PT1355626E - Composição dermatológica veterinária - Google Patents

Description

ΕΡ 1 355 626 /PT DESCRIÇÃO "Composição dermatológica veterinária"

Campo do invento 0 presente invento refere-se a uma composição veterinária dermatológica de acordo com o preâmbulo das duas primeiras reivindicações.

Antecedentes do invento A pele e/ou pêlo dum animal forma uma barreira ao meio ambiente, barreira essa que é capaz de se adaptar por si própria a condições ambientais variáveis. Além disso, a pele e/ou o pêlo desempenham um papel fisiológico importante proporcionando protecção fisica, assistindo à regulação térmica do organismo e proporcionando uma função metabólica, sensorial e de armazenagem. A função de barreira fisica da pele é exercida principalmente pela camada lipidica exterior ou estrato córneo. As ceramidas presentes no estrato córneo asseguram propriedades protectoras contra o meio ambiente e formam um filtro lipidico que limita a evaporação de água e controla a permeação de substâncias externas para o interior da pele.

Para além desta função de barreira física, a pele também exerce uma função de barreira química porque a sua superfície está colonizada por uma grande variedade de microorganismos que ajudam a manter o equilíbrio natural da pele. Porém, a acção do ambiente e o contacto da pele com produtos de limpeza ou outros pode resultar na perturbação deste equilíbrio natural, num crescimento incontrolável de certos microorganismos na microflora da pele, e no subsequente comprometimento da função da barreira lipidica assim como infecções dermatológicas.

Em anos recentes verificou-se que também nos animais, particularmente animais com pêlo, animais domésticos assim como animais da quinta, o número de infecções cutâneas em que intervêm sobrepopulações de microorganismos está a aumentar gravemente. Em particular, a ocorrência de infecções 2

ΕΡ 1 355 626 /PT primárias, de dermatoses associadas a sobreinfecções e de parasitoses, tem sido observada mais frequentemente. Acredita-se que a alteração das condições de vida dos animais, a subsequente ocorrência de sobrepopulação bacteriana e fúngica e o consequente enfraquecimento do pêlo, podem ser causas possiveis. A este respeito, observou-se por exemplo em animais como cães e gatos, que as dermatoses e parasitoses induzem uma comichão severa no animal, o que por sua vez provoca alteração na microflora microbiana residente no pêlo e na pele, para além de reacções inflamatórias e problemas de queratinização. Os últimos são tratados principalmente pela aplicação de antibióticos e agentes anti-inflamatórios associados a um emoliente. Contudo, estes produtos têm a desvantagem de serem agressivos para a pele e para o pêlo e de não respeitarem a ecoflora que ocorre naturalmente no animal.

Torna-se evidente que o mau funcionamento da barreira cutânea pode envolver uma grande variedade de reacções imunológicas no animal, em particular um aumento na sensibilidade microbiana e fúngica, uma proliferação bacteriana e reacções inflamatórias. Em particular, com animais como cães e gatos, os fenómenos localizados ou gerais de queratose seborreica resultantes de problemas associados com a secreção sebácea ou de anomalias de queratinização, constituem uma reacção característica dos animais com pêlo. 0 aumento observado na ocorrência de infecções primárias, de dermatoses associadas com sobreinfecções e de parasitoses, torna óbvia a necessidade para uma composição adequada para aplicação tópica na pele e/ou pêlo do animal que seja capaz de tratar estes fenómenos.

Estado da técnica

De WO 98/49999 sabe-se que formulações contendo bases esfingóides exibem actividade inibidora do crescimento de bactérias Gram-positivas assim como de bactérias Gram-negativas, quando presentes numa concentração de pelo menos 0,005% em peso. Tem sido constatada actividade antimicrobiana 3

ΕΡ 1 355 626 /PT de bases esfingóides contra bactérias, leveduras e fungos. Entre as aplicações típicas constam o tratamento para a acne, caspa, micoses, i.e. aplicações cosméticas e/ou dermatológicas da pele e do cabelo.

