TW201444553A - 外用醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的係在於提供一種製劑技術，其係在含有雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的外用醫藥組成物中，提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的經皮吸收性。在含有氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的同時，含有單萜、及乳酸及/或其鹽類的外用醫藥組成物，係使雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的經皮吸收性得到大幅度的提升。此外，在前述外用醫藥組成物，藉由更含有極性油，可更進一步提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的經皮吸收性。

Description

外用醫藥組成物 發明領域
本發明係有關一種外用醫藥組成物，其係提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的經皮吸收性。
發明背景
在現代社會，由於辦公室自動化機器之普及造成的長時間維持相同姿勢、過度之壓力、運動不足等，使受到肩膀痠痛、肌肉痛、關節痛等困擾的人增加。以往，對於如此之肩膀痠痛、肌肉或關節之疼痛等，為了抑制在患部發生之發炎、改善症狀，進行塗佈消炎止痛劑的處置。
以往，作為消炎止痛劑，係有雙氯氛酸、聯苯乙酸(felbinac)、地塞米松、引朵美洒辛(indomethacin)、布洛芬等非類固醇性消炎藥被實用化。已知即使在此等非類固醇性消炎藥中，雙氯氛酸係對環氧酶的抑制活性高，可發揮優良之消炎止痛作用。雙氯氛酸在經口或直腸給藥的情況下，有產生胃腸、腎臟或肝臟障礙之副作用的情況，尤其關於胃腸會有呈現嚴重之副作用的情形，因此最近作為外用劑使用的情形有所增加。然而，雙氯氛酸係經皮吸收性低，若經皮使用，則有無法充分原本具有之消炎止痛作 用的缺點。
因此，在以往，進行過種種關於提升雙氯氛酸之經皮吸收性，或提升其藥效之製劑技術的探討。例如，在專利文獻1，揭示有關於含有雙氯氛酸或其鹽類之外用組成物，藉由添加酒精與羧酸酯及/或羧酸，提升雙氯氛酸或其鹽類之經皮吸收性的內容。此外，在專利文獻2，揭示有在外用醫藥組成物中，藉由以雙氯氛酸或其藥學上容許之鹽類0.5~1.5重量%、冷卻劑5~15重量%的比例含有此兩者，提升止痛效果。
然而，伴隨受到肩膀痠痛、肌肉痛、關節痛等困擾的人增加，對於可發揮更優良消炎止痛作用之外用劑的期望變高，使對於進一步提升雙氯氛酸經皮吸收性之製劑技術的開發所抱持的期待變得更高。
先行技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本特開平10-182450號公報
專利文獻2：日本特開2011-074032號公報
發明概要
本發明之目的係在於提供一種製劑技術，其係在含有雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的外用醫藥組成物中，提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的經皮吸收性。
本發明人係為了解決前述課題而進行努力探討的結果，發現在含有氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的同時，含有單萜、及乳酸及/或其鹽類的外用醫藥組成物，使雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的經皮吸收性得到大幅度的提升。此外，並發現在前述外用醫藥組成物，藉由更含有極性油，可更進一步提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的經皮吸收性。本發明係為根據如此知見，進一步重複進行探討而完成者。
亦即，本發明係提供下述所揭示之態樣的發明。
項1.一種外用醫藥組成物，其特徵為包含(A)雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類、(B)單萜、及(C)乳酸及/或其鹽類。
