TWI712408B - 外用醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的，係提供一種於含有水的外用醫藥組成物中，含有待克菲那(diclofenac)與生育醇及/或其衍生物，同時抑制白濁及析出物之生成，且可使其具備優異外觀性狀之製劑技術。
解決方法係於含有待克菲那及/或其鹽、生育醇及/或其衍生物以及水之外用醫藥組成物中，藉由摻合薄荷醇，可抑制起因於待克菲那及/或其鹽與生育醇及/或其衍生物之白濁及析出物之生成，且使其具備優異外觀性狀。

Description

外用醫藥組成物
本發明係有關含有待克菲那(diclofenac)及/或其鹽、生育醇及/或其衍生物及水，同時可抑制白濁及析出物之生成的外用醫藥組成物。
現代社會因辦公自動化設備普及，導致上班族長時間維持相同姿勢、承受過度的壓力、運動不足等，苦惱於肩膀僵硬、肌肉疼痛、關節痛的人正不斷增加。先前，已針對該等肩膀僵硬、肌肉與關節的疼痛等，為抑制發生於患部的發炎症狀及改善症狀，已實行塗布消炎鎮痛劑之對策。
先前的消炎鎮痛劑，已將待克菲那、聯苯乙酸、迪皮質醇、吲哚美辛、普羅芬等非類固醇性的抗發炎藥物加以實用化。該等非類固醇性抗發炎藥物中，已知待克菲那對環氧合酶具有高阻礙活性，可發揮優異的消炎鎮痛作用。另外經口或經直腸投藥待克菲那時，有時會發生對胃腸、腎臟或肝臟造成傷害之副作用，特別因為對胃腸呈現極其嚴重之副作用，近來逐漸增加將之使用為外用 劑。
另外，非專利文件1中，報告了生育酚乙酸 酯係具代表性之促進血液循環成份，對類風濕性關節炎患者併用待克菲那鈉時可降低副作用，且發現對變形關節症、關節炎、關節痛等具有治療效果。
[先前技術文件] [非專利文件]
[非專利文件1] Von H. Bartsch, Fat Sci. Technol. 92 jahrgang Nr. 5 1990, 197-201
如非專利文件1所示，已知併用待克菲那及/或其鹽與生育醇及/或其衍生物，對類風濕性關節炎患者併用待克菲那鈉時可降低副作用，且發現對變形關節症、關節炎、關節痛等具治療效果。然而，由於待克菲那及/或其鹽、生育醇及/或其衍生物，各自所具之極性相異，即使可製劑化為膠囊劑與錠劑等經口醫藥組成物，當摻合於含較多水之外用醫藥組成物時，會有無法溶解的白濁或生成析出物此一缺點。
因此，本發明之目的係提供一種於含有水的外用醫藥組成物中，含有待克菲那與生育醇及/或其衍生 物，同時抑制白濁及析出物之生成，且可使其具備優異外觀性狀之製劑技術。
本發明團隊，為解決前述課題進行專心檢討後，發現於含有待克菲那及/或其鹽、生育醇及/或其衍生物以及水之外用醫藥組成物中，藉由摻合薄荷醇，可抑制起因於待克菲那及/或其鹽與生育醇及/或其衍生物之白濁及析出物之生成，且可使其具備優異外觀性狀。發現了含有待克菲那及/或其鹽、生育醇及/或其衍生物以及水之外用醫藥組成物，經時性的或於高溫條件下，會變色為黃色(黃變)，但藉由於該外用醫藥組成物中摻合薄荷醇，可降低該黃變現象。
本發明基於相關發現，進一步重複檢討後完成。
亦即，本發明係提供下述揭示實施方式之發明。
(1)一種外用醫藥組成物，其係含有(A)待克菲那及/或其藥學上容許的鹽、(B)生育醇及/或其衍生物、(C)薄荷醇以及(D)水。
(2)如(1)之外用醫藥組成物，其係進一步含有(E)低級醇。
(3)如(1)或(2)之外用醫藥組成物，其中前述(C)成分係含有3重量%以上。
(4)如(1)~(3)中任一項之外用醫藥組成物， 其中前述(D)成分係含有15~45重量%。
(5)如(2)~(4)中任一項之外用醫藥組成物，其中前述(E)成分係含有50重量%以上。
(6)如(1)~(5)中任一項之外用醫藥組成物，其中前述(B)成分係生育酚乙酸酯。
(7)如(1)~(6)中任一項之外用醫藥組成物，其係液劑或凝膠劑。