Bibel et al. em Clinicai and Experimental Dermatology 1995, 20, 395-400 lançam as suas dúvidas sobre a adequabilidade da esfingosina e da esfinganina em utilizações clínicas pela sua actividade antimicrobiana e antifúngica. Formulações contendo esfinganina foram eficazes contra Candida albicans e Staphylococcus aureus em testes em que se utilizou a pele depilada e inflamada de porquinhos-da-índia como simulação da pele humana. A esfingosina teve pouco efeito. Porém, a actividade antimicrobiana contra estafilococos presentes no tecido humano não implica necessariamente actividade contra determinados estafilococos que surgem nos animais.

Os documentos DE-A-19602108 e DE-A-19602111 referem-se à utilização de esfingolípidos baseados em esfingosina ou fitoesfingosina como desodorizante. O objectivo do uso de esfingosina ou fitoesfingosina é obter um desodorizante que seja capaz de lutar selectivamente contra as bactérias que são responsáveis pelo indesejado odor de suor em seres humanos, não afectando a população microbiana normal e o sistema humano de regulação de temperatura. O documento WO 95/03028 refere-se a uma composição cosmética que estimula a renovação da pele para aplicação tópica frequente e repetida em pele normal. A composição contém ácidos estimuladores da renovação da pele para melhorar a aparência e a condição da pele. A irritação de longa duração induzida por aplicação tópica destes ácidos estimuladores da renovação da pele é reduzida pela incorporação de um material de esfingosina na formulação.

As aplicações descritas atrás estão limitadas principalmente à área dos produtos cosméticos não se abordando a utilização de bases esfingóides em aplicações veterinárias. 4

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Sumário do invento O objecto do presente invento é proporcionar uma composição cosmética e farmacêutica para aplicação tópica na pele e/ou no pêlo de animais, composição essa que seja capaz de regular anomalias que ocorrem com a secreção de sebo pela pele, de regular/manter os processos de descamação e queratinização fisiológica da pele, de regular e tratar infecções primárias, dermatoses associadas a sobreinfecções e parasitoses e a população de microorganismos da pele e/ou do pêlo, e de melhorar a capacidade de recuperação da pele e/ou do pêlo, impedindo, corrigindo e/ou tratando afecções cutâneas relacionadas com problemas da microflora da pele do animal.

Descrição do invento

Isto é conseguido pela utilização de um composto activo seleccionado do grupo de uma base esfingóide, um derivado de uma base esfingóide ou uma mistura de dois ou mais destes compostos, no fabrico de uma composição cosmética adequada para aplicação tópica em animais tendo a pele pelo menos parcialmente coberta de pêlo, para manter e/ou reparar a condição de queratose seborreica da pele e/ou do pêlo. A pele animal difere da pele humana principalmente devido à presença de um pêlo muito denso, o qual desempenha um papel essencial na protecção do equilíbrio homeostático. 0 pêlo forma um elemento essencial na regulação térmica do animal, tanto em relação ao calor como ao frio, sendo esta adaptação assistida pelo processo de muda regular. 0 funcionamento adequado do pêlo é assegurado pela presença de um filme lipidico no pêlo, o qual é originado pelo sebo segregado pela pele do animal. Verificou-se que o sebo intervém nos mecanismos de queratinização e descamação da pele. Porém, o excesso de sebo produzido acumula-se na pele, torna-se râncido e dá-se a ocorrência de seborreia primária, í.e. escamas castanhas amareladas. No caso de secreção insuficiente de sebo, a pele torna-se seca, escamosa e em lâminas. 5

