CH699814B1

CH699814B1 - Diclofenac zur topischen Anwendung als Spray.

Info

Publication number: CH699814B1
Application number: CH7792007A
Authority: CH
Inventors: Joachim August Heizmann
Original assignee: Mepha Ag
Priority date: 2007-05-14
Filing date: 2007-05-14
Publication date: 2010-05-14

Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Formulierung zur topischen Anwendung in Form eines Sprays enthaltend 0,5 bis 2 Gew.-% Diclofenac oder seine pharmazeutisch verträglichen Salze, geringe Mengen eines Verdickungsmittels und Menthol in wässrigalkoholischer Lösung. Diese Zusammensetzung ist leicht aufzusprühen, zieht schnell in die Haut ein, übt einen angenehmen Kühleffekt aus und riecht angenehm.

Description

[0001] Die Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Formulierung zur topischen Anwendung in Form eines Sprays enthaltend Diclofenac oder seine Salze, Menthol und gegebenenfalls weitere Formulierhilfsstoffe in wässrig-alkoholischer Lösung, und die Verwendung dieser Formulierung zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen.

[0002] Diclofenac, mit chemischer Bezeichnung 2-(2,6-Dichlorophenylamino)phenylessigsäure, und seine pharmazeutisch verträglichen Salze sind nichtsteroidale, entzündungshemmende (antiphlogistische), schmerzlindernde (analgetische) und antirheumatische Arzneistoffe. Sie werden bevorzugt bei Schmerzen und Entzündungen eingesetzt werden, die in Verbindung mit Verletzungen oder Erkrankungen des Bewegungsapparates entstehen. Mögliche Einsatzgebiete für Diclofenac sind akute Gelenkentzündungen einschliesslich Gichtanfälle, chronisch verlaufende Entzündungen der Gelenke oder schmerzhafte Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen oder Operationen. Zusätzlich wird Diclofenac bei entzündlichen Formen des Rheumatismus und bei Weichteilrheumatismus verwendet.

Seine Wirkung beruht auf einer Hemmung der Cyclooxygenasen (COX), die im Körper für die Bildung von Entzündungsmediatoren, den Prostaglandinen, verantwortlich sind. Bei einer topischen Anwendung spielt die wichtigste Nebenwirkung, nämlich Magen- und Darmbeschwerden, keine Rolle.

[0003] In WO 2005/112 909 werden pharmazeutische Formulierungen beschrieben, die Diclofenac oder Salze davon, Dicarbonsäurediester, einen Niederalkanol und 0,05% bis 0,45% eines Verdickungsmittels enthalten. Im Weiteren ist unter dem Handelsnamen Dolaut ein Diclofenac-Spraygel von MIKA-Pharma auf dem Markt, der 4% des Wirkstoffs Diclofenac-Natrium enthält.

[0004] Es wurde nach Möglichkeiten gesucht, eine stabile pharmazeutisch akzeptable Darreichungsform zur topischen Applikation als Spray zur Verfügung zu stellen, welche Diclofenac in therapeutisch wirksamen Konzentrationen enthält, leicht aufzutragen ist, schnell in die Haut eindringt und in der Anwendung für den Patienten angenehm ist.

[0005] Es wurde nun gefunden, dass eine pharmazeutische Formulierung enthaltend zwischen 0,5 und 2 Gew.-%, vorzugsweise um 1 Gew.-%, Diclofenac oder seine pharmazeutisch verträglichen Salze, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Ammoniumsalz, geringe Mengen eines Verdickungsmittels und Menthol, insbesondere Levomenthol, in wässrigalkoholischer Lösung die gewünschten Anforderungen erfüllt, leicht aufzusprühen ist, schnell in die Haut einzieht, einen angenehmen Kühleffekt ausübt und angenehm riecht.

[0006] Diclofenac wird vorzugsweise in Form des Natrium- oder Kalium-Salzes eingesetzt. Ebenfalls geeignet sind Ammoniumsalze, beispielsweise Diethylammonium-, 2-Hydroxyethyl-ammonium-, Bis-(2-hydroxyethyl)ammonium-, Tris(2-hydroxyethyl)ammonium- oder Tris(hydroxymethyl)methylammonium-Salze. Diclofenac wird als Säure oder in Form seiner Salze in Mengen von 0,5 bis 2 Gew.-%, bevorzugt um 1 Gew.-%, eingesetzt.

