CN106456598A - 外用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于,提供虽然在包含水的外用药物组合物中包含双氯芬酸以及生育酚和/或其衍生物,但仍能够抑制白浊和析出物的生成从而能够具备优异的外观性状的制剂技术。通过在包含双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物以及水的外用药物组合物中配混薄荷醇,能够抑制双氯芬酸和/或其盐以及生育酚和/或其衍生物导致的白浊和析出物的生成,能够具备优异的外观性状。
Description
技术领域
本发明涉虽然包含双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物以及水,但仍能够抑制白浊和析出物的生成的外用药物组合物。
背景技术
现代社会中,因为由OA设备的普及导致的长时间的相同姿势、过度的压力、运动不足等,导致患有肩酸、肌肉疼痛、关节疼痛等的人增加。一直以来,对于这样的肩酸、肌肉或关节的疼痛等,为了抑制在患处产生的炎症、改善症状,进行了涂布消炎镇痛剂这样的对策。
以往,作为消炎镇痛剂,双氯芬酸、联苯乙酸、地塞米松、吲哚美辛、布洛芬等非甾体性抗炎症药已经被实用化。已知这些非甾体性抗炎药中,双氯芬酸对于环氧合酶的抑制活性高且能够发挥优异的消炎镇痛作用。双氯芬酸在经口或直肠给与时,作为副作用有产生胃肠、肾脏或肝脏损伤的情况,特别是对于胃肠也有时呈现出严重的副作用,因此最近作为外用剂的使用增加。
另外,非专利文献1中报告了,生育酚乙酸酯为代表性的血液循环促进成分,对于风湿病的患者减少与双氯芬酸钠组合使用时的副作用,对于变形关节病、关节炎、关节疼痛等能够确认到治疗效果。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:Von H.Bartsch,Fat Sci.Technol.92jahrgang Nr.5 1990,197-201
发明内容
发明要解决的问题
如非专利文献1所示,已知双氯芬酸和/或其盐与生育酚和/或其衍生物的组合使用,对于风湿病的患者能够减少与双氯芬酸钠组合使用时的副作用,对变形关节病、关节炎、关节疼痛等的治疗是有效的。然而,双氯芬酸和/或其盐以及生育酚和/或其衍生物存在如下缺点:由于各自极性不同,因此即使能够制剂化为胶囊剂、片剂等经口药物组合物,但配混到较多地包含水的外用药物组合物中时,不能可溶化而生成白浊或析出物。
于是,本发明的目的在于,提供虽然在包含水的外用药物组合物中包含双氯芬酸以及生育酚和/或其衍生物,但仍能够抑制白浊和析出物的生成从而能够具备优异的外观性状的制剂技术。
用于解决问题的方案
本发明人为了解决前述课题而进行了深入研究,结果发现,通过在包含双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物、以及水的外用药物组合物中配混薄荷醇,能够抑制双氯芬酸和/或其盐以及生育酚和/或其衍生物导致的白浊和析出物的生成,能够具备优异的外观性状。包含双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物、以及水的外用药物组合物在经时性或高温条件下变色(黄变)为黄色,但通过在该外用药物组合物中配混薄荷醇,能够减少该黄变。本发明是基于该见解,进一步反复研究而完成的。
即,本发明提供下述中提出的方案的发明。
项1.一种外用药物组合物,其特征在于,其含有(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物、(C)薄荷醇以及(D)水。
项2.根据项1所述的外用药物组合物,其还包含(E)低级醇。
项3.根据项1或2所述的外用药物组合物,其包含3重量%以上的前述(C)成分。
项4.根据项1~3中任一项所述的外用药物组合物,其包含15~45重量%的前述(D)成分。
项5.根据项2~4中任一项所述的外用药物组合物,其包含50重量%以上的前述(E)成分。
项6.根据项1~5中任一项所述的外用药物组合物,其中,前述(B)成分为生育酚乙酸酯。
项7.根据项1~6中任一项所述的外用药物组合物,其为液体剂或凝胶剂。
