DE60217292T2

DE60217292T2 - Veterinärmedizinische dermatologische zusammensetzung

Info

Publication number: DE60217292T2
Application number: DE60217292T
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Allart; Jean-Marie Lefevre; Jacques Peyrot
Original assignee: Dermaconcept JMC SARL
Current assignee: Dermaconcept JMC SARL
Priority date: 2001-01-29
Filing date: 2002-01-29
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2022-01-30
Also published as: DK1355626T3; PT1355626E; US8246972B2; CA2436414C; DE60217292D1; WO2002060406A3; WO2002060405A1; WO2002060406A8; WO2002060406A2; EP1355626B1; US9198855B2; ES2275846T3; US20130190401A1; CA2436414A1; WO2002060405A8; US20050037035A1; ATE350106T1; EP1355626A2

Description

Fachgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine veterinäre dermatologische Zusammensetzung gemäß dem Oberbegriff der ersten beiden Ansprüche.
Hintergrund der Erfindung
Die Haut und/oder das Fell eines Tiers bilden eine Barriere gegenüber der Umwelt, diese Barriere kann sich selbst an verschiedene Umweltbedingungen anpassen. Außerdem spielen die Haut und/oder das Fell eine wichtige physiologische Rolle in der Bereitstellung physischen Schutzes, in der Unterstützung der Wärmeregulation des Organismus und in der Bereitstellung einer Stoffwechsel-, Sinnes- und Speicherfunktion. Die physische Barrierewirkung der Haut wird hauptsächlich von der äußersten Lipidschicht oder dem Stratum corneum ausgeführt. Die im Stratum corneum gegenwärtigen Ceramide garantieren schützende Eigenschaften gegenüber der Umwelt und bilden einen Lipidfilter, welcher die Verdampfung von Feuchtigkeit aus der Haut einschränkt und das Eindringen externer Substanzen in die Haut kontrolliert.
Neben dieser physischen Barrierewirkung übernimmt die Haut auch eine chemische Barrierefunktion, da ihre Oberfläche von einer großen Vielfalt an Mikroorganismen kolonisiert wird, die zur Aufrechterhaltung des natürlichen Gleichgewichts der Haut beitragen. Die Umwelteinwirkung und der Kontakt der Haut mit Reinigungsmitteln oder anderen Produkten können jedoch die Störung dieses natürlichen Gleichgewichts, einen unkontrollierbaren Überwuchs bestimmter Mikroorganismen in der Mikroflora der Haut und die daraus folgende gestörte Wirkung der Lipidbarriere und dermatologische Infektionen nach sich ziehen.
Im Laufe der letzten Jahre ist herausgefunden worden, dass auch bei Tieren, insbesondere bei Pelztieren, bei Haustieren ebenso wie bei landwirtschaftlichen Nutztieren, die Zahl von Hautinfektionen, bei welchen Überpopulationen von Mikroorganismen eingreifen, stark zunimmt. Insbesondere ist das Auftreten von primitiven Infektionen, Dermatosen, Überinfektionen und Parasitosen zunehmend beobachtet worden. Es wird angenommen, dass die veränderten Lebensbedingungen der Tiere, das folgende Auftreten von Bakterien- und Pilzüberpopulation und eine daraus folgende Schwächung des Fells mögliche Gründe dafür sein können.
In dieser Hinsicht ist z.B. bei Tieren wie Katzen und Hunden beobachtet worden, dass Dermatosen und Parasitosen beim Tier starkes Kratzen hervorrufen, das wiederum Probleme wie eine Änderung der Mikrobenmikroflora auf dem Fell und der Haut, entzündliche Reaktionen und Keratinisierung umfasst. Letztere werden hauptsächlich durch die Auftragung von Antibiotika und entzündungshemmenden Mitteln, die mit einem Weichmacher assoziiert sind, behandelt. Es wurde festgestellt, dass diese Produkte aufgrund ihrer Aggressivität für die Haut und das Fell ungeeignet sind und sie die natürlich auftretende Ökoflora des Tiers nicht respektieren.
Es ist offensichtlich, dass die Störung der Hautbarriere beim Tier stark variierende immunologische Reaktionen auslösen kann, insbesondere eine Steigerung der Mikroben- und Pilzempfindlichkeit, eine Bakterienproliferation und Entzündungsreaktionen. Insbesondere bei Tieren wie Katzen und Hunden sind örtlich begrenzte oder allgemeine keratoseborrhoische Phänomene, die aus Problemen hervorgehen, die mit der Talgsekretion oder Keratinisierungsanomalien in Zusammenhang stehen, für Pelztiere charakteristische Reaktionen.
Der beobachtete Anstieg des Auftretens von primitiven Infektionen, Dermatosen, Überinfektionen und Parasitosen macht daher eine Zusammensetzung nötig, die zur topischen Anwendung auf Tierhaut und/oder -fell geeignet ist, wobei diese Zusammensetzung diese Phänomene behandeln kann.
Stand der Technik
Aus WO 98/49999 ist bekannt, dass eine Sphingoidbase enthaltende Formulierungen eine wachstumshemmende Aktivität gegen gramnegative sowie gegen grampositive Bakterien zeigt, wenn sie in einer Konzentration von zumindest 0,005 Gew.-% vorliegt. Antimikrobielle Aktivität von Sphingoidbasen gegenüber Bakterien, Hefe und Pilzen wurde beobachtet. Typische Anwendungen umfassen die Behandlung von Akne, Schuppen, Mykosen, d.h. kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen auf Haut und Haar.
Bibel et al. drücken in Clinical and Experimental Dermatology 20, 395-400 (1995), ihre Zweifel über die Eignung von Sphingosin und Sphinganin in klinischen Anwendungen aufgrund ihrer antimikrobiellen und antifungalen Aktivität aus. Formulierungen, welche Sphinganin enthielten, waren in Versuchen, in denen entzündete, enthaarte Meerschweinchenhaut als Stimulator für die menschliche Haut verwendet wurde, gegen Candida albicans und Staphylococcus aureus wirksam. Sphingosin zeigte wenig Wirkung. Die antimikrobielle Aktivität gegen Staphylococcus, die auf dem menschlichen Gewebe vorhanden sind, umfasste jedoch nicht notwendigerweise die Aktivität gegen spezifische Staphylokokken bei Tieren.
DE A 196 02 108 und DE A 196 02 111 betreffen die Verwendung von Sphingosin oder Phytosphingosin basierend auf Sphingolipiden als Deodorant. Das Ziel der Verwendung von Sphingosin oder Phytospingosin ist es, ein Deodorant zu erhalten, das jene Bakterien selektiv bekämpfen kann, die für ungewollten Schweißgeruch bei Menschen verantwortlich sind, wobei die normale Mikrobenpopulation und das System zur Regulation der Körpertemperatur des Menschen nicht betroffen sind.