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Foi agora constatado que através da aplicação de uma composição contendo uma base esfingóide ou um seu derivado, podem regular-se anomalias que ocorrem com a secreção de sebo da pele para o pêlo, o que por sua vez regula os processos de descamação e de queratinização fisiológica da pele. Verificou-se que a aplicação tópica do composto activo deste invento no pêlo do animal estimula a síntese de novo de ceramidas no estrato córneo. Esta síntese de novo resulta numa melhoria do processo de queratinização e no fortalecimento do estrato córneo, assim como no funcionamento correcto dos mecanismos de descamação e de queratinização fisiológica da pele. Os inventores acreditam que isto pode ser atribuído ao facto das bases esfingóides serem compostos lipídicos que demonstram uma interacção melhorada com o sebo. 0 funcionamento correcto dos mecanismos de descamação e queratinização fisiológica da pele permite minimizar alterações que ocorrem na microflora residente na pele e no pêlo. Este funcionamento correcto permite, em particular, a regulação da população de microflora residente e o controlo da população por estirpes oportunistas, tais como Staphylococcus intermedius e Malassezia pachydermatis, que são os microorganismos que ocorrem mais frequentemente em animais de estimação. Os problemas de inflamação e a associada ocorrência de lesões resultantes de um mau funcionamento do processo de queratinização podem ser minimizados pelo controlo da população bacteriana da pele e do pêlo. Simultaneamente, pode controlar-se o crescimento de estirpes patogénicas, o qual é intensificado pela presença de lesões.

Em particular, crê-se que o efeito do composto activo deste invento pode ser explicado por dois efeitos sinérgicos. A presença de um pêlo denso na pele do animal constitui um foco de crescimento de microorganismos, o que implica um risco aumentado de ocorrência de infecções. A aplicação tópica da composição deste invento interfere com isso devido às suas propriedades antimicrobianas, e o desenvolvimento de uma sobrepopulação de microorganismos na pele e no pelo pode ser contrariado. Assim, a ecoflora do pêlo do animal pode ser controlada. 6

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Além disto, verificou-se que a aplicação tópica da composição deste invento é capaz de estimular a síntese de novo de ceramidas, deste modo intensificando a recuperação da pele do animal quando irritada, inflamada ou lesionada, e de melhorar a coesão vertical de células cutâneas prevenindo assim a irritação da pele e a tendência para coçar. 0 risco minimizado de inflamações permite simultaneamente minimizar o risco de sobrepopulação de microorganismos. A composição exibe assim uma acção dupla através da qual, tanto a qualidade como a condição física e a capacidade de recuperação da pele e do pêlo podem ser melhoradas e a população de microorganismos pode ser controlada. No fim isto resultará numa melhoria do estado de saúde em geral do animal.

Até ao presente, os problemas de pele e/ou pêlo dos animais têm sido bastante ignorados. Porém, os donos de animais estão a ficar cada vez mais exigentes enfatizando a necessidade para composições farmacêuticas capazes de evitar e tratar aqueles problemas. Embora o uso de esfingolípidos em composições para aplicação à pele humana tenha sido publicado, na arte anterior não há nenhuma indicação de que bases esfingóides, os seus derivados ou os seus sais, pudessem ser capazes de exibir no pêlo de animais um ou mais dos efeitos descritos.

Dependendo da natureza dos adjuvantes, a composição deste invento pode ser usada na forma de uma composição cosmética de efeito preventivo, por exemplo, uma composição higiénica que ajuda a restaurar a função de barreira da pele e regula a população microbiana da pele. Porém, a composição deste invento também pode ser usada de um ponto de vista curativo num produto dermatológico avançado tal como um medicamento veterinário ou um produto complementar a outros medicamentos. 0 tipo de base esfingóide usada na composição deste invento não é crítico ao invento. A base esfingóide é seleccionada preferivelmente do grupo de esfingosina, esfinganina e fitoesfingosina, embora a fitoesfingosina seja preferida. 7

