，与双氯芬酸钠和l-薄荷醇一起包含柠檬酸或乙酸的情况下(比较例4和5)，如使用乳酸或乳酸钠的情况那样，无法增加双氯芬酸钠的经皮吸收量。进而，即便包含双氯芬酸钠和乳酸而不包含l-薄荷醇的情况下(比较例6)，双氯芬酸钠的经皮吸收量没有增加。由以上的结果可知，双氯芬酸钠的经皮吸收量飞跃地增加，可以通过以一体不可分割的关系包含双氯芬酸钠、l-薄荷醇以及乳酸或乳酸钠而实现，其经皮吸收量通过进一步含有极性油而更进一步增加。
[表1]
试验例2
调制表2所示的组成的外用药物组合物(液态)，用与前述试验例1同样的方法求出双氯芬酸钠的经皮吸收量(3小时后的渗透量)。需要说明的是，本试验例中使用的YMP皮肤与试验例1所使用的皮肤为不同的批号，可以确认，与试验例1中使用的皮肤相比，双氯芬酸钠的经皮吸收量降低1/5左右。
将得到的结果示于表2。由该结果可以确认，包含双氯芬酸钠、l-薄荷醇和乳酸的情况下，双氯芬酸钠的经皮吸收量飞跃地增加，进而包含肉豆蔻酸异丙酯的情况下，双氯芬酸钠的经皮吸收量更进一步提高。
[表2]
表中，各含有成分的配合量的单位为“重量％”。
#1不能溶解配合成分而外用药物组合物成白色浑浊而不能制剂化，因此没有对pH和双氯芬酸钠的经皮
吸收量进行测定。
制剂例
调制表3所示的组成的外用药物组合物(制剂例1、3和5为液态、制剂例2、4和6为凝胶状)。得到的外用药物组合物的双氯芬酸钠的经皮吸收性均优异。
[表3]
表中，各含有成分的单位为“重量％”。

Claims (8)

1.一种外用药物组合物，其特征在于，含有：(A)双氯酚酸和/或其药学上允许的盐、(B)单萜以及(C)乳酸和/或其盐。
2.根据权利要求1所述的外用药物组合物，其进而包含(D)极性油。
3.根据权利要求1或2所述的外用药物组合物，其中，所述单萜为薄荷醇。
4.根据权利要求1～3中的任一项所述的外用药物组合物，其含有：所述单萜1～10重量％、所述乳酸和/或其盐0.1～5重量％。
5.根据权利要求2～4中的任一项所述的外用药物组合物，其含有所述极性油0.1～20重量％。
6.根据权利要求2或5所述的外用药物组合物，其中，所述极性油为脂肪族单羧酸酯。
7.根据权利要求6所述的外用药物组合物，其中，所述脂肪族单羧酸酯为肉豆蔻酸异丙酯和/或棕榈酸异丙酯。
8.根据权利要求1～7中的任一项所述的外用药物组合物，其为液体制剂或凝胶剂。
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