WO 95/03028 betrifft die kosmetische Zusammensetzung zur Stimulation der Hauterneuerung zur häufigen und wiederholten topischen Anwendung auf normaler Haut. Die Zusammensetzung enthält Säuren, welche die Hauterneuerung stimulieren, um das Aussehen und den Zustand der Haut zu verbessern. Die langfristige Irritation, die durch die topische Anwendung dieser Säuren, welche die Hauterneuerung stimulieren, induziert wird, wird durch die Aufnahme eines Sphingosinmaterials in die Formulierung reduziert.
Die oben beschriebenen Anmeldungen beschränken sich hauptsächlich auf den Bereich kosmetischer Produkte, die Verwendung von Sphingoidbasen in veterinären Anwendungen wird nicht behandelt.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, eine kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung auf Tierhaut und/oder -fell bereitzustellen, wobei die Zusammensetzung Anomalien regulieren kann, die bei Talgsekretion durch die Haut auftreten, sie Prozesse der Desquamation und physiologischen Keratinisierung der Haut regulieren/aufrechterhalten kann, primitive Infektionen, Dermatosen, Überinfektionen und Parasitosen, die Mikroroganismenpopulation der Haut und/oder des Fells regulieren und behandeln kann und die Genesungskapazität der Haut und/oder des Fells verstärken kann, kutane Affektionen in Zusammenhang mit Problemen mit der Mikroflora der Tierhaut vermeiden, korrigieren und/oder behandeln kann.
Beschreibung der Erfindung
Dies wird durch Verwendung einer aktiven Verbindung, die aus der aus einer Sphingoidbase, ein Sphingoidbasenderivat oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren dieser Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung erreicht, die zur topischen Anwendung bei Tieren mit einer zumindest teilweise von Fell bedeckten Haut zur Aufrechterhaltung und/oder Verbesserung des keratoseborrhoischen Zustands der Haut und/oder des Fells geeignet ist.
Die Tierhaut unterscheidet sich von der menschlichen Haut hauptsächlich durch die Gegenwart eines Fells als dichter Haarmantel, welcher eine essentielle Rolle im Schutz des homöostatischen Gleichgewichts darstellt. Das Fell bildet gegenüber Hitze ebenso wie gegenüber Kälte ein für die Thermoregulation des Tiers essentielles Element, der Prozess des regelmäßigen Haarwechsels unterstützt diese Anpassung. Die richtige Funktionsweise des Fells wird durch die Gegenwart einer Lipidschicht auf dem Fell sichergestellt, die aus dem Talg hervorgeht, der von der Tierhaut sekretiert wird. Es wurde festgestellt, dass Talg in die Mechanismen der Keratinisierung und Desquamation der Haut eingreift. Jedoch akkumuliert sich die Überproduktion von Talg auf der Haut, der Talg wird ranzig und geht mit dem Auftreten primärer Seborrhoe einher, d.h. gelblich braunen Schuppen. Im Fall unzureichender Talgsekretion wird die Haut im Allgemeinen trocken, schuppig und flockig.
Es ist nun festgestellt worden, dass durch Anwendung einer Zusammensetzung, die eine Sphingoidbase oder ein Derivat davon enthält, Anomalien reguliert werden können, die bei Talgsekretion der Haut auf das Fell auftreten, wodurch wiederum die Prozesse der Desquamation und physiologischen Keratinisierung der Haut reguliert werden. Es ist beobachtet worden, dass die topische Anwendung der aktiven Verbindung dieser Erfindung auf das Tierfell die De-novo-Synthese von Ceramiden im Stratum corneum stimuliert. Diese De-novo-Synthese umfasst eine Verbesserung des Keratinisierungsprozesses und eine Stärkung des Stratum corneum wie auch ein besseres Funktionieren der Mechanismen der Desquamation und physiologischen Keratinisierung der Haut. Die Erfinder glauben, dass dies der Tatsache zugeschrieben werden kann, dass Sphingoidbasen Lipidverbindungen sind, die eine verbesserte Wechselwirkung mit dem Talg zeigen.
Das richtige Funktionieren der Mechanismen der Desquamation und physiologischen Keratinisierung der Haut ermöglicht die Minimierung von Änderungen, die in der Mikroflora auf der Haut und dem Fell auftreten. Das richtige Funktionieren ermöglicht insbesondere die Regulation einer ansässigen Mikroflorapopulation und die Kontrolle der Population durch opportunistische Stämme, wie z.B. Staphylococcus intermedius und Malassezia pachydermatis, welche die bei Haustieren am häufigsten auftretenden Mikroorganismen sind. Durch die Kontrolle der Bakterienpopulation der Haut und des Fells können Entzündungsprobleme und das damit verbundene Auftreten von Läsionen gemindert werden, die aus der Störung des Keratinisierungsprozesses hervorgehen. Gleichzeitig kann das Wachstum pathogener Stämme kontrolliert werden, das durch die Gegenwart von Läsionen verstärkt wird.
Insbesondere wird angenommen, dass die Wirkung der aktiven Verbindung dieser Erfindung durch zwei synergistische Wirkungen erklärt werden kann. Die Gegenwart eines dichten Haarmantels auf der Tierhaut schafft einen Fokus für das Wachstum der Mikroorganismen, der ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Infektionen mit sich bringt. Die topische Anwendung der Zusammensetzung dieser Erfindung greift aufgrund ihrer antimikrobiellen Eigenschaften insofern ein, als dass die Bildung einer Überpopulation von Mikroorganismen auf der Haut und dem Fell entgegengewirkt werden kann. Daher kann die Ökoflora des Tierfells kontrolliert werden.
Abgesehen davon ist festgestellt worden, dass die topische Anwendung der Zusammensetzung dieser Erfindung die De-novo-Synthese von Ceramiden stimulieren kann, wodurch die Genesung der Tierhaut im Fall von Irritationen, Entzündungen oder Läsionen verstärkt und die vertikale Kohäsion von Hautzellen verbessert wird, wodurch Hautirritationen und der Tendenz zu Kratzen entgegengewirkt wird. Das minimierte Risiko für Entzündungen ermöglicht gleichzeitig die Minimierung des Risikos für Überpopulationen von Mikroorganismen.
