DE69938440T2 - Salze der (R)-2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten - Google Patents

Salze der (R)-2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten Download PDF

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Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind enantiomerenreine Salze von (R)-2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure mit achiralen und chiralen organischen Basen zum Herstellen von Medikamenten, die für die Behandlung von Neutrophil-abhängigen inflammatorischen Erkrankungen wie Psoriasis, idiopathische Lungenfibrose, akutes Versagen der Atemorgane, Reperfusionsschäden und Glomerulonephritis verwendet werden.
  • Ab Ende der 80er Jahre war bekannt, dass Interleukin-8 (IL-8) ein wirksamer Neutrophil-Agonist ist. IL-8 induziert, neben anderen Funktionen, den Ca++-Ionenfluss in Neutrophilen, wobei der Anstieg der intrazellularen Ca++-Konzentration ([Ca++]i) das Ausgangsereignis ist, das die Aktivierung der Neutrophilen und anderer Leukocyten auslöst, was L-Selektin-Freisetzung hervorruft, Chemotaxis und nachfolgende Degranulierung in der Anwesenheit von Cytoclasin C.
  • Wiederkehrende Anzeichen weisen darauf hin, dass das Chemokine IL-8 im Aufrechterhalten, Fördern und Verändern von Neutrophil-abhängigen inflammatorischen Symptomen einbezogen ist, was eine große Anzahl von Krankheiten wie Psoriasis (B. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol. 138, 129, 1991), Gelenkrheumatismus (M. Seitz et al., J. Clin. Inv. 87, 463, 1991), Colitis ulcerosa (V. R. Mahida, Clin. Sci. 82, 273, 1992), idiopathische Lungenfibrose und akutes Versagen der Atemorgane (P. C. Carré et al., J. Clin. Invest. 88, 1802, 1991 und E. J. Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427, 1992) charakterisiert und ebenso eine entscheidende Rolle beim Verändern des Schadens aufgrund von Reperfusion hat (N. Sekido et al., Nature 365, 654, 1993).
  • Tatsächlich wurden große Mengen von IL-8 im Sputum und in ödematösen Flüssigkeiten von Patienten gefunden, die an chronischen inflammatorischen Erkrankungen des Respirationstrakts leiden, einschließlich von cystischer Fibrose bis zu obstruktiven Lungenerkrankungen, wie chronische Bronchitis, Bronchiectasie, Atelectasie, die alle durch eine pulmunale Ansammlung von polymorphkernigen Leukocyten (PMN) charakterisiert sind (J. B. Y. Richman-Eisenstat et al., Eur. Respir. J. 6, 1429, 1993 und H. Nakamura et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 149, 1037, 1994).
  • Die offensichtlicheren Eigenschaften der oben genannten Erkrankungen sind eine chronische bakterielle Infektion genauso wie die Ansammlung von hohen Mengen an PMN-Neutrophilen in den Luftwegen. PMN-Neutrophile sind wiederum für die Auslösung von Gewebeschäden und Hypersekretion verantwortlich. Die wiederkehrenden bakteriellen Infektionen, die den häufig ungünstigen Krankheitsverlauf charakterisieren, tragen zu der Zunahme dieser Symptome bei. Pseudomonas aeruginosa, einer der am weit verbreitetsten infizierenden Mikroorganismen in solchen Krankheiten, ist durch die Eigenschaft charakterisiert, die Produktion von IL-8 aus Epithelzellen des Respirationstrakts zu induzieren und zu stimulieren, so dass es zur Neutrophil-Aktivierung beitragend den Gewebeschaden verschlechtert, entweder indirekt, durch die Freisetzung von Neutrophil-Enzymen, wie Elastase und Catepsinen, oder direkt, indem es die Bildung von O2-Radikalen und Hypochlorsäure, das heißt von cytotoxischen Spezies, verursacht (P. P. Massion et al., J. Clin. Inv. 93, 26, 1994 und P. J. Jorens et al., 263, 1708, 1993).
  • In experimentellen Glomerulonephritis-Modellen in Hasen, die durch Endotoxin oder Rinderalbumin induziert wird, zeigte die intravenöse Verabreichung von Antikörpern gegen IL-8 eine günstige Wirkung, wie sie durch eine merkliche Abnahme der Harnproteinausscheidung, von 3,2 mg/h auf 0,9 mg/h und durch Vorbeugen der Podocytenfusion in dem Glomerulus gezeigt wurde (T. Wada et al., J. Exp. Med. 180, 135, 1994).
  • Wie für andere Cytokine kann die selektive Inhibierung der Synthese oder der Wirkung von IL-8 in einem therapeutischen Vorteil resultieren; wobei einer der möglichen Wege ein solches Ziel zu erreichen sein könnte, die Cytokinaktivität in den extrazellularen Flüssigkeiten und in der Blutzirkulation durch Verwenden von Antikörpern oder löslichen Rezeptoren oder Proteinen, die geeignet sind, IL-8 zu bilden, als Alternative zur Verwendung von Rezeptorantagonisten, zu neutralisieren.
  • 4-[3-(4-Fluorphenyl)]-2-[[4-(N-3-(2-chinolinmethoxy)phenyl)]amino]phenylpropylbenzoesäure (ETH-615), ein gut bekannter Leukotriensynthese-Inhibitor, verhinderte deutlich die Chemotaxis von PMN-Leukocyten, die durch das Cytokin IL-8 oder durch das Leukotrien LTB4 induziert wurde, verhinderte aber nur geringfügig diejenige, die durch N-Formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin (FLMP oder fLMP) induziert wurde. Selbst wenn sie keine Wirkungen auf die T-Zell-Migration, die durch diese Agonisten stimuliert wird, aufweist, wurde sie kürzlich in klinischen Studien für die Therapie von inflammatorischen Erkrankungen der Haut vorgeschlagen, die durch hohe Gehalte der Leukotriene IL-8 and LTB4 charakterisiert sind (M. Kristensen et al., Exper. Dermatol. 2, 165, 1993).
  • Der Anstieg von [Ca++]i in PMN-Neutrophilen ist das Ereignis, das deren Aktivierung induziert, gefolgt von Stimulation durch verschiedene Agonisten, einschließlich, unter endogenen Stimulanzien, das Leukotrien LTB4, PAF und der C5a-Faktor des Komplements, neben IL-8 und dem synthetischen Tripeptid N-Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanine (FLMP). Die Weiterleitung des Signals, sowohl an dem Rezeptor als auch auf Post-Rezeptorebenen, die den Anstieg von [Ca++]i in diesen Zellen hervorruft, ist stimulusabhängig und die Erzeugung des Superoxidanions kann als ein Maß für diese Aktivierung verwendet werden.
  • Leumedin oder N-Fmoc-L-Leucin (NPC-15669), welches zu einer Fmoc-Aminosäureserie gehört, inhibierte den FLMP-stimulierten, aber nicht durch andere Agonisten-stimulierten [Ca++]i-Anstieg in PMN-Neutrophilen (R. J. Smilth et al., Brit. J. Pharmacol. 114, 1694, 1995). Andere Leumedine wurden beschrieben, die die IL-8 mediierte Ansammlung von Neutrophilen im Respirationstrakt von Hunden verhinderten (P. G. Jorensen et al., Europ. Respir. J. 7, 1935, 1994).
  • Es ist ebenso bekannt, dass nicht steroide antiinflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), während sie die Synthese von Prostaglandinen (PGs), verhindern, auf die Erzeugung und Freisetzung der chemotaktischen Chemokine MCP-1 und IL-8 keine Auswirkungen haben. Im Gegensatz dazu wurde in einer Vergleichsstudie herausgefunden, dass Dexamethason auf optimale Weise und einige andere antirheumatische Arzneimittel, wie Natrium-Thiomalat und Metotrexat auf suboptimale Weise, die Freisetzung dieser Cytokine verhindern, und daher naheliegend ist, dass ein Teil der antirheumatischen Aktivität von Glucocorticoiden auf der Vorbeugung der Ansammlung von chemotaktischen Cytokine, die auf Neutrophile und Monocyten wirken, beruhen kann (P. Loetscher et al., Cytokine 6, 162, 1994).