[0007] Die erfindungsgemässe Formulierung enthält Menthol, vorzugsweise Levomenthol, (1R, 2S, 5R)-5-Methyl-2-propan-2-yl-cyclohexan-1-ol. Menthol wird in Mengen zugesetzt, die einen angenehmen Geruch ergeben, z.B. im Gewichtsverhältnis Wirkstoff zu Methanol von 3 : 1 bis 1 : 3, vorzugsweise 2 : 1 bis 1 : 2. Besonders bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis von Diclofenac zu Menthol von etwa 2 : 1. Die Mengen von Methanol betragen vorzugsweise 0,2 bis 5 Gew.-%, beispielsweise 0,4 bis 1 Gew.-%, insbesondere um 0,5 Gew.-%. Menthol ergibt nicht nur einen angenehmen Geruch der erfindungsgemässen Formulierung, sondern führt auch zu einem Kühleffekt auf der Haut und fördert das Eindringen des Wirkstoffs in die Haut.

[0008] Diclofenac und Menthol werden in wässrig-alkoholischer Lösung eingesetzt. Geeignete Alkohole sind Niederalkanole, beispielsweise Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol oder Isobutanol, insbesondere Isopropanol, ferner Methoxyethanol und Propylenglykol. Der Anteil Alkohol in der wässrig-alkoholischen Lösung liegt zwischen 30% und 70%, insbesondere zwischen 40% und 50 Gew.-%.

[0009] Als weitere Formulierhilfsstoffe, die das Eindringen in die Haut vorteilhaft beeinflussen, werden üblicherweise Niederalkylester, z.B. Diethyl-, Diisopropyl- oder Dimethyl-Ester, von dibasischen Säuren mit 2 bis 8 C-Atomen eingesetzt, beispielsweise von Oxal-, Malon-Bernstein-, Glutar-, Adipin-, Pimelin- oder Korksäure. Insbesondere geeignet sind Ester der Adipinsäure, beispielsweise Diisopropyl- oder Diethylester von Adipinsäure oder von Bernsteinsäure.

[0010] Zur Verbesserung der Konsistenz und zur Verhinderung eines hustenreizenden Sprühnebels werden kleine Mengen von Verdickungsmittel zugesetzt. Als Verdickungsmittel kommen insbesondere alkylierte und hydroxyalkylierte Cellulose-Derivate in Frage, beispielsweise Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxyethyl-methyl-cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Xanthangummi, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon. Bevorzugt sind Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose und Xanthangummi. Diese Verdickungsmittel werden in Mengen unterhalb 0,04 Gew.-% beigesetzt, beispielsweise zwischen 0,01 und 0,04 Gew.-%, insbesondere um 0,02 Gew.-%.

[0011] Weitere Hilfsstoffe mit vorteilhaften Eigenschaften für die Penetration des Wirkstoffes und ein angenehmes Gefühl auf der Haut sind Hydroxyalkylcarbonsäuren, beispielsweise Glykolsäure, Milchsäure oder Mevalonsäure, insbesondere Milchsäure.

[0012] Zur Erhöhung der Stabilität kann ein stabilisierender Hilfsstoff zugefügt werden, zum Beispiel Natriumbisulfit.

[0013] Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Formulierungen enthaltend zwischen 0,5 und 2 Gew.-% Diclofenac oder seine pharmazeutisch verträglichen Salze weisen eine gute Lagerstabilität auf. Es wird auch nach längerer Aufbewahrung keine Trübung der Lösung oder ein Auskristallisieren des Wirkstoffes oder anderer Bestandteile der Zusammensetzung beobachtet.

[0014] Beim Auftragen auf die Haut verursacht die Zusammensetzung keine Verfärbung der Haut oder versehentlich besprayter Kleidungsstücke, wie es sonst bei Zusammensetzungen mit höherer Konzentration an Diclofenac beobachtet wird. Gesundheitsgefährdende Nebenwirkungen sind auch bei einer übermässiger Anwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzung unwahrscheinlich. Üblicherweise können deshalb solche Zusammensetzungen ohne ärztliche Verschreibung und Überwachung angewendet werden.