Die Zusammensetzung zeigt doppelte Wirkung, wodurch sowohl die Qualität als auch der physische Zustand und die Genesungskapazität der Haut und des Fells verstärkt werden können und die Mikroorganismuspopulation kontrolliert werden kann. Dies wird letztendlich zur Verbesserung des gesamten Gesundheitszustandes des Tiers beitragen.
Bis jetzt sind Haut- und/oder Fellprobleme bei Tieren weitgehend ignoriert worden. Nun sind Tierhalter immer anspruchsvoller geworden und machen es daher notwendig, veterinäre Zusammensetzungen bereitzustellen, die diese Probleme vermeiden und behandeln können. Obwohl von der Verwendung von Sphingolipiden in Zusammensetzungen zur Anwendung auf menschlicher Haut berichtet worden ist, gibt es nach dem Stand der Technik überhaupt kein Anzeichen dafür, dass Sphingoidbasen, deren Derivate oder Salze bei Tierfell eine oder mehrere der oben beschriebenen Wirkungen zeigen können.
Abhängig von der Natur des Adjuvans kann die Zusammensetzung dieser Erfindung als kosmetische Zusammensetzung eingesetzt werden, welche Präventivwirkung zeigt, z.B. eine hygienische Zusammensetzung, welche zur Wiederherstellung der Barrierewirkung der Haut beiträgt und die Mikrobenpopulation der Haut reguliert. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann jedoch auch von einem heilenden Standpunkt ausgehend in einem fortschrittlichen dermatologischen Produkt, einem veterinären Arzneimittel oder als Ergänzungsprodukt zu anderen Arzneimitteln eingesetzt werden.
Die Art der in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendeten Sphingoidbase ist für die Erfindung nicht entscheidend. Die Sphingoidbase ist bevorzugt aus der Gruppe aus Sphingosin, Sphinganin und Phytosphingosin ausgewählt, obwohl Phytosphingosin bevorzugt ist.
Die in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendete Sphingoidbase kann aus jeder geeigneten Quelle gewonnen werden, sie kann z.B. aus einer natürlichen Quelle hervorgehen, wird jedoch bevorzugt durch ein chemisches Verfahren oder ein Fermentationsverfahren synthetisch hergestellt. Zur Minimierung des Preises der Zusammensetzung ist es wünschenswert, eine Sphingoidbase zu verwenden, die in vernünftigen Mengen zu wirtschaftlich realistischen Kosten zu beziehen ist. Eine chemisch synthetisierte Sphingoidbase scheint eher teuer zu sein, weil es schwierig ist, die gewünschte stereochemische Konfiguration zu erreichen. Tierische oder pflanzliche Sphingoidbasen können mittels Extraktion gefolgt von Reinigung von tierischem oder pflanzlichem Gewebe gewonnen werden. Abgesehen von der Tatsache, dass dies ein teurer Produktionsweg ist, wird angenommen, dass tierische Quellen in gewisser Weise aufgrund des regelmäßigen Auftretens von Infektionen, die für die Menschheit gefährlich sind, unsicher sind. Deshalb wird die Sphingoidbase, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, bevorzugt mittels Mikrobenfermentationsverfahren gewonnen. Bevorzugter wird sie aus Hefe, insbesondere Pichia ciferii, gewonnen, weil festgestellt worden ist, dass das auf diese Art und Weise erhaltene Phytosphingosin der Tierhaut am ehesten gleichkommt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Phytosphingosin als Sphingoidbase verwendet, die durch Deacetylierung aus dem von Pichia ciferii stammenden Tetraacetylphytosphingosin (TAPS) erhalten wird. Die Deacetylierungsreaktion kann eine chemische Reaktion sein, z.B. eine alkalisch katalysierte Hydrolyse in Gegenwart von KOH, oder eine enzymatische Reaktion. Um ein Phytosphingosin mit hoher Reinheit zu erhalten, kann es wünschenswert sein, das aus der Hydrolysereaktion resultierende Phytosphingosin einem Reinigungsschritt zu unterziehen. Dazu kann jedes beliebige fachbekannte Reinigungsverfahren verwendet werden.
Geeignete Beispiele für Sphingoidbasenderivate umfassen N-Lactyloylphytosphingosin, N-Salicyloylphytosphingosin, N-Retinoylphytosphingosin, d.h. Verbindungen, welche N-substituiert sind.
Andere für Sphingoidbasenderivate geeignete Beispiele umfassen Sphingoidbasensalze. Das Anion des Salzes kann von jeder beliebigen geeigneten Säure abstammen, d.h. von jenen Säuren, welche nach Mischung mit der Sphingoidbase in einem geeigneten Festkörper ein Salz mit einer verbesserten Wasserlöslichkeit produzieren. Es sind jene Säuren bevorzugt, die selbst wirksam sind, wenn sie auf Fell oder Haut aufgetragen werden. Bevorzugte Salze der Sphingoidbase zur Anwendung in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung sind Salze, die mit jenen Säuren erhalten werden können, die nach Mischung mit der oben erwähnten Sphingoidbase in einem geeigneten Lösungsmittel ein Salz mit einer im Vergleich zur Wasserlöslichkeit der Sphingoidbase als solcher erhöhte Wasserlöslichkeit produzieren. Die Salze von Phytosphingosin sind aufgrund ihrer besseren Löslichkeit und Bioverfügbarkeit bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Säure eine hydrophile Säure, die das Sphingoidbasensalz der Wasserphase der veterinären Zusammensetzung zuführen kann. Geeignete hydrophile Säuren umfassen α-Hydroxyalkansäure, eine β- Hydroxyalkansäure, eine α,β-Dihydroxyalkansäure, eine Alkandisäure oder eine Mineralsäure. Beispiele für bevorzugte hydrophile organische Säuren sind Milchsäure, Glykolsäure, Apfelsäure, Brenztraubensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure und/oder Pyroglutaminsäure. Beispiele für bevorzugte Mineralsäuren sind Salzsäure, Salpetersäure und/oder Phosphorsäure.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Säure eine lipophile organische Säure, um die Steigerung der Wirksamkeit sowohl der lipophilen Säure als auch der Sphingoidbase im Sphingoidbasensalz zu ermöglichen.
Im Allgemeinen werden die Sphingoidbasensalze vor ihrer Aufnahme in die Zusammensetzung hergestellt, weil die Aufnahme der Sphingoidbase als solcher und einer oder mehrerer der oben beschriebenen Säuren in die veterinäre Zusammensetzung im Allgemeinen nicht zur einer erhöhten Wirksamkeit führt. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Sphingoidbasensalze der vorliegenden Erfindung ist in WO 00/53568 beschrieben, die hierin durch Verweis aufgenommen ist.