  • So wurde zum Beispiel in menschlichen Gelenkzellen die Erzeugung von IL-8, die durch Interleukin-1 und TNF-a stimuliert wurde, nicht durch die gewöhnlichen nicht-steroiden antiinflammatorischen Mittel, Thioprofensäure, Indomethacin, Naproxen und Piroxicam verhindert (P. Loetscher et al., Cytokine 6, 162, 1994).
  • Die Entwicklung eines Ödems an einer entzündeten Stelle scheint die vorübergehende Anwesenheit von IL-8 und PGE2 zu erfordern, während die einzelnen Cofaktoren, verabreicht auf dem intradermalen Weg, nicht im Stande waren, eine Ödembildung zu verursachen, selbst wenn eine gewisse pro-ödematöse Wirkung für das Cytokin IL-8 allein beschrieben wurde (O. Colditz, ididem 134, 755, 1989).
  • Die Verwendung von (±)Ibuprofen oder p-Isobutylhydratropasäure und von (±)Flurbiprofen oder 3-Fluor-4-phenylhydratropasäure, ebenso wie deren entsprechende C1-8-Alkylester und von pharmazeutisch verträglichen Salzen derselben wurde für die Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere für die Behandlung von akutem respiratorischen Versagen in der EP 070 714 (07.05.1986) beschrieben und beansprucht.
  • (±)Ketoprofen, (±)Ibuprofen und (±)Flurbiprofen und Naproxen sind Beispiele von NSAIDs, die bei der Behandlung einer Anzahl von Erkrankungen in großem Umfang verwendet werden. Ketoprofen, Ibuprofen und Flurbiprofen werden als Racemate verwendet, während Naproxen nur in Form des (S)-Enantiomers verwendet wird. Die behandelten Krankheiten schließen neben Zahnschmerzen und anderen schmerzhaf ten Symptomen, akute Entzündung, rheumatische und degenerative Erkrankungen der Gelenke, Blutplättchenadhäsion und, im Fall von Ibuprofen, ebenso Herzinfarkt, ein.
  • Es wird angenommen, dass ähnlich wie bei Acetylsalicylsäure, die therapeutische Wirksamkeit und Effektivität dieser Arylproprionsäuren auf ihrer allgemeinen Eigenschaft beruht, die Cyclooxygenase-Enzyme (CO) zu inhibieren, die Arachidonsäure in schmerzbewirkende, pro-inflammatorische PGs umformen, von denen PGE2 das repräsentativste Modell ist.
  • PGs spielen eine bedeutende Rolle bei der Schmerzerzeugung, Entzündung und Fieber und daher werden die oben genannten Verbindungen als analgetische, antiinflammatorische und antipyretische Arzneimittel verwendet.
  • Wenn sie als Einzeldosis oder als kurzzeitige intermittierende Behandlung verabreicht werden, stellen sie eine geeignete Analgesie bereit und können Schmerz leichter und mittelmäßiger Intensität beseitigen, während es in der Mehrzahl der Fälle notwendig ist, sie für mehrere Tage zu verabreichen und ebenso für Wochen, um eine deutliche anti-inflammatorische Wirkung zu erhalten.
  • Selbst wenn einige vergleichende Untersuchungen zwischen einzelnen nicht steroiden antiinflammatorischen Verbindungen oder Untersuchungen, die eine einzelne Verbindung mit vielen anderen vergleichen, veröffentlicht wurden, fehlt ein Gesamtvergleich, der es ermöglicht, eine Liste der Reihenfolge der Wirksamkeit zu erstellen. Es wird gewöhnlich angenommen, dass nur geringe Unterschiede in der Wirksamkeit bestehen und die Auswahl der Arzneimittel durch Ärzte gewöhnlich auf einer empirischen Basis erfolgt. Darüber hinaus können die individuellen Antworten der Patienten untereinander sehr stark variieren, so dass, wenn ein Patient nicht auf ein gegebenes Arzneimittel reagiert, er mit einem anderen behandelt werden kann. Es ist dennoch empfehlenswert, die Verwendung von NSAIDs mit dem geringsten Risiko an gastroenteretischer Toxizität und bei der minimalen aktiven Dosis zu bevorzugen.
  • Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass die NSAIDs durch die Inhibierung der zwei Isoformen der Cyclooxygenase (COX-1 und COX-2) wirken; wobei die Inhibierung von COX-1 mit den gastroenteretischen Nebenwirkungen verbunden wären, die manchmal bei der Behandlung mit den Arylsäure und 2-Arylpropionsäuren beobachtet wurden, während solche NSAIDs, die hochselektiv gegen COX-2 wirken, eine geringere gastroenteretische Toxizität besitzen würden (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition, 72, 1996).
  • Der enzymatische Inhibierungsprozess der zwei Isoformen von CO, d. h. COX-1 und COX-2, und nachfolgend das Blockieren der pro-inflammatorischen, pro-algogenischen und pro-pyrethischen PGs, ist ein stereospezifischer Prozess.
  • Nur die (S)-Enantiomere der 2-Arylpropionsäuren, die die PGE2-Produktion inhibieren, werden als antiinflammatorische Mittel für wirksam gehalten (D. Mauleon et al., Drugs 52, 24, 1996).
  • Die (R)-Enantiomere haben praktisch keine Wirkung auf das Enzym und die PG-Synthese; nur bei sehr hohen Konzentrationen von 100 bis 1000 mal höher als diese des anderen Enantiomers und höher als die nach Verabreichung dieser Substanzen (10–9 bis 10–6M) erhaltenen Blutgehalte, wird ein wenig Aktivität beobachtet. Infolgedessen wurden die (R)-Enantiomere der 2-Arylpropionsäuren für eine lange Zeit dafür gehalten, frei von jeglicher interessierender therapeutischer Verwendung zu sein.
  • Tatsächlich werden sie in vivo insbesondere in der Leber und nur in vernachlässigbaren Mengen in anderen Geweben, wie in den peritonealen Makrophagen der Maus, in die (S)-Enantiomere durch stereoselektive Aktivierung ihrer Thioester mit CoA umgewandelt (S. Menzel-Soglowek et al., Biochem. Pharmacol. 43, 1487, 1992) und daher tragen sie zu der umfassenden Aktivität des Racemats bei. Das Ausmaß, in dem eine solche Bioumwandlung in vivo stattfindet, ist von der Tierspezies und der chemischen Struktur der Verbindung abhängig. So werden zum Beispiel die (R)-Enantiomere von Ibuprofen in Menschen und Ratten fast vollständig in die (S)- Enantiomere umgewandelt, während die (R)-Enantiomere von Flurbiprofen und Ketoprofen in Menschen und Meerschweinchen praktisch nicht umgewandelt werden (< 5%), jedoch in Ratten vollständig umgewandelt werden (K. Brune et al., Experientia 47, 257, 1991; K. Brune et al., J. Clin. Pharmacol. 32, 944, 1992).