項2.如項1所記載之外用醫藥組成物，其更包含(D)極性油。
項3.如項1或2所記載之外用醫藥組成物，其中前述單萜為薄荷腦。
項4.如項1至3中任一項所記載之外用醫藥組成物，其含有前述單萜1~10重量%、前述乳酸及/或其鹽類0.1~5重量%。
項5.如項2至4中任一項所記載之外用醫藥組成物，其含有前述極性油0.1~20重量%。
項6.如項2或5所記載之外用醫藥組成物，其中前述極性油為脂肪族單羧酸酯。
項7.如項6所記載之外用醫藥組成物，其中前述脂肪族單羧酸酯為肉豆蔻酸異丙酯及/或棕櫚酸異丙酯。
項8.如項1至7中任一項所記載之外用醫藥組成物，其為液劑或膠劑。
根據本發明之外用醫藥組成物，由於藉由使雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類，與單萜和乳酸及/或其鹽類共存，可使其經皮吸收性獲得大幅度的提升，因此可發揮優良之消炎止痛效果，可有效緩和或治癒肩膀痠痛、肌肉痛、關節痛等。此外，本發明之外用醫藥組成物，係藉由除了前述成分之外，更含有極性油，而可更進一步提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的經皮吸收性，藉此可發揮卓越之消炎止痛作用。再者，由於在本發明之外用醫藥組成物，含有單萜，亦可對經使用之皮膚賦予清涼感，因此亦可獲得良好之使用感。
用以實施發明之形態
本發明之外用醫藥組成物，其特徵係為包含(A)雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類、(B)單萜、及(C)乳酸及/或其鹽類。以下，詳述關於本發明之外用醫藥組成物。
(A)雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類
本發明之外用醫藥組成物，係含有雙氯氛酸及/或其藥學 上容許之鹽類(以下亦記為「(A)成分」)作為消炎止痛成分。
雙氯氛酸係為別名為2-(2-(2,6-雙氯苯胺基)苯基)醋酸之非類固醇類的公知化合物。
作為雙氯氛酸之藥學上容許的鹽類，係無特別限制，例如可舉出鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬；鈣鹽等鹼土金屬鹽；與氨結合的鹽；與二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺等第一級、第二級或第三級烷基胺結合的鹽；與單乙醇胺、雙乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺等第一級、第二級或第三級烷醇胺結合的鹽。即使在此等中，亦宜舉出鹼金屬鹽，較宜舉出鈉鹽。此等之雙氯氛酸之藥學上容許的鹽類，可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
在本發明之外用醫藥組成物中，作為(A)成分，可自雙氯氛酸及其藥學上容許的鹽類選擇1種單獨使用，此外亦可將2種以上組合使用。即使在(A)成分中，亦宜舉出雙氯氛酸之藥學上容許的鹽類，較宜舉出雙氯氛酸之鹼金屬鹽，尤宜舉出雙氯氛酸鈉。
關於本發明之外用醫藥組成物之(A)成分的含有量係無特別限制，例如可舉出為0.2~2重量%，宜為0.5~1.5重量%，較宜為0.7~1.3重量%。
(B)單萜
本發明之外用醫藥組成物，係含有單萜(以下亦記為(B)成分)。藉由含有單萜，經由後述與乳酸及/或其鹽類之間的相互作用，可大幅度的提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的經皮吸收性，且可進而對經使用之皮膚賦予清涼感， 使使用感變為良好。
單萜係為異戊二烯2個單位所構成之碳數10個的萜類化合物。在本發明之外用醫藥組成物所使用之單萜係無特別限制，例如可舉出薄荷腦、薴烯、薄荷酮、香旱芹酮、二氫香旱芹酮、一烯蒎、香葉醇、沈香醇、百里酚、冰片、紫蘇醛、檸檬醛、香茅醛、樟腦、桉樹腦等。在本發明中所使用之單萜，在存在有光學異構物的情況下，使用d、l、dl之任一者皆可。
此外，本發明之外用醫藥組成物係亦可使用含有單萜之精油作為(B)成分。含有單萜之精油可自公知者適當選擇使用，例如作為含有薄荷腦之精油，可舉出薄荷油、西洋薄荷油、綠薄荷油等。
在本發明之外用醫藥組成物中，作為(B)成分，可單獨使用1種單萜，亦可將2種以上的單萜組合使用。即使在(B)成分中，從更進一步提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許鹽類之經皮吸收性的觀點來看，宜舉出薄荷腦及含此成分之精油，較宜舉出l-薄荷腦及含此成分之精油。