Der vorliegende Erfinder hat außerdem festgestellt, dass eine wirksame Dosis einer Zusammensetzung üblicherweise 1-500 mg der aktiven Sphingoidbasenverbindung umfasst. Die Posologie wird für gewöhnlich an die zu behandelnde Erscheinung und die Eigenschaften des Tiers, z.B. an die Tierart, das Tiergewicht, Alter etc., angepasst. Im Fall von Tieren mit einem Gewicht zwischen etwa 5-50 kg, wie z.B. Haustieren, reichen zur Behandlung einer Erkrankung für gewöhnlich zwei Verabreichungen pro Tag. Zum Zwecke einer Präventivbehandlung genügen für gewöhnlich meistens eine oder mehrere Verabreichungen pro Woche. Die Häufigkeit und Dosis werden jedoch an die spezifische Tierart angepasst.
Bevorzugte Konzentrationen der aktiven Verbindung in der dermatologischen Zusammensetzung dieser Erfindung liegen vorzugsweise im Bereich von 0,001-20 Gew.-% der aktiven Verbindung. Die bevorzugte Konzentration wird für gewöhnlich an die gewünschte Anwendungsart angepasst. Bevorzugtere Konzentrationen können von 0,005-10 Gew.-%, 0,01 bis 5 Gew.-%, 0,02-2,5 Gew.-% variieren. Zusammensetzungen zur Behandlung von Erkrankungen enthalten typischerweise eine höhere Menge der aktiven Verbindung als Zusammensetzungen, die für die Präventivbehandlung, z.B. Normalisierung der Flora des Fells und/oder der Haut, vorgesehen sind. Zusammensetzungen, die für die Regulation des desquamativen Zustands oder zur Kontrolle von Überpopulationen von Mikroorganismen oder Fungiziden gedacht sind, umfassen häufiger 0,05-5 Gew.-% der veterinären Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung.
Um die Heilung spezifischer oder schwerer Störungen zu ermöglichen, kann die Zusammensetzung dieser Erfindung eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die das Targeting an die zu behandelnde Stelle oder die Wirksamkeit verbessern oder die über eine zu den aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung komplementäre Aktivität verfügen. Beispiele für solche Verbindungen sind (Pseudo-) Ceramide, vorzugsweise hautidentische Ceramide, α-Hydroxysäuren, z.B. Milchsäure, Citronensäure, Glykolsäure, β-Hydroxysäure, z.B. Salicylsäure, und Derivate der zuvor erwähnten Hydroxysäuren, Cytokine und entzündungshemmende Steroide und Nicht-Steroide, Vitamine A, C, D, E, PP, Biotin und Vitamine vom B-Typ, Hormone, Benzoylperoxid, verschiedene Weichmacher, Harnstoff, Reduktionsmittel, Antimottenmittel, Antibiotika, Fungizide, Desinfektionsmittel und jede beliebige andere Verbindung mit komplementärer Aktivität, wie auf dem Gebiet der Erfindung bekannt.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann weiters eine Menge eines oder mehrerer geeigneter Adjuvanzien und/oder Formulierungsadditive umfassen, um die Zusammensetzung für die Anwendung im gewählten Verabreichungsmodus der veterinären Zusammensetzung geeignet zu machen, um zur Zufuhr der aktiven Verbindung an die gewünschte Stelle beizutragen, wenn gewünscht, um zur Verteilung der aktiven Verbindung über die gesamte Epidermisoberfläche beizutragen und zu ermöglichen, dass die aktive Verbindung über einen ausreichend langen Zeitraum in einem aktiven Zustand gehalten wird, um einer Wiederholung der Störung vorzubeugen. Insbesondere können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere Lösungsmittel, bevorzugt Wasser, einen Weichmacher, z.B. ein Fett oder Öl, oder Emulsionen, in welchen ein Gemisch aus Wasser, Fett und Öl als Lösungsmittel verwendet wird, enthalten. Andere geeignete Adjuvanzien umfassen unter anderem fachbekannte Geliermittel, Weichmacher, Emulgatoren, Tenside und Konservierungsmittel.
Das Tensid zur Anwendung mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise aus der Gruppe ionischer Tenside, anionischer und/oder kationischer Tenside und nicht-ionischer Tenside ausgewählt. Jedoch ist die Verwendung von kationischen Tensiden bevorzugt, weil sie ein erhöhtes Targeting und eine erhöhte Fixierung der aktiven Verbindung an die zu behandelnden Stelle bereitstellen. Andere bevorzugte Tenside umfassen Betaine, ethoxylierte Sorbitanester, z.B. Tween 80, Laureth-Sulfat oder Glykoldistearat, z.B. Texapon^® oder Sinnoflor^®.
Die Konzentration des Tensids variiert hauptsächlich von 0,01-10 Gew.-%, bevorzugt von 0,1-5 Gew.-% oder 0,5-2,5 Gew.-%.
Geeignete Geliermittel umfassen Polyacrylamide, z.B. Carbopol^®, Acrylat/Acrylsäurecopolymere, z.B. Aculyn^®, Acrylamid/Acrylamidsäure-Propansulfit, Cellulosederivate, z.B. Hydroxypropylcellulose und Klucel^®, pflanzliche Muco-Polysaccharide, Wachse, z.B. Bienenwachs, Naturgummi, z.B. Xanthan-Gummi.
Beispiele für geeignete Emulgatoren sind Fachleuten auf dem Gebiet veterinärer Produkte bekannt, z.B. Sorbitanesterpolysorbat, Sorbitanstearat oder -laurat, Stearinsäurederivate, Propylenglykolstearat, Polyethylenglykolsteareth, ein Steareth oder ein Ceteareth. Falls die Zusammensetzung der vorliegenden Formulierung als Emulsion formuliert wird, ist die Emulsion bevorzugt eine Submikronemulsion, deren Teilchengröße bevorzugt zwischen 50-200 μm liegt. Solche Emulsionen können auf die übliche Art verwendet werden, z.B. mittels Sprühen, Aerosol.
Geeignete Weichmacher umfassen Fettalkohole oder -ester, auf Isostearylalkohol basierende Produkte, Sorbit-Polysaccharide, wie z.B. Soothex^®, Rhamnosoft^®.
Die kosmetische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in Form von Shampoos, Schaumbädern, Sprays, Zusammensetzungen zur punktuellen Anwendung, Lotionen, Gelen, Emulsionen oder anderen fachbekannten Anwendungsformen verwendet werden. In Anwendungen zur Heilung ist ein Spray am nützlichsten, während ein Shampoo hauptsächlich eine reinigende und präventive Funktion übernimmt und eine Lotion zur Reinigung von exsudativen Läsionen besonders geeignet ist und eine grundlegende antiseptische Wirkung zeigt, ohne die Mikroflora des Fells zu stören.