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die reine (R)-Enantiomere von NSAIDs enthalten, unter ihnen Ketoprofen, und die optional mit organischen Basen in Salzform überführt wurden, werden zum Behandeln und Vorbeugen von cystischer Fibrose in der WO 98/09603 beschrieben. (R)-Ketoprofen, praktisch frei von seinem (S)-Enantiomer, optional mit einer geeigneten Base in Salzform überführt, ist in pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten, die für die Verwendung als Schmerzmittel in der WO 93/16689 und der US 5,331,000 beschrieben sind, und in letzterem Patent ist (R)-Ketoprofen ebenso für die Verwendung bei der Behandlung von Pyrexie beschrieben. Die WO 94/20449 beschreibt Salze von (S)- und (R)-Ketoprofen mit achiralen und chiralen organischen Basen ebenso wie pharmazeutische Zusammensetzungen derselben, zur Verwendung als antiinflammatorische Mittel.
  • Ratten waren immer die bevorzugte Spezies für die üblichen experimentellen Modelle für Entzündung, Analgesie und Hyperalgesie. Basierend auf den neuesten Untersuchungen, die eine hohe Rate von enantiomerischer Umwandlung von 2-Arylpropionsäuren in dieser Spezies zeigen, scheint dies nicht sehr geeignet, da es nicht ermöglicht, die reale Aktivität dieser Verbindungen im Menschen vorherzusagen, wo die Umwandlung nicht stattfinden kann oder nur zu einem sehr geringen Ausmaß. Tatsächlich wurde erst kürzlich gezeigt, dass die (R)-Enantiomere solcher 2-Arylpropionsäuren, die, wie Flurbiprofen und Ketoprofen, im Menschen nicht metabolisch aktiviert werden, die Schmerzempfindung im Menschen mit wenigstens der gleichen Wirksamkeit verhindern, wie die der (S)-Enantiomere (K. Brune et al., Experientia, 1991).
  • Um die therapeutische Wirksamkeit der Racemate im Menschen vorherzusagen, ist es unter Verwenden von experimentellen Modellen, die metabolische Bioumsetzung ausschließen, nötig zu wissen, wie viel die einzelnen Enantiomere zu der um fassenden Aktivität beitragen. Dies ist möglich, indem Meerschweinchen anstelle von Ratten als experimentelle Tierspezies in dem klassischen experimentellen Modell der subplantaren Carrageenin-Injektion in die rechte Pfote verwendet werden (P. Ghezzi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997). Dieses Modell erlaubt die zeitnahe Bewertung der Inhibierung der Ödembildung und Hyperalgesie.
  • Die L-Lysin-Salze von (S)- und (R)-Ketoprofen wurden mittels der vorher genannten Untersuchung in Meerschweinchen im Vergleich zu dem L-Lysin-Salz des Ketoprofenracemats unter Verwenden von Indomethacin, einer achiralen Arylessigsäure, als positiver interner Standard, bewertet. In einem Dosisbereich von 25 bis 750 mmol/kg verhinderte das Salz des (S)-Enantiomers die Ödembildung in einer dosisabhängigen Weise, wobei es eine statistisch signifikante Wirkung bei 75 mmol/kg und die maximale Wirkung bei 250 mmol/kg erreichte und eine geringere Wirkung bei höheren Dosen zeigte. Das Salz des (R)-Enantiomers verhinderte ebenso signifikant die Ödembildung, aber nur ausgehend von der 250 mmol/kg-Dosis; die Aktivität war in diesem Fall ebenso dosisabhängig, obwohl es eine unterschiedliche Steigung der Dosiswirkungskurve gab, wodurch ein unterschiedlicher Wirkungsmechanismus angezeigt wird. Im Gegensatz dazu zeigte das L-Lysin-Salz von (R)-Ketoprofen eine merkliche, dosisabhängige, inhibierende Wirkung auf Hyperalgesie bei Dosen von 75 bis 250 mmol/kg. Diese Wirkung war bei der höchsten Dosis maximal. Das L-Lysin-Salz von (S)-Ketoprofen zeigte nur eine geringfügige inhibitorische Wirkung auf Hyperalgesie, die nur bei der höchsten Dosis von 750 mmol/kg statistisch signifikant war. Die Anti-Ödem und anti-hyperalgetischen Wirkungen des L-Lysin-Salzes des Racemats lagen konstant zwischen denen, die für die zwei Enantiomere allein genommen wurden, wodurch angezeigt wird, dass in Abwesenheit jeglicher Bioumwandlung des (R)-Enantiomers, die umfassende Aktivität des Racemats auf die des (S)-Enantiomers zurückzuführen ist insofern die anti-Ödemaktivität betroffen ist und auf die des (R)-Enantiomers hinsichtlich des Verhinderns der Hyperalgesie. Diese Folgerung entspricht im Wesentlichen dem, was in der vorhergenannten Publikation von K. Brune berichtet wurde.
  • Meerschweinchen sind eine Spezies, die natürlicherweise resistent gegen die magenschädigende Wirkung der NSAIDs ist, so dass es nicht möglich ist, die beiden Enantiomere hinsichtlich dieser Parameter in dieser Spezies zu vergleichen wenn nicht sehr hohe Dosen verwendet werden, die keine vorhersagbaren Werte aufweisen. Für diesen Zweck sind wiederum Ratten nötig, die ausgewählte Spezies, obwohl sie weniger geeignet sind. Die Ergebnisse einer Vergleichsuntersuchung der L-Lysin-Salze von (S)- und (R)-Ketoprofen unter Verwenden dieses Tiermodells zeigten deutlich, dass das (R)-Enantiomer weniger Geschwür induzierende Eigenschaften aufweist. Die Unterschiede zwischen den Enantiomeren und dem Racemat waren ausgehend von einer Dosis von 40 mmol/kg statistisch signifikant; bei dieser Dosis wurde eine „Geschwürpunktzahl" von 2 für das (R)-Enantiomer bestimmt, verglichen mit „Geschwürpunktzahlen" von 3 und 4 entsprechend für das Racemat und das (S)-Enantiomer.
  • Eine parallele Bewertung der inhibitorischen Wirkungen der (R)- und (S)-Ketoprofen-L-Lysin-Salze auf die Lipopolysaccharid-stimulierte PGE2, TNF-a und IL-1b-Freisetzung aus peritonealen Makrophagen der Maus erlaubte eine interessante Interpretation des oben offenbarten Gegenstands. Das Lysin-Salz von (S)-Ketoprofen inhibierte die PGE2-Bildung innerhalb des gesamten Dosisbereichs von 10–6 bis 10–9 M, während dieselbe Wirkung für (R)-Ketoprofen nur in einem Bereich von 10–6 bis 10–5 M beobachtet wurde. Andererseits stimulierten die L-Lysin-Salze von (S)-Ketoprofen und des Racemats überraschend die TNF-a und IL-1b-Bildung in einer dosisabhängigen Weise, wobei die statistische Signifikanz in einem Bereich von 10–8 bis 10–6 M im Fall von TNF-a erreicht wurde und bei einer Konzentration von 10–5 M im Fall von IL-1b. Im Gegensatz dazu war das L-Lysin-Salz von (R)-Ketoprofen vollständig unwirksam und stimulierte die Freisetzung dieser Cytokine innerhalb des gesamten 10–9 bis 10–5 M Konzentrationsbereichs nicht. Spekulativ könnte die geringe Toleranz des Magens für die Lysin-Salze von (S)-Ketoprofen und für racemisches Ketoprofen die direkte Konsequenz der Stimulierung der TNF-a-Freisetzung („Hochregulierung) sein (C. B. Appleyard et al., Am. J. Physiol., 270, G-42, 1996), weniger als die der Blockade der PGE2-Synthese, wie es bisher gedacht wurde. Darüber hinaus kann die TNF-a-„Hochregulierung” einen Schlüssel für das Verständnis der geringeren Wirksamkeit des Race mat-Salzes und des (S)-Ketoprofen-Salzes im Vergleich mit dem (R)-Enantiomer-Salz bei der Kontrolle von Hyperalgesie bereitstellen, nur für die Tatsache, dass dies letztere Enantiomer, unterschiedlich von den vorherigen, die Bildung der inflammatorischen Cytokine nicht verändert.