(8)一種抑制外用醫藥組成物之白濁及析出之方法，其係於含有(A)待克菲那及/或其藥學上容許的鹽、(B)生育醇及/或其衍生物以及(D)水之外用醫藥組成物中，摻合(C)薄荷醇。
(9)一種降低外用醫藥組成物之黃變之方法，其係於含有(A)待克菲那及/或其藥學上容許的鹽、(B)生育醇及/或其衍生物以及(D)水之外用醫藥組成物中，摻合(C)薄荷醇。
根據本發明之外用醫藥組成物，即使待克菲那及/或其鹽與生育醇及/或其衍生物與水共存，亦可抑制白濁及析出物之生成，且可使其具備優異外觀性狀。進一步，本發明之外用醫藥組成物即使水含量較多為15重量%以上時，由於亦可有效地抑制白濁及析出物生成，並具備優異外觀性狀，製劑設計上的制約較少，可適用於各種製劑配方。另外，本發明之外用醫藥組成物，亦可降低 經時性的或於高溫條件下所產生的黃變。
進一步，由於本發明之外用醫藥組成物，含 有待克菲那及/或其鹽與生育醇及/或其衍生物，可發揮優異的消炎鎮痛作用，可有效地緩和或治癒變形關節症、關節炎、關節痛等。
1.外用醫藥組成物
本發明之外用醫藥組成物，其特徵係含有(A)待克菲那及/或其藥學上容許的鹽、(B)生育醇及/或其衍生物、(C)薄荷醇以及(D)水。以下，針對本發明之外用醫藥組成物詳細說明。
(A)待克菲那及/或其鹽
本發明之外用醫藥組成物係含有作為消炎鎮痛成分之待克菲那及/或其鹽(以下，有時記作「(A)成分」)。
待克菲那係亦稱作2-(2-(2,6-二氯苯胺)苯基)乙酸之非類固醇系的周知化合物。
待克菲那的鹽，其限度若係藥學上容許者則無特別限制，例如可舉出鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽等鹼土類金屬鹽；氨與其鹽；二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺等1級、2級或3級烷基胺之鹽；單乙醇 胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺等1級、2級或3級鏈烷醇胺之鹽。其中以鹼金屬鹽較佳，更佳係可舉出鈉鹽。該等待克菲那於藥學上容許的鹽，可單獨使用1種，或可組合使用2種以上。
本發明之外用醫藥組成物中，(A)成分可自 待克菲那及其鹽中選擇1種單獨使用，亦可組合使用2種以上。(A)成分中，較佳係待克菲那的鹽，更佳係待克菲那的鹼金屬鹽，特佳係可舉出為待克菲那鈉。
針對本發明之外用醫藥組成物中(A)成分的 含量並無特別限制，可舉出例如為0.2~2重量%、更佳為0.5~1.5重量%、最佳係0.7~1.3重量%。
(B)生育醇及/或其衍生物
本發明之外用醫藥組成物，為了提高消炎鎮痛作用，可與前述(A)成分共同含有生育醇及/或其衍生物(以下，有時記作「(B)成分」)。
生育醇係已知為維他命E之周知的化合物。 生育醇可為d體、l體、dl體之任一種，但較佳可舉出為dl體。另外生育醇可為α體、β體、γ體、δ體之任一種，較佳可舉出α體。
有關生育醇衍生物，於藥學上許可之範圍內 則無特別限制，可舉出例如與乙酸、尼古丁酸、琥珀酸等羧酸之酯體、與磷酸之二酯體等。該等生育醇衍生物中，較佳係與羧酸之酯體，更加係可舉出生育酚乙酸酯。
另外，生育醇的衍生物，可為d體、l體、dl 體之任一種，較佳可舉出dl體。進一步，生育醇的衍生物可為α體、β體、γ體、δ體之任一種，較佳可舉出α體。
本發明之外用醫藥組成物中，(B)成分可自 生育醇及其衍生物中選擇1種單獨使用，亦可組合使用2種以上。(B)成分中，較佳係生育醇的衍生物，更佳係生育醇與羧酸之酯體，生育酚乙酸酯更佳，特佳係可舉出為乙酸d-α-生育醇、乙酸-l-生育醇、乙酸dl-α-生育醇。
針對本發明外用醫藥組成物中(B)成分的含 量並無特別限制，可舉出例如為0.01~2重量%、更佳為0.05~1.5重量%、最佳係0.1~1重量%。
(C)薄荷醇