Obwohl die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere Konservierungsstoffe enthalten kann, können diese nicht weggelassen werden, ohne dass dadurch die Stabilität der Zusammensetzung negativ beeinflusst wird. Es ist daher möglich, veterinäre dermatologische Zusammensetzungen ohne vorsätzlich hinzugefügte Konservierungsstoffe herzustellen. Wenn die Umstände dies erfordern oder begünstigen, können geeignete Konservierungsstoffe aufgenommen werden, z.B. ein Konservierungsstoff, der aus der Gruppe bestehend aus Methyl-p-hydroxybenzoat (Methylparaben), Propyl-p-hydroxybenzoat (Propylparaben), Hinokitiol^® ausgewählt ist.
Die Anwendung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf Tiere mit unterschiedlichen Arten von Störungen hat bewiesen, dass die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung Eigenschaften zeigen, die in wissenschaftlichen Publikationen oder Patentpublikationen nicht offenbart worden sind oder weder von den wissenschaftlichen Publikationen oder Patentpublikationen noch aus irgendwelchen bei Anwendung auf menschliche Haut erhaltenen Ergebnissen erwartet werden konnten.
In dieser Hinsicht ist zum ersten Mal experimentell nachgewiesen worden, dass Phytosphingosin antimikrobielle Aktivität gegen spezifische Arten von Tierstaphylokokken zeigt. Es ist überraschenderweise festgestellt worden, dass die Multiplikation von Staphylococcus-intermedius-Kulturen, die auf dem Tierfell gegenwärtig sind, zum Teil durch Verabreichung von 5 ppm von Phytosphingosin oder seines Salzsäuresalzes gehemmt werden kann und durch Verabreichung von 10 ppm von Phytosphingosin oder seines Salzsäuresalzes vollständig gehemmt werden kann. Die minimale Hemmkonzentration bei Malassezia pachyadermatis betrug 25 ppm. Es wurden unter Einsatz von Dosen von 0, 5, 10, 25, 50 und 100 ppm von Phytosphingosin und seines Salzsäuresalzes auf Staphylococcus intermedius in einer üblichen Kulturumwelt ohne Lösungsmittel Versuche durchgeführt.
Klinische Vorversuche, mykologische In-vitro-Studien haben die antifungale Wirkung von Phytosphingosin gegen Malassezia pachydermatis, eine bei Tieren häufig auftretende Störung, wie auch eine regulierende und korrigierende Wirkung gegen eine gestörte Ökoflora auf der Haut von Haustieren wie Katzen und Hunden bewiesen. Die Wirkung ist jedoch nicht auf Katzen und Hunde beschränkt, sondern erstreckt sich auf weitere Felltiere, wie z.B. Pferde, Kaninchen.
Die Versuche haben gezeigt, dass die veterinäre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ermöglicht, gleichzeitig die Heilung von Entzündungsphänomenen wie auch die Lösung primitiver oder sekundärer Keratinisierungsprobleme zu unterstützen. Diese Wirkungen werden z.B. durch eine Gesamtverbesserung der Qualität des Fells, des Geruchs, des Pruritus und der Desquamation belegt.
An einer Gruppe von sieben Hunden, die ein pathologisches Fell aufwiesen, ist eine Vergleichsstudie durchgeführt worden: 4 Hunde mit DAPP, (atopische Dermatitis) aufgrund von Flohbissen, einer davon wies chronische seborrhoische Dermatitis auf, zwei Hunde zeigten Atopie und ein Hund wies Seborrhoe auf. Alle Hunde wurden mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Schaumform einmal täglich über einen Zeitraum von 3 Tagen behandelt, gefolgt von zwei Anwendungen pro Woche über einen Zeitraum von drei Wochen.
Die Ergebnisse, die durch die Behandlung von DAPP mit einem Medikament basierend auf einer Verbindung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit Fipronil (Frontline^®) erhalten wurden, sind mit jenen Ergebnissen verglichen worden, die mit einem Arzneimittel erzielt worden sind, das auf einer Verbindung von Fipronil mit einem entzündungshemmenden Nicht-Steroid basiert. In einer anderen Studie ist zum einen die Wirkung einer Behandlung mit antiseptischer Schaumbasis in Kombination mit einem Corticoid (Beta-Methason) auf Atopie evaluiert worden und zum anderen die Wirkung einer Behandlung mit der veterinären Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf Atopie.
Die zuvor offenbarten Versuche haben bewiesen, dass mit der veterinären Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu bekannten Arzneimitteln eine wichtige Verbesserung von Pruritus, Entzündungen und Desquamationen erreicht werden kann. Bei Anwendung auf der gesamten Epidermisoberfläche des Tiers zeigte die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung anhaltende Aktivität, wodurch das Auftreten von Folgestörungen beim Tier wie auch stressbedingte Störungen beim Tier vermieden werden konnten. Abgesehen davon scheinen die veterinären Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bessere Trocknungseigenschaften zu besitzen, einfach anzuwenden zu sein und exzellente Eigenschaften in Bezug auf Reinigung und Nachbehandlung aufzuweisen.
Die zuvor beschriebenen Versuche haben gezeigt, dass die veterinäre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in hygienischen Produkten wie auch in der Veterinärmedizin, insbesondere bei Katzen und Hunden, zur Behandlung aller Entzündungspathologien in Zusammenhang mit Stress, Parasitosen, Dermatosen, atopischer Dermatitis, Superinfektion-Follukilitis, Modifikationen der Flora und Kontaktekzemen erfolgreich eingesetzt werden kann.
Shampoos oder Schaumbasen, welche die veterinäre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten, haben sich als besonders geeignet zur Prävention und Korrektur von Hautproblemen in Verbindung mit einer Proliferation von Malassezia pachydermatis oder Staphylococcus intermedius erwiesen. Emulsionen, alkoholische Lotionen oder Submikronemulsionen, Sprays und Formulierungen zur punktuellen Anwendung sind zur Prävention von fungalen Affektionen geeignet. Bei Behandlung von chronischer oberflächlicher Follikulitis bei einem Hund und bei der Prävention von fungalen Affektionen wird bevorzugt ein Gel oder eine Mizellenlotion eingesetzt, die zur Reinigung von exsudativen Läsionen geeignet ist. Dermatosen oder Superinfektionen aufgrund von Staphylococcus intermedius können mit einer Creme erfolgreich behandelt werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter veranschaulicht.
Beispiel 1