  • Diese Ergebnisse stimmen im Wesentlichen mit denen überein, die in einer Vergleichsuntersuchung über die topische antiinflammatorische Aktivität von racemischem Ketoprofen und den einzelnen Enantiomeren in der durch UV-Strahlung induziertes epidermales Erythem-Untersuchung in Meerschweinchen, erhalten wurden. Der durch die Verwendung des (R)-Enantiomers erhaltene Schutz wurde berechnet und ergab 53,1 ± 4,6%, ziemlich ähnlich und statistisch signifikant (p < 0,05) bezüglich dem, der mit racemischem Ketoprofen (56,1 ± 3,1) erhalten wurde und geringer als der, der mit dem (S)-Enantiomer (73,4 ± 4.0%) erhalten wurde. Dennoch ließen die ganzen Ergebnisse, die in anderen experimentellen Entzündungsmodellen erhalten wurden, wie Carrageenin-induziertes Ödem in Ratten und Crotonöl-induziertes Ohrödem in Mäusen, die Autoren darauf schließen, dass die in vivo antiinflammatorische Wirksamkeit des (R)-Enantiomers signifikant geringer war als die des Racemats und des (S)-Enantiomers.
  • Ähnliche Schlussfolgerungen wurden von Svesc et al. (Chirality, 5, 589, 1993) auf der Basis von TBX2-Syntheseinhibierung in menschlichen PMN-Leukocyten und in Rattenblutplättchen gezogen. In diesen Untersuchungen war (R)-Ketoprofen bei Dosen, die 2- bis 3-mal größer als die des (S)-Enantiomers und des Racemats, waren aktiv.
  • Im Gegensatz dazu, war in einem Essigsäure-induzierten Entzündungsmodell in Ratten, der Interleukin IL-8-Schutz signifikant (p < 0,1) von 53,8 pg/ml auf 22,4 und 16,9 pg/ml nach Verabreichung von jeweils 200 und 100 mg/kg (±)Ketoprofen verringert (L. M. Wang et al., DrugsExper. Clin. Res., 23, 1, 1997).
  • In einer Untersuchung mit Patienten mit initialem Gelenkrheumatismus bewirkte die Verabreichung von 200 mg Ketoprofen für 10 Tage die Normalisierung des erhöhten chemotaktischen Indexes und der Anhaftung und eine Verminderung von PMN-Leukocyten-Phagocytose, während ihre bakterizide Funktion nicht betroffen war. Darüber hinaus war die chemotaktische Aktivität, die durch Zymosan, ein Aktivator des Komplements, induziert wurde sowohl im gesunden Freiwilligen als auch in den untersuchten Patienten inhibiert (E. Bacino et al., Clin. Exper. Reumatol., 5, 50, 1987).
  • Nachfolgend wurde die Frage der PG-Syntheseinhibierungs unabhängigen antiinflammatorischen Aktivität der NSAIDs breit diskutiert und untersucht, insbesondere mit Bezug auf die Inhibierung der menschlichen PMN-Neutrophil-Aktivität und der Mechanismen, die die Funktion dieser Zellen regulieren, welche immer noch im Wesentlichen unbekannt sind. So wurde zum Beispiel gedacht, dass Arzneimittel wie Ketoprofen, Flurbiprofen, Sudoxicam, Fenofren und Indomethacin, nach oraler Verabreichung, die Caaragenin-induzierte Bildung von pleuralen Exudaten in Ratten aufgrund ihrer Fähigkeit verhinderte, die Migration von PMN-Zellen, jedoch nicht die der Monocyten, in die pleurale Kavität zu verhindern (A. Blackham und R. T. Owen, J. Pharm. Pharmacol., 27, 201, 1975). Später, wurde aber genau das Gegenteil für einiger dieser Arzneimittel, unter ihnen Ketoprofen, gezeigt (S. C. R. Meacock und E. Ann Kitchen, Future Trends Inflammation, Proc. Int. Meet., 2nd (1975) 320, J. P. Giroud et al., Eds. Birkhaeuser, Basel).
  • Vor kurzem wurde vorgeschlagen, dass in dem Fall der Fenamate, einer besonderen Untergruppe der NSAIDs, wie Flourfenamin- und Tolfenamin-Säuren, die Inhibierung der Neutrophil-Aktivierung, die durch Ca++-Ionophoren und durch das chemotaktische Peptid FLMP (N-Formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin) aufgrund der Blockade des Ca++-Ioneneintritts erfolgte, wie es durch die Ergebnisse der Versuche, die den Mn++ und 45Ca++-Ionenfluss bestimmten, gezeigt wurde. Fenamate scheinen diesbezüglich im Vergleich zu anderen NSAIDs besonders zu sein, da Ketoprofen, welches als typischer Prostanoid-Synthese-Inhibitor genommen wird, vollkommen inaktiv war, wie Nifedipin, ein Inhibitor der spannungsabhängigen Ca+ +-Kanäle, aber im Gegensatz zu 1- [2-(4-Metoxyphenyl-2-[3-(4-metosyphenyl)propoxy]ethyl]1H-imidazol (SK&F 96365) ein nicht selektiver Ca++-Kanalblocker (H. Kankaanranta und E. Moilanen, Molec. Pharmacol., 47, 1006, 1995).
  • Es wurde jetzt herausgefunden und dies ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, dass die Salze von (R)- und (S)-Ketoprofen mit chiralen und achiralen organischen Basen dosisabhängig, bei Konzentrationen von 10–9 bis 10–6 M, entsprechend den in Menschen nach Verabreichung von therapeutischen Dosen beobachteten Blutgehalten, die Erhöhung der intrazellulären Ca+ +-Ionenkonzentration, die durch IL-8 in menschlichen PMN-Leukocyten induziert wird, verhindern.
  • Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse, die in dem von C. Bizzari et al. (Blood, 86, 2388, 1995) beschriebenen experimentellen Modell unter Verwenden der Diastereoisomeren Salze von L-Lysin mit (R)- und (S)-Ketoprofen, hergestellt wie von E. Bosone et al. im WO-Patent 94/20449 (15.09.94), erhalten wurden. Tabelle 1: Dosisabhängige Wirkung der L-Lysin-Salze von (R)- und (S)-Ketoprofen auf den durch IL-8 induzierten [Ca++]i-Anstieg
    Arzneimittelkonzentration (R)-Ketoprofen L-Lysin-Salz [Ca++]i(n) (% ± SEM (S)-Ketoprofen L-Lysin-Salz [Ca++]i(n) (% ± SEM
    0 302 ± 11 (62) 302 ± 11 (62)
    10–9 364 ± 29 (6) 289 ± 19 (9)
    10–8 188 ± 8 (31) 183 ± 5 (22)
    10–7 193 ± 10 (17) 199 ± 13 (4)
    10–6 182 ± 15 (11) 163 ± 18 (3)
  • Die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse sind kumulative Daten, die von 8 Versuchen erhalten wurden (8 Spender, die ihr ausdrückliches Einverständnis gaben, 3 bis 7 Zellen pro Probe). Die Leukocyten wurden für reagierend auf IL-8-Stimulation gehalten, wenn [Ca++]i um wenigstens 34% des Grundwerts erhöht war (standardisiert als 100%). Die Ergebnisse, ausgedrückt als Prozent des Grundwerts von [Ca++]i, sind der Mittelwert von allen reagierenden Zellen; die Standardabweichung des Mittelwerts (± SEM) und die Anzahl der Wiederholungen (in Klammern) werden ebenso gezeigt. In jeder experimentellen Gruppe war der Prozentsatz von nicht reagierenden Zellen geringer als 30%, außer in dem Fall einer Vorbehandlung mit 10–6M-Konzentrationen der Arzneimittel. Die IL-8-Konzentration betrug 50 ng/ml.