本發明之外用醫藥組成物係含有薄荷醇(以下，有時記作「(C)成分」)。藉由使組成物中含有薄荷醇，可抑制白濁及析出物之生成，並使其可具備優異外觀性狀。另外，藉由薄荷醇，亦可降低經時性的或於高溫條件下所產生的黃變。進一步，藉由使其含有薄荷醇，可賦予施用皮膚清涼感，使其具有良好的使用感。
薄荷醇可為d體、l體、dl體之任一種，較佳可舉出l體。
本發明之外用醫藥組成物，亦可使用含有薄 荷醇的精油作為(C)成分。含有薄荷醇的精油可自周知者之中適當地選擇使用，例如可舉出薄荷油、胡椒薄荷油、綠薄荷油等。
於(C)成分中，自更加有效抑制白濁及析出 物之生成，與進一步更加有效降低經時性的或於高溫條件下所產生的黃變之觀點，較佳係可舉出1-薄荷醇以及含其之精油。
針對本發明之外用醫藥組成物中(C)成分之 含量，並無特別限制，可舉出例如1重量%以上，較佳係1~15重量%。(C)成分之含量，自更加有效抑制白濁及析出物之生成，與進一步更加有效降低經時性的或於高溫條件下所產生的黃變之觀點，可舉出較佳係3重量%以上，更佳係3~15重量%，特佳係3~10重量%，最佳係5~10重量%。
(D)水
本發明為了使前述(A)~(C)成分於水中共存，係含有水(以下，有時記作「(D)成分」)。
針對本發明外用醫藥組成物中(D)成分之含 量，可因應製劑型態適當地加以設定，例如15~50重量%。一般，使待克菲那及/或其鹽與生育醇及/或其衍生物，於水含量為15重量%以上，特別係20重量%以上的條件共存時，顯著出現白濁及析出物之生成，但本發明之外用醫藥組成物，即使在含有較多水份的情況下，亦可抑 制白濁及析出物之生成並具備優異的外觀性狀。有鑑於該等本發明之效果，本發明外用醫藥組成物中(D)成分之含量，可舉出較佳係15~45重量%，更佳係15~40重量%，特佳係18~36重量%，最佳係18.9~28.9重量%。
(E)低級醇
本發明之外用醫藥組成物中，亦可因應需要含有低級醇(以下，有時記作「(E)成分」)。藉由使組成物中含有低級醇，可更加有效抑制白濁及析出物之生成。
有關低級醇並無特別限制，可舉出例如乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、第三丁醇等碳數1~4的1價低級醇。其中，自藉由使待克菲那及/或其鹽，與生育醇及/或其衍生物及水共存下，可更有效果地抑制產生的白濁及析出之觀點而言，較佳係乙醇、丙醇、異丙醇，更佳係可舉出乙醇、異丙醇。該等低級醇可單獨使用1種，亦可組合使用2種以上。
針對本發明之外用醫藥組成物中(E)成分之含量，並無特別限制，可舉出例如45重量%以上。自更加有效抑制白濁及析出物生成之觀點，(E)成分之含量較佳係50重量%以上，更佳係50~80重量%，55~80重量%亦佳，特佳係60~75重量%，最佳係可舉出65~75重量%。
其他成分
本發明之外用醫藥組成物中，於不妨礙本發明效果的範圍內，除了前述成分之外，亦可因應需要含有藥理成分。針對可摻合於本發明外用醫藥組成物中的藥理成分，並無特別限制，可舉出例如甘草次酸、甘草酸二鉀、甘草酸銨、甘草酸硬酯酸酯等抗發炎劑；二苯基咪唑、苯海拉明及其於藥學上許可的鹽、縮蘋酸氯菲氨明等抗組織胺劑；利度卡因及其於藥學上許可的鹽、待布卡因及其於藥學上許可的鹽、4-氨基苯甲酸乙酯等局部麻醉劑；菸鹼酸苄酯、壬酸香草醯胺、辣椒酊等促進血液循環劑；山金車花酊、黃柏萃取物、山梔子萃取物、歐洲七葉樹萃取物、東莨菪萃取物、顛茄浸膏、當歸萃取物、紫根萃取物、山椒萃取物等生藥等。
另外，本發明之外用醫藥組成物中，為了製成期望的製劑型態，可含有前述(D)及(E)成分之外的水性基劑、油性基劑等基劑。
前述(D)及(E)成分之外的水性基劑，可舉出例如甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇等多元醇等。