项8.一种抑制外用药物组合物的白浊和析出的方法,其特征在于,在包含(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用药物组合物中配混(C)薄荷醇。
项9.一种减少外用药物组合物的黄变的方法,其特征在于,在包含(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物、以及(D)水的外用药物组合物中配混(C)薄荷醇。
发明的效果
根据本发明的外用药物组合物,即使双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物与水共存,也能够抑制白浊和析出物的生成、能够具备优异的外观性状。而且,本发明的外用药物组合物即使在水为15重量%以上这种包含较多的水的情况下,也能够有效地抑制白浊和析出物的生成,从而能够具备优异的外观性状,因此制剂设计上的限制少,可适用于各种制剂配方。另外,本发明的外用药物组合物能够减少在经时性或高温条件下产生的黄变。
而且,本发明的外用药物组合物含有双氯芬酸和/或其盐以及生育酚和/或其衍生物,能够发挥优异的消炎镇痛作用,因此能够有效地缓解或治愈变形关节病、关节炎、关节疼痛等。
具体实施方式
1.外用药物组合物
本发明的外用药物组合物的特征在于,含有(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物、(C)薄荷醇以及(D)水。下面,对本发明的外用药物组合物详细说明。
(A)双氯芬酸和/或其盐
本发明的外用药物组合物含有作为消炎镇痛成分的双氯芬酸和/或其盐(以下,有时也记载为“(A)成分”)。
双氯芬酸是还被称为2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸的非甾体类的公知化合物。
对于双氯芬酸的盐,只要在药学上能够被允许就没有特别限制,可以举出例如:钠盐、钾盐等碱金属盐;钙盐等碱土金属盐;与氨的盐;与二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺等烷基伯胺、烷基仲胺或烷基叔胺的盐;与单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺等烷醇伯胺、烷醇仲胺或烷醇叔胺的盐等。其中,优选为碱金属盐,进一步优选为钠盐。这些双氯芬酸的药学上允许的盐可以单独使用一种,或者也可以组合使用两种以上。
本发明的外用药物组合物中,作为(A)成分可以从双氯芬酸及其盐中选择一种单独使用,或者也可以组合两种以上而使用。(A)成分中,优选双氯芬酸的盐,进一步优选双氯芬酸的碱金属盐,特别优选双氯芬酸钠。
对于本发明的外用药物组合物中的(A)成分的含量,没有特别的限制,可列举出例如0.2~2重量%,优选为0.5~1.5重量%,更优选为0.7~1.3重量%。
(B)生育酚和/或其衍生物
为了提高消炎镇痛作用,本发明的外用药物组合物含有前述(A)成分以及生育酚和/或其衍生物(以下,有时也记载为“(B)成分”)。
生育酚是作为维生素E而为人所知的公知的化合物。生育酚可以是d体、l体、dl体中的任一者,优选为dl体。另外,生育酚可以是α体、β体、γ体、δ体中的任一者,优选为α体。
作为生育酚的衍生物,只要以药学上允许为限,就没有特别限制,可以举出例如与乙酸、烟酸、琥珀酸等羧酸的酯体;与磷酸的二酯体等。这些生育酚的衍生物中,优选为与羧酸的酯体,进一步优选为生育酚乙酸酯。
另外,生育酚的衍生物也可以是d体、l体、dl体中的任一者,优选为dl体。进而,生育酚的衍生物也可以是α体、β体、γ体、δ体中的任一者,优选为α体。
对于本发明的外用药物组合物,作为(B)成分,可以从生育酚及其衍生物中选择1种而单独使用,或者也可以组合2种以上使用。(B)成分中,优选地可以举出生育酚的衍生物,更优选地可以举出与生育酚的与羧酸的酯体,进一步优选地可以举出生育酚乙酸酯,特别优选地可以举出d-α-生育酚乙酸酯、l-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚乙酸酯。
对本发明的外用药物组合物中的(B)成分的含量没有特别限制,可以举出例如0.01~2重量%,优选为0.05~1.5重量%,进一步优选为0.1~1重量%。
(C)薄荷醇