  • Die inhibitorischen Wirkungen, die durch die untersuchten Arzneimittel auf die Antwort auf IL-8-Stimulation gezeigt wurden, werden für eine direkte Konsequenz der selektiven Blockade des Ca++-Ioneneintritts in PMN-Leukocyten gehalten, wie es durch eine vergleichende Konkurrenzuntersuchung mit Lanthanionen in Anwesenheit von IL-8 (siehe Tabelle 2) bewiesen wurde, eher als für die Konsequenz einer Wechselwirkung mit Rezeptoren oder einer Wirkung auf die Rezeptorexpression, d. h. auf die Rezeptoranzahl. Tabelle 2: Rolle von Ca++-Kanälen in der inhibitorischen Wirkung der Lysin-Salze von (R)- und (S)-Ketoprofen auf den durch IL-8 induzierte [Ca++]i-Anstieg
    Behandlung La+++ + IL-8 [Ca++]i(n) % (±) SEM
    Keine 179 ± 5 (18)
    (R)-Ketoprofen-L-Lysin-Salz 176 ± 7 (11)
    (S)-Ketoprofen-L-Lysin-Salz 166 ± 7 (8)
  • Die in Tabelle 2 gezeigten Werte sind kumulative Werte von 3 Versuchen (3 Spender, 3 bis 7 Zellen pro Probe). Die menschlichen PMN-Neutrophilen wurden für reagierend auf IL-8-Stimulation gehalten, wenn [Ca++]i um wenigstens 34% des Grundwerts (standardisiert auf 100%) erhöht war. Die Antworten sind als Prozent des Grund-Ca++-Werts ausgedrückt und sind der Mittelwert von den Werten aller reagierenden Zellen. Standardabweichung des Mittelwerts (SEM) und Anzahl der Wiederholungen (in Klammern) werden ebenso gezeigt. Der Prozentsatz nicht reagierender Zellen lag innerhalb 30% für alle experimentellen Gruppen. Die Konzentration von Ketoprofen-L-Lysin-Salz betrug 10–8 M, die von La+++ 10 μM, und die von IL-8 50 ng/ml.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eine neue Eigenschaft der untersuchten Verbindungen, die bisher nicht bekannt war, nämlich, dass sie auf Post-Rezeptorebene als Antagonisten des [Ca++]i-Anstiegs agieren, welcher von dem Öffnen von Membrankanälen abhängig ist (dieser Prozess wird durch Lanthansalze verhindert), so dass der Ablauf von Ereignissen, die durch IL-8 in den Neutrophilen durch den primären Effekt des [Ca++]i-Anstiegs induziert werden, verhindert wird. Eine solche Abfolge von Ereignissen, ebenso Neutrophil-Aktivierung genannt, besteht in der Degranulierung des Neutrophilen, gefolgt von der Freisetzung von Elastase, Catepsin und anderen Enzymen und von Chemotaxis.
  • In 2 werden die Ergebnisse der Versuche, die die spezifischen inhibitorischen Wirkungen der Lysin-Salze (R)- und (S)-Ketoprofen und der Lanthansalze auf die Degranulierung von menschlichen PMN-Neutrophilen zeigen, grafisch dargestellt. Figur 2: Inhibierung der Degranulierung menschlicher PMN-Neutrophiler durch Lanthansalze und durch L-Lysin-Salze von (R)- und (S)-Ketoprofen
    Figure 00150001
  • Menschliche PMN-Neutrophile (107/ml) wurden in Anwesenheit von Cytoclasin B (105 M) durch Zugabe von IL-8 (50 ng/ml) und Inkubieren für 30 min bei 37°C stimuliert. La+++ wurde 5 min vor IL-8 zugegeben und die Lysin-Salze von (R)- und (S)-Ketoprofen 15 min vor IL-8. Die Degranulierung wurde basierend auf der Menge von in den zellfreien Überstand freigesetzter Elastase bestimmt und wird als DOD × 103/min ausgedrückt.
  • Die Ergebnisse, dargestellt als Mittelwert ±Standardabweichung (SD) von 3 unabhängigen Versuchen (**p < 0,05 gegen IL-8), zeigen eine parallele Wirkung der untersuchten Substanzen und entsprechen vollständig dem vorgeschlagenen Wirkmechanismus.
  • In 3 werden die Ergebnisse von Versuchen gezeigt, die die spezifischen inhibitorischen Wirkungen der Lysin-Salze von (R)- und (S)-Ketoprofen auf IL-8 stimulierte chemotaktische Migration zeigen. Darüber hinaus wurde herausgefunden, dass die Wirkungen dieser Arzneimittel nicht auf IL-8 stimulierte Chemotaxis beschränkt waren, sondern auch überraschend bei den Prozessen gezeigt werden, die durch andere physiologische (C5a) und nicht-physiologische (FLMP) Stimulanzien induziert werden, die wenngleich auf verschiedenen Wegen, durch Veränderungen in [Ca++]i wirken.
  • Die Neutrophilen wurden bei 37°C in Anwesenheit oder in Abwesenheit (weiße Säule) der Lysin-Salze von (R)- und (S)-Ketoprofen (10–6M) für 10 min inkubiert; ihr Vermögen in Antwort auf die Stimulanzien C5a, FLMP und IL-8 zu migrieren, wurde dann bestimmt. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ±SD von 3 verschiedenen Versuchen (**p < 0,01 gegen jede Gruppe) dargestellt. Figur 3: Auswirkungen der L-Lysin-Salze von (R)- und (S)-Ketoprofen auf die durch IL-8, C5a und FLMP induzierte chemotaktische Migration menschlicher PMN-Neutrophiler
    Figure 00160001
  • In Tabelle 3 werden Ergebnisse gezeigt, die die Ca-antagonistische Wirkung (gedacht als Inhibierung des [Ca++]i-Anstiegs) der Lysin-Salze von (R)- und (S)-Ketoprofen gegenüber den nicht-physiologischen und physiologischen Stimulanzien FLMP (10–7M) und C5a (10–8M) zeigen. Die Werte sind kumulative Werte von 6 Versuchen (6 Spender, 3 bis 7 Zellen pro Probe). Die menschlichen PMN-Neutophilen wurden dafür gehalten, verantwortlich für die Stimulierung durch FLMP und C5a zu sein, eine der Komponenten des Komplements, wenn der [Ca++]i-Anstieg höher als 34% des Grundwerts war (welcher auf 100% standardisiert wurde). Die Ergebnisse sind als Prozent des Grundwerts von [Ca++]i dargestellt und sind der Mittelwert von den Werten aller reagierender Zellen. Die Standardabweichung des Mittelwerts (SEM) und die Anzahl der Wiederholungen (n, in Klammern) werden ebenso gezeigt. Der Prozentsatz nicht reagierender Zellen betrug 0 im Fall von FLMP-Stimulation und 50% im Fall von C5a-Stimulation und der Behandlung mit L-Lysin-Salzen von (R)- und (S)-Ketoprofen. Tabelle 3: Wirkung der L-Lysin-Salze von (R)- und (S)-Ketoprofen auf den von FLMP und C5a induzierten [Ca++]i-Anstieg
    Behandlung FLMP [Ca++]i(n) (% ± SEM) C5a [Ca++]i(n) (% ± SEM)
    Keine 208 ± 7 (26) 198 ± 10 (19)
    (R)-Ketoprofen-L-Lysin-Salz 193 ± 6 (19) 153 ± 4 (19)
    (S)-Ketoprofen-L-Lysin-Salz 214 ± 13 (8) 150 ± 4 (18)
  • Die oben stehenden Daten zeigen deutlich, dass die L-Lysin-Salze der zwei Enantiomere (R)- und (S)-Ketoprofen als Inhibitoren der IL-8 induzierten Chemotaxis zur Entzündungsstelle und der Degranulierung von menschlichen Neutrophilen wirken, in dem sie den durch dieses Stimulanz in diesen Zellen induzierten [Ca++]i-Anstieg verhindern. Die Inhibierung dieser spezifischen Wirkung von IL-8, ebenso wie die des [Ca++]i-Anstiegs, der durch das Komplement (C5a) und durch FLMP induziert wird, ist ein spezifisches Kennzeichnen, da der Anstieg in [Ca++]i das Signal ist, welches die Neutrophil-Aktivierung auslöst, um eine Entzündung zu verstärken und aufrechtzuerhalten, unabhängig von dem phlogistischen Stimulus, welcher bakteriell sein kann oder nicht. Die Wirkung der zwei Enantiomere ist dieselbe und daher nicht von der sterischen Konfiguration des Methyl-Substituenten dieser 2-Arylpropionsäure abhängig. Darüber hinaus ist die inhibitorische Wirkung ebenso vollständig unabhängig von der für die Salzbildung verwendeten organischen Base; wenn gewünscht kann die Base ausgewählt sein aus D-Lysin, Arginin, Levodropropizin und Dextrodropropozin und/oder pharmazeutisch geeigneten achiralen organischen Basen, wie diese, die gewöhnlich in der pharmazeutischen Technologie verwendet werden, nämlich Glucamin, Tromethamin, Diethylamin, Imidazol und Glycine.