油性基劑可舉出非極性油、極性油等。非極性油具體可舉出石蠟、異石蠟等烴類；角鯊烯、鯨蠟等。另外，極性油具體可舉出脂肪族單羧酸酯、三酸甘油酯、脂肪族二羧酸二酯、脂肪族二羧酸烷烯甘油酯、高級脂肪酸等。
進一步，本發明之外用醫藥組成物，除前述成分之外，亦可因應需要而含有一般使用於外用醫藥組成 物中的其他添加劑。該等添加劑可舉出例如pH調節劑、界面活性劑、乳化劑、可溶化劑、防腐劑、保存劑、抗氧化劑劑、安定化劑、螯合劑、增黏劑、香料、著色料等。 針對可摻合於本發明外用醫藥組成物中的增黏劑，並無特別限制，可舉出例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基乙烯聚合物、玻尿酸、黃原膠等。
pH
本發明外用醫藥組成物的pH，可適當地設定於可經皮使用的範圍內，例如3.0~9.0，更佳係4.0~9.0，最佳係可舉出4.5~8.5。
製劑型態
針對本發明外用醫藥組成物的製劑型態，若其範圍為可經皮適用則無特別限制，例如可舉出液劑(包含化妝水劑、噴霧劑、氣膠劑以及乳液劑)、泡沫劑、軟膏劑、乳霜劑、凝膠劑、貼附劑等。該等製劑中可舉出較佳為液劑或凝膠劑。而調製為該等製劑型態的方法，可依據記載於第十六次修訂之日本藥典中製劑總則等周知的方法，因應製劑型態使用添加劑進行製劑化。
使用方式
本發明之外用醫藥組成物，係利用外用投藥方式使用於尋求鎮痛的局部(皮膚)。本發明外用醫藥組成物的投 藥量，可因應投藥部位、應治療症狀的程度等適當地設定，期望進行投藥的局部部位每1cm2，待克菲那及/或其藥學上許可的鹽的一次投藥量，可為約10~500mg。
本發明之外用醫藥組成物係外用消炎鎮痛劑，可使用於對肩膀僵硬伴隨的肩膀疼痛、關節痛、腰痛、肌肉痛、肌腱炎(手部、手腕的疼痛)、手肘的疼痛(網球肘等)、重擊痛、扭傷痛、骨折痛、神經痛、變形關節症、關節炎等之治療目的。
2.控制析出方法
進一步，本發明係提供抑制含有(A)待克菲那及/或其藥學上容許的鹽、(B)生育醇及/或其衍生物以及(D)水之外用醫藥組成物析出的方法。具體而言，本發明之抑制析出方法其特徵係於含有(A)待克菲那及/或其藥學上容許的鹽、(B)生育醇及/或其衍生物以及(D)水之外用醫藥組成物中，摻合(C)薄荷醇。本發明之抑制析出方法中，針對使用成分的種類與摻合量、外用醫藥組成物的pH與製劑型態等，係如前述「1.外用醫藥組成物」欄位之記載。
3.降低黃變方法
進一步，本發明係提供降低含有(A)待克菲那及/或其藥學上容許的鹽、(B)生育醇及/或其衍生物以及(D)水之外用醫藥組成物，經時性的或於高溫條件下產 生之黃變的方法。具體而言，本發明之降低黃變方法，其特徵係於含有(A)待克菲那及/或其藥學上容許的鹽、(B)生育醇及/或其衍生物以及(D)水之外用醫藥組成物中，摻合(C)薄荷醇。本發明之降低黃變方法中，針對使用成分的種類與摻合量、外用醫藥組成物的pH與製劑型態等，係如前述「1.外用醫藥組成物」欄位之記載。
[實施例]
以下揭示實施例更具體說明本發明，但本發明未因該等實施例而有任何限制。
試驗例1
調製表1及2所示組成之外用醫藥組成物。具體而言，係於規定量的乙醇或異丙醇中，添加規定量的待克菲那鈉以及1-薄荷醇並使其溶解後，再添加規定量的生育酚乙酸酯(dl-α-生育醇酚乙酸酯)並攪拌。接著，藉由添加規定量的水以及羥丙基纖維素(僅實施例7)並進行攪拌，獲得外用醫藥組成物(實施例7以外為液狀，實施例7為凝膠狀)。
針對各外用醫藥組成物放置於25℃下1天，並針對於遮光條件下保存後之外觀性狀進行評價，再進一步利用紫外可視吸光度計(SHIMADZU製UV-2600)測定波長400nm之吸光度，亦針對各外用醫藥組成物之白 濁程度進行評價。且，外用醫藥組成物外觀性狀的評價係依下述判定標準進行。
<外觀性狀的判定標準>
◎：未發現析出物生成及白濁，為澄清透明狀態。
○：未生成析出物，僅發現有些許白濁，但為實際使用上被容許程度之半透明狀態。