本发明的外用药物组合物含有薄荷醇(以下,有时也记载为“(C)成分”)。通过含有薄荷醇,能够抑制白浊和析出物的生成,可具备优异的外观性状。另外,通过薄荷醇能够抑制在经时性或高温条件下产生的黄变。进而,通过含有薄荷醇,还能够赋予适用的皮肤清凉感,使使用感变得良好。
薄荷醇可以是d体、l体、dl体中的任一者,优选地可以举出l体。
另外,本发明的外用药物组合物也可以使用作为(C)成分的包含薄荷醇的精油。包含薄荷醇的精油可以从公知的精油适宜地选择而使用,可以举出例如薄荷油、胡椒薄荷(peppermint)油、绿薄荷(spearmint)油等。
从更进一步有效地抑制白浊和析出物的生成、进而更进一步有效地减少在经时性或高温条件下产生的黄变的观点出发,(C)成分中,优选地可以举出l-薄荷醇及包含其的精油。
对本发明的外用药物组合物中的(C)成分的含量没有特别限制,可以举出例如1重量%以上,优选为1~15重量%。对于(C)成分的含量,从更进一步有效地抑制白浊和析出物的生成,进而更进一步有效地减少在经时性或高温条件下产生的黄变观点出发,优选地可以举出3重量%以上,进一步优选地可以举出3~15重量%,特别优选地可以举出3~10重量%,最优选地可以举出5~10重量%。
(D)水
为了使前述(A)~(C)成分在水中共存,本发明含有水(以下,有时也记载为“(D)成分”)。
对于本发明的外用药物组合物中的(D)成分的含量,可以根据制剂形态而适宜地设定,可以举出例如15~50重量%。通常,双氯芬酸和/或其盐以及生育酚和/或其衍生物若在水含量为15重量%以上、尤其20重量%以上的条件下共存时,则显著地出现白浊或析出物的生成,但对于本发明的外用药物组合物,即使在如此较多地包含水的情况下,也能够抑制白浊或析出物的生成而具备优异的外观性状。鉴于这样的本发明的效果,对于本发明的外用药物组合物中的(D)成分的含量,优选地可以举出15~45重量%,进一步优选地可以举出15~40重量%,特别优选地可以举出18~36重量%,最优选地可以举出18.9~28.9重量%。
(E)低级醇
根据需要,本发明的外用药物组合物中也可以含有低级醇(以下,有时也称为(E)成分)。通过含有低级醇能够更进一步有效地抑制白浊和析出物的生成。
对低级醇没有特别限制,可以举出例如乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等碳数1~4的一元低级醇。其中,从更进一步有效地抑制在双氯芬酸和/或其盐、生育酚和/或其衍生物、以及水的共存下产生的白浊和析出物的观点出发,优选地可以举出乙醇、丙醇、异丙醇,进一步优选地可以举出乙醇、异丙醇。这些低级醇可以单独使用1种,或者也可以组合2种以上使用。
对本发明的外用药物组合物中的(E)成分的含量没有特别限制,可以举出例如45重量%以上。从更进一步有效地抑制白浊和析出物的生成的观点出发,对于(E)成分的含量,可以举出50重量%以上,优选地可以举出50~80重量%,进一步优选地可以举出55~80重量%,特别优选地可以举出60~75重量%,最优选地可以举出65~75重量%。
其它成分
本发明的外用药物组合物中,只要不妨碍本发明的效果,除了前述成分之外,也可以根据需要含有药理成分。对于本发明的外用药物组合物中能够配混的药理成分,没有特别的限制,可以举出例如:甘草次酸、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸硬脂酯等抗炎剂;二苯基咪唑、苯海拉明及其药学上允许的盐、马来酸氯苯那敏等抗组胺剂;利多卡因及其药学上允许的盐、地布卡因及其药学上允许的盐、氨基苯甲酸乙酯等局部麻醉剂;烟酸苄酯、壬酸香草酰胺、辣椒提取物等血液循环促进剂;山金车酊、黄柏提取物、山栀子提取物、马栗提取物、山莨菪提取物、颠茄提取物、当归提取物、紫根提取物、山椒提取物等生药等。
另外,为了制成所希望的制剂形态,本发明的外用药物组合物中可以包含除前述(D)和(E)成分以外的水性基剂、油性基剂等基剂。
作为除前述(D)和(E)成分以外的水性基剂,可以举出例如甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇等多元醇等。