Mithilfe der folgenden Zusammensetzung (die Mengen sind in Gewichtsteilen angegeben) wurde eine Submikronlotion zur Anwendung in Form eines Sprays hergestellt:

Phytosphingosin	0,20
Isodecylisononanoat	15,00
Octyldodecanol	10,00
Diethylexylcyclohexan	5,00
Squalan	5,00
Butylenglykol	3,00
Quaternium 82	2,00
Cecyldimethiconcopolyol	1,50
Isostearylalkohol	0,50
Chlorphenesin	0,20
Konservierungsmittel	0,60
Wasser	auf 100

Beispiel 2:
Mit der folgenden Zusammensetzung (in Gewichtsteilen angegeben) wurde ein Gel zur topischen Anwendung hergestellt. Basisgel

Hydroxypropylcellulose 3,30

Ethoxydiglykol 13,33

Ethanol 96° 83,34

Zusammensetzung des Gels:

Basisgel 45,00

Ethanol 96° 27,30

Cyclomethicon 11,50

Alkylenlaktat C12-C13 13,50

Isostearylalkohol (Soothex^®) 2,50

Phytosphingosin 0,20
Beispiel 3

Mit der folgenden Zusammensetzung (Mengen in Gewichtsteilen angegeben) wurde auf fachbekannte Art und Weise eine Emulsion für Schaumbasen hergestellt:

Phytosphingosinhydrochlorid	0,25
Tensid (Texapon^®)	64,00
Cyclomethicon	2,50
Acrylatcopolymer	6,50
Triethanolamin	1,10
Ethanol 96°	1,00
Weichmacher	4,50
Konservierungsmittel	0,20
Wasser	auf 100