[0015] Zur Herstellung der erfindungsgemässen Formulierungen werden Diclofenac oder seine Salze, Menthol und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe mit einem Niederalkanol-Wasser-Gemisch gelöst. Beispielsweise werden zuerst Diclofenac-Salz und allfällige Hilfsstoffe in Wasser fein dispergiert, dann durch Zugabe des Niederalkanols eine klare Lösung hergestellt, Menthol zugegeben und danach mit dem Verdickungsmittel die gewünschte Viskosität eingestellt.

[0016] Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen werden in geeigneten Dosiergeräten zur topischen Verabreichung als Spray bereitgestellt. Eine feine Verteilung der Zusammensetzung auf der Haut begünstigt eine schnelle Absorption und erzeugt einen kühlenden Effekt. Als Dosiergeräte sind die üblichen Sprühsysteme verwendbar, wie z.B. Sprühdose oder Pumpzerstäuber. Auch bei vielfacher Verwendung und längeren Lagerungsintervallen zwischen den Anwendungen zeigt sich, dass die erfindungsgemässe Formulierung ihre Vorteile beibehält und keine Verstopfung der Sprühventile verursacht.

[0017] Die Erfindung betrifft im Weiteren die Verwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur topischen Behandlung von Entzündungen und Schmerzen, die auf Diclofenac ansprechen, beispielsweise von akuten Gelenkentzündungen, Gichtanfällen, chronisch verlaufenden Entzündungen der Gelenke, schmerzhaften Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen oder Operationen, und entzündlichen Formen von Rheumatismus.

[0018] Gleichermassen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Patienten, die Diclofenac benötigen, durch topische Verabreichung in Form eines Sprays einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen, die auf Diclofenac ansprechen, durch topische Verabreichung in Form eines Sprays einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung.

[0019] Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, stellen aber keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes dar.

Beispiel 1

[0020]
<tb>Komponenten<sep>Gewichts-%

<tb>Diclofenac Natriumsalz<sep>1.00

<tb>Adipinsäure-Diisopropylester<sep>3.00

<tb>Milchsäure 90%<sep>0.04

<tb>Natriumbisulfit<sep>0.05

<tb>Isopropylalkohol<sep>40.00

<tb>Levomenthol<sep>0.50

<tb>Hydroxypropylcellulose<sep>0.02

<tb>Wasser<sep>55.39

<tb>Total<sep>100.00

[0021] Die angegebenen Mengen Milchsäure, Adipinsäure-Diisopropylester und demineralisiertes Wasser werden eingewogen. Natriumbisulfit und das Diclofenac Natriumsalz werden in das Gemisch unter Rühren eindispergiert. Unter fortgesetztem Rühren werden die weiteren Komponenten einzeln hinzugefügt. Nach der Zugabe von Isopropanol entsteht eine klare Lösung, in der das Levomenthol aufgelöst wird. Zum Schluss wird Hydroxypropylcellulose langsam unter Rühren eingestreut, um Klumpenbildung zu vermeiden, und das Gemisch weitergerührt, bis die Viskosität voll ausgebildet ist.

Beispiel 2

[0022] Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ohne Bisulfit-Zugabe.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend zwischen 0,5 und 2 Gew.-% Diclofenac oder seine pharmazeutisch verträglichen Salze, zwischen 0,2 und 1 Gew.-% Menthol, maximal 0,4 Gew.-% Verdickungsmittel und gegebenenfalls weitere Formulierhilfsstoffe in einem Gemisch aus Wasser und Niederalkanol.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend das Natrium-, Kalium- oder ein Ammoniumsalz von Diclofenac.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend das Natriumsalz von Diclofenac.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend ungefähr 1 Gew.-% Diclofenac Natriumsalz.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis Diclofenac zu Menthol zwischen 3 : 1 und 1 : 2 liegt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis Diclofenac zu Menthol etwa 2 : 1 beträgt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Menthol Levomenthol ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Niederalkanol Isopropanol ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend Adipinsäure Diisopropylester.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend Milchsäure.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdickungsmittel Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose oder Xanthangummi ist.

12. Sprühdose enthaltend eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11.