關於本發明之外用醫藥組成物之(B)成分的含有量係無特別限制，例如可舉出1~10重量%。尤其，從更進一步提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許鹽類之經皮吸收性的觀點來看，作為本發明之外用醫藥組成物之(B)成分的含有量，宜舉出1~8重量%，較宜舉出2~7重量%。另外，在使用含單萜之精油作為成分(B)的情況下，以使本發明之外用醫藥組成物之單萜的含有量滿足前述範圍的方式，因應精 油中所含之前述萜的量，適當設定調配之精油的量即可。
(C)乳酸及/或其鹽類
本發明之外用醫藥組成物係含有乳酸及/或其鹽類(以下亦記為(C)成分)。藉由含有乳酸及/或其鹽類，經由後述與單萜之間的相互作用，可大幅度的提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的經皮吸收性。
作為乳酸之鹽類，以藥學上容許為限度便無特別限制，例如可舉出鈉鹽、甲鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；與氨結合的鹽等。此等乳酸之鹽，可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
在本發明之外用醫藥組成物，作為(C)成分，係可自乳酸及其鹽類中選擇1種單獨使用，亦可將2種以上組合使用。即使在(C)成分中，從更進一步提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許鹽類之經皮吸收性的觀點來看，宜舉出乳酸、乳酸之鹼金屬鹽，較宜舉出乳酸、乳酸鈉，尤宜舉出乳酸鈉。
關於本發明之外用醫藥組成物之(C)成分的含有量係無特別限制，例如可舉出0.1~5重量%。尤其，從更進一步提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許鹽類之經皮吸收性的觀點來看，作為本發明之外用醫藥組成物之(C)成分的含有量，宜舉出0.1~4重量%，較宜舉出0.1~3重量%，尤宜舉出0.2~3重量%。
(D)極性油
本發明之外用醫藥組成物，係除了前述(A)~(C)成分之 外，亦可進一步含有極性油(以下亦記為(D)成分)。藉由如此含有極性油，可更進一步提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許鹽類之經皮吸收性。
極性油係為在分子內含有羥基、羰基、羧基、酯基、醚基、醯胺基等極性基之烴類的油分。關於在本發明之外用醫藥組成物中所使用之極性油，其IOB值(無機性/有機性平衡)係無特別限制，例如可舉出IOB值為0.01~3.0，且宜為0.05~2.0，以0.05~1.0為佳。
作為在本發明之外用醫藥組成物所使用之極性油，例如可舉出脂肪族單羧酸酯、三甘油酯、脂肪族二羧酸二酯、脂肪族二羧基伸烷基二醇酯、高級脂肪酸等。
作為前述脂肪族單羧酸酯，例如可舉出肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二基酯、異壬酸異十三酯、異壬酸異壬酯、2-乙基己基酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、異硬脂酸十六酯、辛酸鯨蠟酯、異辛酸鯨蠟酯等。此等脂肪族單羧酸酯可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
作為前述三甘油酯，係例如可舉出三醯甘油酯、三棕櫚脂(tripalmitin)、三棕櫚酸甘油酯、三異辛酸甘油酯、1-棕櫚醯基-2,3-二油醯基甘油酯、1,3-二油醯基-2-棕櫚醯基甘油酯、1-棕櫚油醯基-2-硬脂醯基-3-亞油醯基甘油酯、1-亞油醯基-2-棕櫚油醯基-3-硬脂醯基甘油酯等。此等三甘油酯可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
作為前述脂肪族二羧酸二酯，係例如可舉出泌脂 酸二乙酯、泌脂酸二異丙酯、泌脂酸二辛酯、己二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二異丁酯、己二酸二辛酯等。此等脂肪族二羧酸二酯可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