作为油性基剂,可以举出非极性油、极性油等。作为非极性油,具体而言,可以举出链烷烃、异构链烷烃等烃类;角鲨烷、蜡等。另外,作为极性油,具体而言,可以举出脂肪族单羧酸酯、甘油三酸酯、脂肪族二羧酸二酯、脂肪族二羧酸亚烷基二醇酯、高级脂肪酸等。
而且,对于本发明的外用药物组合物,除了前述成分以外,根据需要也可以在外用药物组合物中包含通常使用的其它的添加剂。作为这样的添加剂,可以举出例如pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、增溶剂、防腐剂、保存剂、抗氧化剂、稳定剂、螯合剂、增稠剂、香料、着色剂等。对在本发明的外用药物组合物中可配混的增稠剂没有特别限制,可以举出例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙烯基聚合物、透明质酸、黄原胶等。
pH
对于发明的外用药物组合物的pH,只要在可适于经皮应用的范围适宜地设定即可,可以举出例如3.0~9.0、优选为4.0~9.0、进一步优选为4.5~8.5。
制剂形态
对于本发明的外用药物组合物的制剂形态,只要能够适用于经皮就没有特别限制,可以举出例如液体剂(包含露剂、喷雾剂、气雾剂以及乳液剂)、发泡剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂等。其中,优选地可以举出液体剂或凝胶剂。对于这些制剂形态的制备,可根据第十六修订日本药局方制剂总则等中记载的公知的方法,使用符合制剂形态的添加剂进行制剂化。
使用方式
发明的外用药物组合物通过对需要镇痛的局部(皮肤)外用给药而使用。本发明的外用药物组合物的给与量可以根据给与的部位、应该治疗的症状的程度等而适宜设定,优选每1cm2给与的局部部位、双氯芬酸和/或其药学上允许的盐的每1次的给与量为10~500mg左右的量。
本发明的外用药物组合物作为外用消炎镇痛剂,可以以治疗目的用于伴随着肩酸的肩的疼痛、关节疼痛、腰痛、肌肉疼痛、腱鞘炎(手/手腕的疼痛)、肘的疼痛(网球肘等)、跌打痛、扭伤痛、骨折痛、神经痛、变形性关节病、关节炎等。
2.析出物抑制方法
而且,本发明提供对包含(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物以及(D)水的外用药物组合物的析出进行抑制的方法。具体而言,本发明的析出抑制方法的特征在于,在包含(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物、以及(D)水的外用药物组合物中配混(C)薄荷醇。对于本发明的析出物抑制方法,所使用的成分的种类、配混量、外用药物组合物的pH、制剂形态等如前述“1.外用药物组合物”栏中记载。
3.减少黄变的方法
而且,本发明提供对包含(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物、以及(D)水的外用药物组合物减少在经时性或高温条件下产生的黄变的方法。具体而言,本发明的减少黄变方法的特征在于,在包含(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物、以及(D)水的外用药物组合物中配混(C)薄荷醇。对于本发明的减少黄变方法,所使用的成分的种类、配混量、外用药物组合物的pH、制剂形态等如前述“1.外用药物组合物”栏中记载。
实施例
下面,示出实施例对本发明更具体地说明,但本发明不限于此。
试验例1
制备表1和2所示的组成的外用药物组合物。具体而言,在规定量的乙醇或异丙醇中添加规定量的双氯芬酸钠和l-薄荷醇而进行溶解之后,添加规定量的生育酚乙酸酯(dl-α-生育酚乙酸酯)而进行搅拌。接着,添加规定量的水和羟丙基纤维素(仅为实施例7的情况)而进行搅拌,从而得到外用药物组合物(除了实施例7以外为液状,实施例7为凝胶状)。
对将各外用药物组合物在25℃下、遮光条件下保存1天后的外观性状进行评价,进而通过紫外-可见分光光度计(SHIMADZU制UV-2600)测定波长400nm的吸光度,从而对各外用药物组合物的白浊的程度进行评价。需要说明的是,外用药物组合物的外观性状的评价是根据以下判定基准进行的。
<外观性状的判定基准>
◎:不能够确认析出物的生成和白浊,为澄清的状态。
○:未生成析出物,少量地能够确认白浊,但为实用上允许程度的半透明的状态。
△:虽未生成析出物,但为能够确认到明显的白浊的不透明的状态。