  • (R)-Ketoprofen und dessen Salze unterscheiden sich von racemischem Ketoprofen und von dem (S)-Enantiomer und deren Salzen aufgrund der Tatsache, dass sie nicht die CO-Enzyme (COX-1 und COX-2) inhibieren und daher im Wesentlichen von den biologischen Wirkungen frei sind, die mit der Inhibierung dieser Isoformen der Enzyme verbunden sind, wie es die magenschädigende Wirkung und die inhibitorische Wirkung auf die Plättchenaggregation sind. Insofern sind die TXB2-Synthese-Inhibierung im menschlichen Blut als Index der Plättchen-anti-Aggregationseigenschaft der Verbindungen genommen, die Konzentrationen, die 50% einer solchen Synthese inhibieren (IC50) berechnet und betragen 0,42 ± 0,04, 0,16 ± 0,04 und 9,75 ± 0,75 mM entsprechend für racemisches Ketoprofen, (S)-Ketoprofen und (R)-Ketoprofen, und daher in Übereinstimmung mit ihrer Wirksamkeit beim Inhibieren der Isoform COX-1 der Cyclooxygenase.
  • Es folgt daher, dass (R)-Ketoprofen und dessen Salze geeigneter als sowohl (S)-Ketoprofen als auch racemisches Ketoprofen für die Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen sind, die geeignet für die Behandlung von neutrophil abhängigen inflammatorischen Erkrankungen wie Psoriasis, Idiopathische Lungenfibrose, akutes Versagen der Atemorgane, Reperfusionsschäden und Glomerulonephritis sind; wobei deren Verwendung für die vorhergenannten Verwendungen vollkommen neu und unerwartet ist.
  • Die Synthese von racemischem Ketoprofen kann ausgehend von 4-Benzoyl-2-(1-methylprop-2-en-1-yl)phenol entsprechend dem Verfahren, das in der italienischen Patentanmeldung Nr. MI96A 001683 , eingereicht am 08.02.1996 im Namen der Anmelderin, beschrieben ist, durchgeführt werden. Die optische Trennung der zwei Ketoprofen-Enantiomere und die nachfolgende Herstellung der enantiomerenreinen Salze von (R)-Ketoprofen mit chiralen und achiralen organischen Basen können entsprechend dem Verfahren, das in der Patentanmeldung WO 94/20499 , eingereicht am 19.05.1994 im Namen der Anmelderin, beschrieben ist, durchgeführt werden. Dieses Patent schließt ebenso pharmazeutische Zubereitungen ein, die solche Salze enthalten.
  • Verbindungen, die besonders bevorzugt für die in der vorliegenden Erfindung vorgesehenen Verwendungen sind, sind (R)-Ketoprofen als freie Säure und dessen Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Basen. Insbesondere sind die Salze von (R)-Ketoprofen mit achiralen organischen Basen wie Tromethamin und mit chiralen organischen Basen, ausgewählt als L-Lysin, D-Lysin, L-Arginin, (R)- und (S)-3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)propan-2,3-diol bevorzugt. Die Herstellung dieser einzelnen chemischen Einheiten und deren Verwendung für die Formulierung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Form von Tabletten, Kapseln, granulierten Pulvern, Pulvern, Lösungen, Cremes, Salben, Zäpfchen, Schäumen und Sprays, Flüssigkeiten, Drops und injizierbare sterile Lösungen enthalten, wurde schon beschrieben. Der Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung schließt ebenso die improvisierte Herstellung der vorher genannten Salze ein, die mittels in Salzform Überführen von Mengen von (R)-Ketoprofen mit äquimolekularen Mengen eines pharmazeutisch gewöhnlich verwendeten Aminoalkohols erhalten werden. Aminoalkohole, die für das spontane Überführen in Salzform geeignet sind, sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanolamin, 3-Amino-1-propanol, (R)-1-Amino-2-propanol, (S)-1-Amino-2-propanol, 2-Amino-1,3-propandiol, N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin, D-Glucamin und L-Prolinol, D-Glucosamin und N-Methylglucosamin. Die spontane Salzbildungsreaktion kann in Wasser, in hydroalkoholischen Lösungsmitteln, bevorzugt wässrigem Ethanol, oder in Alkoholen mit geringem Molekulargewicht, wie Methanol und Ethanol, durchgeführt werden.
  • Die täglich zu verabreichende Menge an aktivem Arzneimittel, hinsichtlich der freien Säure von Ketoprofen, hängt vom Weg der Verabreichung, dem Alter und dem Gesundheitsstatus der Patienten ab.
  • Im Fall einer oralen Verabreichung variiert die tägliche Dosis von 15 bis 200 mg und kann aufgeteilt auf viele Dosen oder als Einzeldosis im Fall von Formulie rungen mit gesteuerter Freisetzung verabreicht werden. Im Fall der Verabreichung auf dem Weg der Injektion, variiert die tägliche Dosis von 5 bis 100 mg und kann schließlich, wenn gewünscht, in mehrere Dosen geteilt werden. Für die topische Verabreichung sind Konzentrationen von 0,5 bis 10% geeignet. Im Fall der sub-lingualen Verabreichung, können einzelnen Dosen von 5 bis 50 mg bis zu einer gesamten täglichen Dosis, die 200 mg nicht übersteigt, verabreicht werden. Einzelne Dosen von 5 bis 100 mg können mit einem Aerosol verabreicht werden, um 800 mg als gesamte tägliche Dosis auf diesem Weg zu erreichen. Konzentrationen von 0,1 bis 2% sind für die Verabreichung mit Nasalspray vorgesehen, wohingegen Konzentrationen von 5 bis 10% für die Herstellung von Mundspülungs-Formulierungen verwendet werden.
  • Im Fall von Formulierungen mit langsamer Freisetzung von (R)-Ketoprofen und dessen Salzen ist es möglich, in derselben Formulierung eine Form der langsamen Freisetzung des aktiven Arzneimittels mit einer Form der sofortigen Freisetzung zu kombinieren.
  • Beide Typen der Formulierungen sind im Stand der Technik gut bekannt und werden unter Verwenden herkömmlicher Verfahren hergestellt.