作為前述脂肪族二羧基伸烷基二醇酯，係例如可舉出二辛酸新戊二醇酯、二羊脂酸丙二醇酯、二油酸乙二醇酯、二硬脂酸乙二醇酯等。此等脂肪族二羧基伸烷基二醇酯可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
作為前述高級脂肪酸，係例如可舉出碳數12~26之脂肪酸。作為如此之高級脂肪酸，具體而言，可舉出月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、蘿酸、異硬脂酸、油酸、亞麻油酸、亞麻酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸等。此等高級脂肪酸可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
在本發明之外用醫藥組成物中，作為(D)成分，可選擇1種極性油單獨使用，亦可將2種以上的極性油組合使用。即使在(D)成分中，從更進一步提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許鹽類之經皮吸收性的觀點來看，宜舉出脂肪族單羧酸酯，較宜舉出碳數10~17之脂肪酸與碳數1~5之一元醇的酯，尤宜舉出肉豆蔻酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯。
在本發明之外用醫藥組成物含有(D)成分的情況下，其含有量係無特別限制，例如可舉出0.1~20重量%。尤其，從更進一步提升雙氯氛酸及/或其藥學上容許鹽類之經皮吸收性的觀點來看，作為本發明之外用醫藥組成物之(D) 成分的含有量，宜舉出0.5~15重量%，較宜舉出1~10重量%。
其他成分
本發明之醫藥組成物，只要不妨礙本發明之效果，可因應必要含有除前述成分之外的藥理成分。關於可調配至本發明之外用醫藥組成物的藥理成分係無特別限制，例如可舉出甘草酸、甘草酸二鉀、甘草酸銨、甘草酸硬脂酯等消炎劑；二苯基咪唑、二苯醇胺(diphenhydramine)及其藥學上容許的鹽類、馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine)等抗組織胺劑；生育酚乙酸酯、菸鹼酸苄基酯、壬酸香草醯胺酯、辣椒酊等血液循環促進劑；山金車酊、黄檗萃取物、山梔子萃取物、歐洲七葉樹萃取物、莨菪萃取物、顛茄萃取物、當歸萃取物、紫根萃取物、山椒萃取物等中藥等。
此外，本發明之外用醫藥組成物係為了使其成為期望之製劑形態，可含有水性基劑、油性基材等基材。作為水性基劑，例如可舉出水、甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇等多元醇；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇及異丁醇等低級醇等。作為油性基材，可舉出非極性油，具體而言可舉出石蠟、異烷烴等烴類；鯊烯、蠟等。
再者，本發明之外用醫藥組成物，係除了前述成分之外，亦可因應必要，於外用醫藥組成物含有通常使用之其他添加劑。作為如此之添加劑，例如可舉出pH調節劑、界面活性劑、乳化劑、助溶劑、防腐劑、保存劑、抗氧化劑、穩定劑、鉗合劑、增黏劑、香料、人工色素等。
製劑形態
關於本發明之外用醫藥組成物之製劑形態，係只要以可經皮使用為限便無特別限制，例如可舉出液劑(包含洗劑、噴劑、霧劑、及乳液劑)、泡沫劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、膠劑、貼劑等。即使在此等中，亦宜舉出液劑及膠劑，較宜舉出液劑。對此等製劑形態之調製，根據第十六改正日本藥局方 製劑總則等所記載之公知方法，可藉由使用因應製劑形態之添加劑進行製劑化的方式進行。
在使本發明之外用醫藥組成物為液劑形態的情況下，作為其適合之一態樣，係期望水性基劑為含有水及低級醇的混合液，宜為含有水及乙醇的混合液。在於本發明之外用醫藥組成物調配水及低級醇，使其成為液劑形態的情況下，水及低級醇的含有量，例如可舉出水為0~50重量%，宜為0~40重量%，較宜為1~30重量%的範圍；低級醇為20~95重量%，宜為40~95重量%，較宜為60~95重量%的範圍。此外，在使發明之外用醫藥組成物為液劑形態的情況下，作為其pH，例如可舉出為3.0~9.0，宜為4.0~9.0，較宜為4.5~9.0。