△：雖未生成析出物，但明顯發現白濁，為不透明狀態。
×：雖未發現析出物，但為發現顯著的白濁的不透明狀態。
××：發現有析出物與顯著的白濁的不透明狀態。
將所得結果示於表1及2。於水存在下，使待 克菲那鈉以及生育酚乙酸酯共存時，發現析出物的生成與顯著的白濁(比較例1~3)。反之，於水存在下，發現藉由使待克菲那鈉以及生育酚乙酸酯，同時與1-薄荷醇共存時，抑制析出物的生成與白濁與並可提高透明性，具備優異外觀性狀(實施例1~10)。另外，於水存在下，使待克菲那鈉以及生育酚乙酸酯，同時與1-薄荷醇共存時，再進一步添加低級醇之異丙醇時，與經添加乙醇之情況相比，可使其具備更高透明性的外觀性狀(實施例8及9)。
Figure 104109752-A0202-12-0015-1
Figure 104109752-A0202-12-0015-2
試驗例2
利用前述試驗例1相同的方法，調製表3所示組成之外用醫藥組成物。將獲得之各外用醫藥組成物於60℃、遮光條件下保存一個星期。利用與前述試驗例1相同的方法評價保存前後的外觀性狀。進一步，依據下述判定標準評價保存後之黃變程度。
<黃變的判定標準>
◎：發現相當於PANTONE 712C的黃色色調。
○：發現相當於PANTONE 713C的黃色色調。
△：發現相當於PANTONE 714C的黃色色調。
×：發現相當於PANTONE 715C的黃色色調。
且，PANTONE 712C、713C、714C、715C係PANTONE公司發行的色彩樣本Formula guide solid coated中之顏色樣本編號，均呈現黃色色調，且依照712C<713C<714C<715C之順序，黃色濃度漸增。
所得結果示於表3。自該結果，與前述試驗例1相同，於水存在下發現藉由使待克菲那鈉以及生育酚乙酸酯，同時與1-薄荷醇共存時，抑制析出物的生成與白濁並提高了透明性(實施例11~13)。特別於含有55重量%以上之乙醇時，可提高抑制析出物生成與白濁之效果，即使於保存後，亦顯示具備更高透明性的外觀性狀。進一步，於水存在下，藉由使待克菲那鈉以及生育酚乙酸酯，同時與1-薄荷醇共存，降低了保存後的黃變(實施例11~13)。
Figure 104109752-A0202-12-0017-3
製劑例
調製表4所示組成之外用醫藥組成物(製劑例1、3及5係液狀，製劑例2、4及6係凝膠狀)。獲得之外用醫藥組成物均為可抑制析出物生成與白濁，且具備高透明性之優異外觀性狀。進一步，亦發現該等外用醫藥組成物保存後降低黃變效果。
Figure 104109752-A0202-12-0018-4

Claims (6)

  1. 一種外用醫藥組成物，其係基本上含有(A)待克菲那之藥學上容許的鹽0.2~2重量%、(B)生育醇及/或其衍生物0.05~2重量%、(C)薄荷醇1~15重量%、(D)水以及(E)低級醇50重量%~75重量%。
  2. 如請求項1之外用醫藥組成物，其中前述(D)成分係含有15~45重量%。
  3. 如請求項1或2之外用醫藥組成物，其中前述(B)成分係生育酚乙酸酯。
  4. 如請求項1或2之外用醫藥組成物，其係液劑或凝膠劑。
  5. 一種抑制外用醫藥組成物之白濁及析出之方法，其係於基本上含有(A)待克菲那之藥學上容許的鹽0.2~2重量%、(B)生育醇及/或其衍生物0.05~2重量%、(D)水以及(E)低級醇50重量%~75重量%之外用醫藥組成物中，摻合(C)薄荷醇1~15重量%。
  6. 一種降低外用醫藥組成物之黃變之方法，其係於基本上含有(A)待克菲那之藥學上容許的鹽0.2~2重量%、(B)生育醇及/或其衍生物0.05~2重量%、(D)水以及(E)低級醇50重量%~75重量%之外用醫藥組成物中，摻合(C)薄荷醇1~15重量%。
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