  • In solchen Formulierungen kann die Trägermasse, die von 10 bis 80% der Gesamtheit bildet, aus Hilfsstoffen wie Laktose, mikrokristalline Zellulose, gepulverte Zellulose, Stärke und verschiedenen Maltodextrinen, Calciumhydrogenphosphat, Kieselgel und deren Mischungen in Anwesenheit eines bindenden Substrats (bei einer Konzentration von 2 bis 10%) wie Polyvinylpyrrolidon, Alginaten, Carboxymethylzellulosenatrium, Carboxymethylzellulosestärke, in Anwesenheit oder Abwesenheit von Schmiermitteln, bei der Konzentration von ungefähr 1 bis 5%, bestehen.
  • Beispiel 1
  • Eine Tablette von (R)-Ketoprofen-L-Lysin-Salz enthält, in mg:
    (R)-Ketoprofen-L-Lysin-Salz* 100
    Unlösliches Polyvinylpyrrolidon 10
    Mikrokristalline Zellulose 125
    Magnesiumstearat 10
    • *Der Gehalt an aktivem Arzneimittel kann von 23 bis 315 mg/Tablette variiert werden
  • Beispiel 2
  • Eine injizierbare Lösung von (R)-Ketoprofen-L-Lysin-Salz, unter Stickstofffluss in versiegelte Fläschchen verteilt, enthält in mg pro ml wässriger Lösung:
    (R)-Ketoprofen-L-Lysin-Salz 80
    Zitronensäure 2,5
    Natriumhydrat 1,5,
    wobei der pH der Lösung in einem Bereich von 7,0 bis 7,5 liegt.
  • Beispiel 3
  • Zu einer Suspension von 762,8 g (3 Mol) (R)-Ketoprofen, welches fein in 3 l vorher entlüftetem sterilen Wasser verteilt wurde, wird unter Schütteln und Stickstoffblasenbildung, eine Lösung von 543,57 g (3 Mol) D-Glucamin in 1 l vorher entlüftetem sterilen Wasser gegeben und geschüttelt, um die Lösung zu vervollständigen.
  • Dann wird die Masse mittels einer Lösung, die 37,5 g Zitronensäure (ungefähr 0,195 Mol) und 22,5 g Natriumhydrat (0,5625 Mol) in 8 l vorher entlüftetem sterilen Wasser enthält, verdünnt. Wenn nötig wird zu der erhaltenen Lösung Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert zwischen 7,0 und 7,5 zugegeben. Anpassen auf ein Endvolumen von 15 l und Schütteln, um sicherzustellen, dass die Lösung vollständig homogen ist. Dann Filtern, unter Druck und Stickstoff, durch 0,22 mm Filter, Gießen in geeignete abgeschirmte und gegen Licht und UV-Strahlung geschützte Behälter und Überführen in die Abfüllmaschine zum Verteilen in Glasfläschchen der gewünschten Kapazität, welche dann nachfolgend unter Stickstofffluss versiegelt werden.
  • Die Zusammensetzung der erhaltenen injizierbaren Lösung beträgt, in mg pro ml der Lösung:
    (R)-Ketoprofen D-Glucaminsalz 80,42
    Zitronensäure 2,5
    Natriumhydrat 1,5
  • Beispiel 4
  • Injizierbare Lösungen, die die relevanten (R)-Ketoprofen-Salze enthalten, werden durch Verwenden, für spontane Salzbildung, anstelle von D-Glucamin wie in Beispiel 3, äquimolarer Mengen eines pharmazeutisch geeigneten Amins, ausgewählt aus Ethanolamin, 3-Amino-1-propanol, (R)-1-Amino-2-propanol, (S)-1-Amino-2-propanol, 2-Amino-1,3-propandiol, N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin, D-Glucosamin und L-Prolinol und N-Methylglucosamin, erhalten.
  • Beispiel 5
  • In 100 ml demineralisiertem Wasser werden 3 g Polyvinylpyrrolidon, 3 g Natriumsaccharinat und 11,75 g D-Glucosamin gelöst. Nach dem Lösen werden 16,67 g (R)-Ketoprofen zugegeben und geschüttelt, um die Lösung zu vervollständigen.
  • Diese Lösung kann, wenn gewünscht, als bindende Phase in Granulierungsverfahren verwendet werden, die das Verwenden von Fließbett oder Granulatoren vom Typ "höherer Schermischer" vorsehen, genauso wie Mischer für Nassgranulierung.
  • In einem Fließbettgranulierungsverfahren, wird die vorher genannte bindende Lösung auf eine Hilfsstoffmischung gesprüht, die die folgende Zusammensetzung in Gramm aufweist:
    Mannitol 335
    Saccharose 600
    Ammoniumglycyrrhizzinate 13
    Natriumchlorid 7
    Aroma 10
  • Das resultierende granulierte Pulver wird bis zu einem Wassergehalt von weniger als 1% getrocknet und dann mittels eines vibrierenden 1 mm Maschensiebs kalibriert; wenn gewünscht kann es in 3 g Portionspackungen aufgeteilt werden.
  • Beispiel 6
  • Granulierte Pulver, die als aktive Arzneimittel, die relevanten (R)-Ketoprofen-Salze enthalten, können unter Verwenden, für die spontane Salzbildung, anstelle von D-Glucosamin wie in Beispiel 5 äquimolarer Mengen eines pharmazeutisch geeigneten Amins, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanolamin, 3-Amino-1-propanol, (R)-1-Amino-2-propanol, (S)-1-Amino-2-propanol, 2-Amino-1,3-propandiol, N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin, D-Glucamin und L-Prolinol und N-Methylglucosamin erhalten werden.
  • IN DER BESCHREIBUNG ZITIERTE REFERENZEN
  • Diese von der Anmelderin zitierte Liste von Referenzen dient lediglich der Annehmlichkeit des Lesers. Sie bildet keinen Bestandteil des Europäischen Patentdokuments. Obwohl größte Sorgfalt beim Erstellen aufgewendet wurde können Fehler oder Auslassungen nicht ausgeschlossen werden und das Europäische Patentamt lehnt diesbezüglich jegliche Verantwortlichkeit ab.