Beispiel 4
Basierend auf den folgenden Inhaltsstoffen wurden fünf verschiedene Shampoos hergestellt.
Beispiel 5
42 Hunde unterschiedlichen Alters und Rasse, die unter primären keratoseborrhoischen Affektionen litten, wurden zwei Monate lang einmal wöchentlich mit den Shampoos aus Beispiel 4 behandelt.
Eine erste Gruppe von Hunden wurde mit Shampoo A behandelt. Shampoo A zeigte unzureichende Schaumbildung und ergab einen unbefriedigenden Fellglanz. Die Regulation des Keratinisierungsprozesses und die Kontrolle des Geruchs waren unzureichend. Kein Anzeichen für Irritation.
Eine zweite, dritte und vierte Gruppe von Hunden wurden jeweils mit Shampoo B, C bzw. D behandelt und zeigten eine gute Kontrolle des Geruchs, wobei Shampoo D die optimale Leistung in Bezug auf die Regulation des Keratinisierungsprozesses und die Kontrolle des Geruchs erbrachte.
Shampoo D enthielt Phytosphingosinsalz und ein kationisches Tensid.
Eine fünfte Gruppe wurde mit Shampoo E behandelt, das keine Aktivität zeigte.
Beispiel 6
20 Hunde verschiedenen Alters und Rasse, die unter erworbenen und primären kerato-seborrhoischen Problemen litten, wurden mit Shampoo D aus Beispiel 4 behandelt.
Die einmal wöchentliche Anwendung des Shampoos über einen Zeitraum von vier Wochen ermöglichte bei allen Hunden eine Kontrolle des Geruchs. Bei 14 Hunden wurde eine starke Besserung von Pruritis festgestellt, bei allen Hunden wurde eine rasche Wirkung mit verbessertem Fell beobachtet. Bei 5 von 7 Hunden konnten Infektionen mit Malassezia und chronische sekundäre Follikulitis geheilt werden. Bei 4 von 6 Hunden konnten chronische sekundäre Follikel kontrolliert werden, bei 5 von 8 Hunden konnten Affektionen, die durch Exo-Parasiten (Läuse) verursacht worden waren, verbessert werden.
Beispiel 7

Unter Einsatz der folgenden Inhaltsstoffe wurde ein Spray hergestellt:

Inhaltsstoffe	Gew.-%
entmineralisiertes Wasser	auf 100
Kaliumsorbat	0,2
	4,0
Cetiol A	10
Phytosphingosin	0,20
Parfum	0,15
Weichmacher SOOTHEX	0,50
Glycerin	3
20 % Citronensäure	0,935

10 Hunde mit seborrhoischer Dermatitis wurden mit einer hydroalkoholischen Lotion behandelt, welche kein Phytosphingosin enthielt. Es wurde keine Verbesserung der Affektion beobachtet. Die folgende einmal wöchentliche Behandlung mit der Lotion mit der oben angegebenen Zusammensetzung über einen Zeitraum 4 Wochen, wobei die Behandlung wenn nötig fortgesetzt wurde, zeigte rasche Wirkung und zeigte, dass der Geruch bei allen Hunden kontrolliert werden konnte. In 9 von 10 Fällen konnte eine Überpopulation der Mikroorganismen kontrolliert werden.
Beispiel 8
6 Hunde, die bei Behandlung mit dem Shampoo aus Beispiel 4 keine Verbesserung zeigten, wurden einmal wöchentlich mit dem Spray aus Beispiel 7 behandelt, der im Vergleich zum Shampoo die doppelte Menge an Phytosphingosin enthielt.
Es wurde eine rasche Besserung der Affektion erreicht, der Geruch verbesserte sich schnell, und die Population von Mikroorganismen konnte kontrolliert werden.
Ähnliche Wirkungen wurden beobachtet, als 4 weitere Hunde einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen mit dem Spray und dem Shampoo behandelt wurden.
Beispiel 9
Die Wirkung des Sprays aus Beispiel 7 wurde unter Einsatz einer täglichen Anwendung über einen Zeitraum von 4 Wochen bei 10 Hunden getestet.
Zwei Hunde zeigten Pyodermitis, die vollständig verschwand, ein Hund wies traumatische Pyodermatitis auf, die vollständig verschwand. 3 Hunde zeigten Ohreninfektionen, die vollständig verschwanden, zwei Hunde wiesen Dermatosen des Invullen auf, die vollständig verschwanden.
Beispiel 10

Unter Einsatz der folgenden Inhaltsstoffe (Gew.-%) wurde eine Mizellenlotion hergestellt:

entimineralisiertes Wasser	auf 100
denaturierter Alkohol 96°	5
Eau déminéralisée	10
Phytosphingosin HCl	0,02
Polysorbat (TWEEN 80)	5
	2
	2
	2
Kaliumsorbat	0,10
Phenoxyethanol	0,30
Propylenglykol	3
	0,40
Citronensäure, 10 % Lösung	0,55
pH wurde auf 4,75 angepasst

Die Lotion wurde bei 30 Hunden auf ihre Leistung in Bezug auf die Zunahme der reinigenden Eigenschaften in Falten und Verbindungszonen (periokulare Zonen, schmutzige und pathologische Ohren) getestet. Die Lotion wies gute reinigende Eigenschaften und exzellente Toleranz auf, ohne die gewöhnlichen allergischen Reaktionen hervorzurufen, die bei Einsatz von antiseptischen Mitteln auftreten. In 26 von 30 Fällen wurde wirksame antimikrobielle Aktivität beobachtet.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann als kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung in veterinären Produkten verwendet werden und ermöglicht die Wiederherstellung der Ökoflora beim Tier, die Vorbeugung, Korrektur und Behandlung von Hauterscheinungen bei Tieren, die in Zusammenhang mit Problemen stehen, die in der Ökoflora auftreten, z.B. mikrobielle oder fungale Überpopulation, oder Problemen in der pathologischen Entwicklung eines spezifischen Mikroorganismus. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann positiv in Keratinisierungsprobleme bei Tieren eingreifen, sie stellt antimikrobielle, antifungale, insbesondere Anti-Hefe- und entzündungshemmende Aktivität bereit, insbesondere ermöglicht sie die Vorbeugung und/oder Korrektur von Entzündungen, die mit spezifischen Parasitosen und Dermatosen, z.B. Ekzemen, in Verbindung stehen oder aus verschiedenen Aggressionen, wie z.B. Stress, hervorgehen. Das intensive Kratzen des Tiers, das mit einer solchen Erkrankung einhergeht, was andererseits eine gestörte Ökoflora, Läsionen, die auf der Haut und dem Fell auftreten, entzündliche Reaktionen und schwere Keratinisierungsprobleme verursacht, wird minimiert. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist für die Anwendung in der Formulierung eines veterinären Arzneimittels geeignet, das zur Behandlung von Entzündungen geeignet ist, die aus verschiedensten Aggressionen, wie z.B. Stress, hervorgehen oder mit spezifischen Parasitosen und Dermatosen einhergehen können.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können allgemein verwendet werden, um den keratoseborrhoischen Zustand der Haut und des Fells zu kontrollieren, den desquamativen Status zu regulieren und mikrobielle und fungale Überpopulationen von Haut und Fell zu kontrollieren. Die Fähigkeit der Zusammensetzung, die eine Sphingoidbase enthält, eine gestörte Hautbarriere zu regulieren, bedingt eine verbesserte Widerstandsfähigkeit gegen immunologische Reaktionen, ein gesenktes Risiko für mikrobielle und fungale Empfindlichkeit, eine herabgesetzte Bakterienproliferation, reduzierte Haaranomalien und geminderte entzündliche Reaktionen.