×:不能够确认析出物,但为能够确认到显著的白浊的不透明的状态。
××:为能够确认到析出物的生成以及显著的白浊的不透明的状态。
将得到的结果示于表1和2。水存在下,使双氯芬酸钠和生育酚乙酸酯共存时,能够确认到析出物的生成、显著的白浊(比较例1~3)。另一方面,水存在下,通过使双氯芬酸钠和生育酚乙酸酯一起与1-薄荷醇共存,从而能够抑制析出物的生成、白浊来提高透明性,从而具备优异的外观性状(实施例1~10)。另外,水存在下,使双氯芬酸钠和生育酚乙酸酯一起与1-薄荷醇共存时,若还添加作为低级醇的异丙醇,则与添加乙醇的情况相比,能够具备透明性更高的外观性状(实施例8和9)。
[表1]
表中,各成分的单位为“重量%”。
[表2]
表中,各成分的单位为“重量%”。
试验例2
用与前述试验例1同样的方法制备表3所示的组成的外用药物组合物。将得到的各外用药物组合物在60℃下、遮光条件下保存1周。用与前述试验例1同样的方法对保存前后的外观性状进行评价。而且,根据以下判定基准对保存后的黄变的程度进行评价。
<黄变的判定基准>
◎:能够确认到与PANTONE 712C相当的黄色的色调。
○:能够确认到与PANTONE 713C相当的黄色的色调。
△:能够确认到与PANTONE 714C相当的黄色的色调。
×:能够确认到与PANTONE 715C相当的黄色的色调。
需要说明的是,PANTONE 712C、713C、714C、715C是指Pantone co.,ltd发行的颜色样本Formulaguide solid coated中的颜色样本号,均呈黄色的色调,黄色的浓度按照712C<713C<714C<715C的顺序递增。
将得到的结果示于表3。由该结果可知,与前述试验例1同样地在水存在下,通过使双氯芬酸钠和生育酚乙酸酯一起与l-薄荷醇共存,能够抑制析出物的生成、白浊而提高透明性(实施例11~13)。尤其,在以55重量%以上包含乙醇的情况下,抑制析出物的生成、白浊的效果提高,即使在保存后,仍显示出透明性显著高的外观性状。而且,在水存在下,通过使双氯芬酸钠和生育酚乙酸酯一起与l-薄荷醇共存,能够减少保存后的黄变(实施例11~13)。
[表3]
表中,各成分的单位为“重量%”。
制剂例
制备表4所示的组成的外用药物组合物(制剂例1、3以及5为液状,制剂例2、4以及6为凝胶状)。得到的外用药物组合物均能够抑制析出物的生成、白浊,具备透明性极优异的外观性状。而且,在这些外用药物组合物中还能够确认到保存后的黄变减少效果。
[表4]
表中,各成分的单位为“重量%”。
Claims (9)
1.一种外用药物组合物,其特征在于,其含有(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物、(C)薄荷醇、以及(D)水。
2.根据权利要求1所述的外用药物组合物,其还包含(E)低级醇。
3.根据权利要求1或2所述的外用药物组合物,其包含3重量%以上的所述(C)成分。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的外用药物组合物,其包含15~45重量%的所述(D)成分。
5.根据权利要求2~4中任一项所述的外用药物组合物,其包含50重量%以上的所述(E)成分。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的外用药物组合物,其中,所述(B)成分为生育酚乙酸酯。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的外用药物组合物,其为液体剂或凝胶剂。
8.一种抑制外用药物组合物的白浊和析出的方法,其特征在于,在包含(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物、以及(D)水的外用药物组合物中配混(C)薄荷醇。
9.一种减少外用药物组合物的黄变的方法,其特征在于,在包含(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)生育酚和/或其衍生物、以及(D)水的外用药物组合物中配混(C)薄荷醇。
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