  • In der Beschreibung zitierte Patentdokumente:
    • • EP 070714 A [0014]
    • • WO 9809603 A [0025]
    • • WO 9316689 A [0025]
    • • US 5331000 A [0025]
    • • WO 9420449 A [0025] [0038]
    • • IT MI961683 A [0054]
    • • WO 9420499 A [0054]
  • In der Beschreibung zitierte Nicht-Patentliteratur:
    • • B. J. NICHOLOFF et al. Am. J. Pathol., 1991, vol. 138, 129 [0003]
    • • M. SEITZ et al. J. Clin. Inv., 1991, vol. 87, 463 [0003]
    • • V. R. MAHIDA. Clin. Sci., 1992, vol. 82, 273 [0003]
    • • P. C. CARRÉ et al. J. Clin. Invest., 1991, vol. 88, 1802 [0003]
    • • E. J. MILLER et al. Am. Rev. Respir. Dis., 1992, vol. 146, 427 [0003]
    • • N. SEKIDO et al. Nature, 1993, vol. 365, 654 [0003]
    • • J. B. Y. RICHMAN-EISENSTAT et al. Eur. Respir. J., 1993, vol. 6, 1429 [0004]
    • • H. NAKAMURA et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, vol. 149, 1037 [0004]
    • • P. P. MASSION et al. J. Clin. Inv., 1994, vol. 93, 26 [0005]
    • • P. J. JORENS et al. J. CLIN. INV., 1993, vol. 263, 1708 [0005]
    • • T. WADA et al. J. Exp. Med., 1994, vol. 180, 135 [0006]
    • • M. KRISTENSEN et al. Exper. Dermatol, 1993, vol. 2, 165 [0008]
    • • R. J. SMILTH et al. Brit. J. Pharmacol., 1995, vol. 114, 1694 [0010]
    • • P. G. JORENSEN et al. Europ. Respir. J., 1994, vol. 7, 1935 [0010]
    • • P. LOETSCHER et al. Cytokine, 1994, vol. 6, 162 [0011]
    • • P. LOETSCHER et al. Cytokine, 1994, vol. 6, 162 [0012]
    • • MARTINDALE. The Extra Pharmacopoeia. 1996, vol. 72 [0020]
    • • D. MAULEON et al. Drugs, 1996, vol. 52, 24 [0022]
    • • S. MENZEL-SOGLOWEK et al. Biochem. Pharmacol., 1992, vol. 43, 1487 [0024]
    • • K. BRUNE et al. Experientia, 1991, vol. 47, 257 [0024]
    • • K. BRUNE et al. J. Clin, Pharmacol., 1992, vol. 32, 944 [0024]
    • • K. BRUNE et al. Experientia, 1991 [0026]
    • • P. GHEZZI et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997 [0027]
    • • C. B. APPLEYARD et al. Am. J. Physiol., 1996, vol. 270, 42 [0030]
    • • SVESC et al. Chirality, 1993, vol. 5, 589 [0032]
    • • L. M. WANG et al. Drugs Exper. Clin. Res., 1997, vol. 23, 1 [0033]
    • • E. BACINO et al. Clin. Exper. Reumatol., 1987, vol. 5, 50 [0034]
    • • A. BLACKAM; R. T. OWEN. J. Pharm. Pharmacol., 1975, vol. 27, 201 [0035]
    • • Future Trends Inflammation. S. C. R. MEACOCK; E. ANN KITCHEN et al. Proc. Int. Meet. Birkhaeuser, 1975, vol. 320 [0035]
    • • H. KANKAANRANTA; E. MOILANEN. Molec. Pharmacol., 1995, vol. 47, 1006 [0036]
    • • C. BIZZARRI et al. Blood, 1995, vol. 86, 2388 [0038]

Claims (7)

  1. Verwendung des (R)-Ketoprofen-Enantiomers, optional mit einer aus der Gruppe, bestehend aus chiralen und achiralen organischen Basen und anorganischen Basen, ausgewählten geeigneten Base in Salzform überführt, zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung Neutrophil-abhängiger Erkrankungen und entzündlicher Prozesse, welche durch IL-8-induzierte Chemotaxis gekennzeichnet sind, wie Psoriasis, idiopathische Lungenfibrose, akutes Versagen der Atemorgane, Reperfusionssschäden und Glomerulonephritis.
  2. Verwendung von (R)-Ketoprofen-Salzen mit einer geeigneten Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus chiralen und achiralen organischen Basen und anorganischen Basen, zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung Neutrophil-abhängiger Erkrankungen und entzündlicher Prozesse, welche durch IL-8-induzierte Chemotaxis gekennzeichnet sind, wie Psoriasis, idiopathische Lungenfibrose, akutes Versagen der Atemorgane, Reperfusionssschäden und Glomerulonephritis.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der das Salz von (R)-Ketoprofen das L-Lysin-Salz von (R)-Ketoprofen ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der das Salz von (R)-Ketoprofen das Dextrodropropizin-Salz von (R)-Ketoprofen ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der das Salz von (R)-Ketoprofen das Levodropropizin-Salz von (R)-Ketoprofen ist.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der das Salz von (R)-Ketoprofen das D-Glucamin-Salz von (R)-Ketoprofen ist.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der das Medikament zur topischen, parenteralen und oralen Verabreichung dient.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020048596A1 (en) * 1994-12-30 2002-04-25 Gregor Cevc Preparation for the transport of an active substance across barriers
EP1024808A1 (de) * 1998-04-11 2000-08-09 Errekappa Euroterapici S.p.a. Wasserlösliche ketoprofensälze enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung
EP1143958B8 (de) 1998-09-03 2007-05-23 Loma Linda University Medical Center Pharmazeutische zusammensetzung und verwendung von rnsaid zur behandlung der entzündung
ES2173678T3 (es) 1999-01-27 2002-10-16 Idea Ag Vacunacion no invasiva a traves de la piel.
DK1031347T3 (da) 1999-01-27 2002-07-08 Idea Ag Transnasal transport/immunisering med meget tilpasselige bærere
WO2001001962A1 (en) * 1999-07-05 2001-01-11 Idea Ag. A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
US7056531B1 (en) * 2000-05-04 2006-06-06 Nature's Way Products, Inc. Sustained release compositions for orally administered substances and methods
DE10032537A1 (de) * 2000-07-05 2002-01-31 Labtec Gmbh Dermales System, enthaltend 2-(3-Benzophenyl)Propionsäure
EP1328278A4 (de) * 2000-09-26 2004-06-16 Univ Temple Analgetische und glucosamin-zusammensetzungen
ITMI20010395A1 (it) * 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
JP2002265365A (ja) * 2001-03-08 2002-09-18 Koyo Chemical Kk 好中球機能抑制剤
US6995190B2 (en) * 2001-03-09 2006-02-07 Veterinary Solutions Method and treatment with ketoprofen solution
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
US7473432B2 (en) * 2002-10-11 2009-01-06 Idea Ag NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery
EP1603548A4 (de) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc Verfahren und zusammensetzung zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen
EP1457485A1 (de) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonsäuren, deren Derivate sowie sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen
KR20060040676A (ko) * 2003-07-11 2006-05-10 미리어드 제네틱스, 인크. 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법및 제형
FR2865648B1 (fr) * 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch Procede de diffusion de molecules insolubles en milieu aqueux et composition mettant en oeuvre ce procede
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
CN1946906A (zh) * 2004-04-29 2007-04-11 吉斯通护岸系统股份有限公司 用于墙、护墙和类似物的饰面
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
CA2584475A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Idea Ag Extended surface aggregates in the treatment of skin conditions
US20060147481A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-06 Michael Strobel Ketoprofen powder for oral use
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
JP2009502807A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態
CN100460413C (zh) * 2006-01-16 2009-02-11 中国药科大学 羧酸类非甾体抗炎药与氨基葡萄糖或其盐合成的化合物及其合成方法和应用
US20070265344A1 (en) * 2006-02-06 2007-11-15 Pharmaceutical Solutions, Inc. Non-steroidal anti-inflammatory oral powder and liquid preparations for administration to animals
CN101084898B (zh) * 2006-06-06 2011-03-16 朱志宏 一种镇咳祛痰的复方化学药及其制备工艺
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
EP2166006A1 (de) 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-Arylpropionsäuren und -Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten
ES2501415T3 (es) 2012-06-06 2016-02-22 Galenicum Health S.L. Composiciones farmacéuticas estables de acción rápida

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840856A (en) * 1991-03-29 1998-11-24 Genentech, Inc. Antibodies to a human PF4 superfamily receptor
FR2687915B1 (fr) * 1992-02-28 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition pharmaceutique utilisable comme analgesique contenant l'acide (benzoyl-3 phenyl)-2 propionique-(r).
US5331000A (en) * 1992-03-09 1994-07-19 Sepracor Inc. Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen
US5808069A (en) * 1993-03-09 1998-09-15 Dompe' Farmaceutici Spa Salts of 2-(3-benzoylphenyl) propionic acid with organic bases and pharmaceutical compositions thereof
US6160018A (en) * 1995-03-13 2000-12-12 Loma Linda University Medical Center Prophylactic composition and method for alzheimer's Disease
IT1277741B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Dompe Spa Composizioni farmaceutiche parenterali contenenti sali di alchilammonio di acidi 2-arilpropionici

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