使用態樣
發明之外用醫藥組成物係藉由外用施藥至需要止痛之局部(皮膚)的方式進行使用。本發明之外用醫藥組成物之施藥量，係因應施藥部位、應治療之症狀的程度等適當設定，但期望於施藥之局部部位之每1cm2，雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類的每次施藥量為10~500mg左右的量。
本發明之外用醫藥組成物係作為外用消炎止痛劑，可對於肩膀痠痛所伴隨之肩部疼痛、關節痛、腰痛、肌肉痛、腱鞘炎(手、手腕的疼痛)、手肘疼痛(網球肘等)、撞傷、扭傷、骨折痛、神經痛等疼痛，以止痛為目的適當使用。
[實施例]
於以下表示實施例更具體說明本發明，但本發明非為受此等所限定者。
試驗例1
調製表1所示之組成的外用醫藥組成物(液狀)。為了評價各外用醫藥組成物之經皮吸收性，進行以下試驗。將在-30℃凍結之YMP(Yucatan Micropig)皮膚(日本Charles River公司製)於室溫放置30分鐘進行自然解凍後，去除附著在皮下的脂肪及肉片，將此作為試驗用皮膚。於垂直型擴散槽(franz diffusion cell，有效穿透徑約25mm，玻璃製)裝填試驗用皮膚，在接受器內裝滿0.2M之PBS緩衝液(pH7.4)，並將垂直型擴散槽浸入37℃±3℃的溫水。在垂直型擴散槽內變為37℃±3℃後，於試驗用皮膚之表皮側使用外用醫藥組成物1g，並以37℃±3℃維持5小時。於外用醫藥組成物使用3小時及5小時後，採取接受器內之PBS緩衝液0.5ml，並以液相層析法測定該PBS緩衝液中之雙氯氛酸的濃度，算出雙氯氛酸鈉穿透皮膚的量(雙氯氛酸鈉之經皮吸收量，μg)。另外，在本試驗，試驗用皮膚全部使用同一批者。
將所獲得結果表示於表1。從表1明顯可知，在除 了雙氯氛酸鈉及l-薄荷腦之外，含有乳酸的情況下(實施例1)，與不含乳酸或乳酸鈉的情況(比較例1)相比，雙氯氛酸鈉的經皮吸收量有大幅度的增加。此外，在含有雙氯氛酸鈉、l-薄荷腦、及乳酸或乳酸鈉的同時，更含有肉豆蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯的情況(實施例2~7)，亦確認到雙氯氛酸鈉的經皮吸收量有進一步提升。另一方面，在含有雙氯氛酸鈉及l-薄荷腦的同時，更含有檸檬酸或醋酸的情況(比較例4及5)，無法像使用乳酸或乳酸鈉的情況，增加雙氯氛酸鈉的經皮吸收量。再者，即使含有雙氯氛酸鈉及乳酸，在不含l-薄荷腦的情況(比較例6)，雙氯氛酸鈉的經皮吸收量沒有增加。從以上結果明顯可知，雙氯氛酸鈉經皮吸收量之大幅度的增加，係藉由以不可分割的關係含有雙氯氛酸鈉、l-薄荷腦、及乳酸或乳酸鈉而得以實現，其經皮吸收量會藉由更含有極性油而進一步增加。
試驗例2
調製表2所示之外用醫藥組成物(液狀)，並以與前述試驗例1相同的方法，求得雙氯氛酸鈉的經皮吸收量(3小時後之滲透量)。另外，在本試驗例所使用之YMP皮膚，係為與在試驗例1使用者為不同批者，可確認雙氯氛酸之經皮吸收量與在試驗例1使用者相比低約1/5左右。
將所獲得結果表示於表2。從此結果亦可確認，在含有雙氯氛酸鈉、l-薄荷腦及乳酸的情況下，雙氯氛酸鈉的經皮吸收量有大幅度的增加，且在更含有肉豆蔻酸異丙酯的情況下，雙氯氛酸之經皮吸收量更進一步提升。
製劑例
調製表3所示之外用醫藥組成物(製劑例1、3及5為液狀，製劑例2、4及6為膠狀)。所獲得之外用醫藥組成物，任一者的雙氯氛酸經皮吸收性皆為優良。

Claims (8)

  1. 一種外用醫藥組成物，其特徵為包含(A)雙氯氛酸及/或其藥學上容許之鹽類、(B)單萜、及(C)乳酸及/或其鹽類。
  2. 如請求項1之外用醫藥組成物，其更包含(D)極性油。
  3. 如請求項1或2之外用醫藥組成物，其中前述單萜為薄荷腦。
  4. 如請求項1至3中任一項之外用醫藥組成物，其含有前述單萜1~10重量%、前述乳酸及/或其鹽類0.1~5重量%。
  5. 如請求項2至4中任一項之外用醫藥組成物，其含有前述極性油0.1~20重量%。
  6. 如請求項2或5之外用醫藥組成物，其中前述極性油係為脂肪族單羧酸酯。
  7. 如請求項6之外用醫藥組成物，其中前述脂肪族單羧酸酯係為肉豆蔻酸異丙酯及/或棕櫚酸異丙酯。
  8. 如請求項1至7中任一項之外用醫藥組成物，其為液劑或膠劑。
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