Claims

Kosmetische Verwendung einer aktiven Verbindung, die aus der eine Sphingo idbase, ein Sphingoidbasenderivat oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren dieser Verbindungen umfassenden Gruppe ausgewählt ist, zur topischen Anwendung bei Tieren mit einer zumindest teilweise von Fell bedeckten Haut zur Aufrechterhaltung und/oder Verbesserung des keratoseborrhoischen Zustands der Haut und des Fells.
Verwendung einer aktiven Verbindung, die aus der eine Sphingoidbase, ein Sphingoidbasenderivat oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren dieser Verbindungen umfassenden Gruppe ausgewählt ist, zur Herstellung einer veterinären pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Anwendung zur Aufrechterhaltung und/oder Wiederherstellung des keratoseborrhoischen Zustands der Haut und des Fells.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung aus der Gruppe aus Sphingosin, Sphinganin, Phytosphingosin oder einem Gemisch aus zwei der mehreren dieser Verbindung ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Sphingoidbasenderivat ein Salz von Phytosphingosin eingesetzt wird, das aus der Gruppe aus einem α-Hydroxyalkansäuresalz, einem β-Hydroxyalkansäuresalz, einem α,β-Dihydroxyalkansäuresalz, einem Alkandisäuresalz, einem Mineralsäuresalz oder einem lipophilen organischen Säuresalz ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Sphingoidbasenderivat ein Milchsäure-, Glykolsäure-, Äpfelsäure-, Brenztraubensäure-, Bernsteinsäure-, Fumarsäure-, Ascorbinsäure-, Gluconsäure-, Pyroglutaminsäure-, ein Salzsäure-, Salpetersäure- und/oder Phosphorsäuresalz von Phytosphingosin eingesetzt wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Sphingoidbasenderivat ein N-substituiertes Derivat von Phytosphingosin eingesetzt wird, das vorzugsweise aus der aus N-Lactyloylphytosphingosin, N-Salicyloyl'phytosphingosin, N-Retinoylphytosphingosin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein kationisches Tensid enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung 0,001-20 Gew.-%, vorzugsweise 0,005-10 Gew.-%, noch bevorzugter 0,01-5 Gew.-%, der aktiven Verbindung enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Additiv umfasst, das in der Lage ist, eine komplementäre Aktivität aufzuweisen, wobei das Additiv aus der aus α-Hydroxysäuren, Milchsäure, Citronensäure, Glykolsäure, β-Hydroxysäuren, Salicylsäure und Derivaten der vorgenannten Hydroxysäuren, Cytokinen, entzündungshemmenden Steroiden und Nichtsteroiden, Vitamin A, C, D, E, PP, Biotin und Vitaminen vom B-Typ, Hormonen, Benzoylperoxid, verschiedenen Weichmachern, Harnstoff, Reduktionsmitteln, Antimottenmitteln, Antibiotika, Fungiziden und Desinfektionsmitteln bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in Form eines Shampoos, einer Schaumbasis, eines Sprays, einer Zusammensetzung zur punktuellen Anwendung, einer Lotion, eines Gels oder einer Emulsion der aktiven Verbindung vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass eine einzelne Dosis der Zusammensetzung 1-500 mg der aktiven Verbindung enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung die Form einer Emulsion mit einer mittleren Teilchengröße von 50-200 nm aufweist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 12 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur topischen Anwendung bei Tieren mit einer zumindest teilweise von Fell bedeckten Haut geeignet ist, und zwar zum Einsatz bei antimikrobiellen, antifungalen und entzündungshemmenden Aktivitäten, bei inflammatorischen Pathologien in Zusammenhang mit Stress, Parasitosen, Dermatosen, atopischer Dermatitis, Follikulitissuperinfektionen, Modifikationen der Flora und/oder Kontaktekzemen, zur Korrektur und/oder Behandlung kutaner Affektionen in Zusammenhang mit Problemen mit der Mikroflora der Tierhaut und/oder des Fells.
Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 12 zur Herstellung eines Veterinärmedikaments, das zur topischen Anwendung bei Tieren mit einer zumindest teilwiese von Fell bedeckten Haut geeignet ist, um Affektionen in Zusammenhang mit der Gegenwart von Staphylococcus intermedius und/oder Malassezia pachadermatis zu behandeln.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 12 zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung, die zur topischen Anwendung bei Tieren mit einer zumindest teilweise von Fell bedeckten Haut geeignet ist, um kutane Affektionen in Zusammenhang mit Problemen mit der Mikroflora der Tierhaut von Tieren mit einer zumindest teilweise von Fell bedeckten Haut zu verhindern und/oder zu behandeln.