ΕΡ 1 355 626 /PT A base esfingóide usada na composição deste invento pode ser obtida a partir de qualquer fonte adequada, por exemplo, de uma fonte natural, mas é preferivelmente sintetizada por um processo quimico ou fermentativo. Para minimizar o preço da composição, é preferível utilizar uma base esfingóide obtenível em quantidades razoáveis a custos comercialmente viáveis. As bases esfingóides sintetizadas quimicamente parecem ser um pouco dispendiosas porque é difícil obter a configuração estereoquímica desejada. Podem obter-se bases esfingóides de origem animal ou vegetal por extracção, seguido de purificação do tecido animal e vegetal. Para além do facto de ser uma via de produção custosa, acredita-se que as fontes animais são relativamente inseguras devido à ocorrência regular de infecções perigosas para a espécie humana. Por isso, a base esfingóide usada no presente invento é obtida preferivelmente a partir de um processo microbiano de fermentação. Mais preferivelmente, é obtida de uma levedura, em particular Píchía ciferil, já que a fitoesfingosina obtida deste modo é muito adequadamente parecida com pele de animal. Numa concretização preferida do invento, como base esfingóide utiliza-se fitoesfingosina obtida a partir de tetra-acetil-fitosfingosina (TAPS) derivada de Pichia ciferii por meio de desacetilação. A reacção de desacetilação pode ser uma reacção química, por exemplo, uma hidrólise catalisada por álcali na presença de KOH, ou pode ser uma reacção enzimática. Para se obter fitoesfingosina de pureza elevada, pode ser necessário sujeitar a fitoesfingosina resultante da reacção de hidrólise a uma etapa de purificação. Para isso, qualquer método de purificação conhecido do perito na especialidade pode ser empregue.

Exemplos adequados de derivados de bases esfingóides incluem N-lactiloíl-fitoesfingosina, N-saliciloil-fitoesf ingosina, N-retinoíl-fitoesfingosina, i.e. compostos que são substituídos por N.

Outros exemplos adequados de derivados de bases esfingóides incluem sais de bases esfingóides. 0 anião do sal pode ser derivado de qualquer ácido adequado, i.e. daqueles ácidos que ao serem misturados com a base esfingóide num sólido adequado produzem um sal com uma solubilidade 8

ΕΡ 1 355 626 /PT aumentada em água. Preferem-se os ácidos que são eficazes por si quando aplicados ao pêlo ou à pele. Os sais preferidos da base esfingóide para utilização na composição deste invento são os sais obteníveis com aqueles ácidos que, ao serem misturados com a base esfingóide mencionada atrás num solvente adequado, produzem um sal com uma solubilidade aumentada em água comparado com a solubilidade em água da base esfingóide em si. Os sais de fitoesfingosina são preferidos devido à sua maior solubilidade e melhor biodisponibilidade.

Numa concretização preferida, o ácido é um ácido hidrofilico capaz de entregar o sal da base esfingóide à fase de água da composição veterinária. Ácidos hidrofílicos adequados incluem um ácido α-hidroxi-alcanóico, um ácido β-hidroxi-alcanóico, um ácido a, β-di-hidroxi-alcanóico, um ácido alcanodióico ou um ácido inorgânico. Entre os exemplos de ácidos orgânicos hidrofilicos constam ácido láctico, ácido glicólico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido glucónico, e/ou ácido piroglutâmico. Os exemplos de ácidos minerais preferidos incluem o ácido clorídrico, ácido nítrico e/ou ácido fosfórico.

Numa outra concretização preferida, o ácido é um ácido orgânico lipofílico para permitir o aumento de eficácia tanto do ácido lipofílico como da base esfingóide no sal da base esfingóide.

Em geral, os sais da base esfingóide serão preparados antes da sua inclusão na composição já que, de uma maneira geral, a inclusão na composição veterinária da base esfingóide como tal e de um ou mais dos ácidos descritos atrás não resulta numa maior eficácia. Um processo preferido para preparar os sais da base esfingóide deste invento está descrito em WO 00/53568, a qual é incorporada aqui por referência. O inventor determinou ainda que uma dose eficaz de uma composição conterá normalmente 1-500 mg do composto activo da base esfingóide. A posologia será normalmente adaptada ao fenómeno a ser tratado e às características do animal, e.g., 9

ΕΡ 1 355 626 /PT tipo de animal, peso do animal, idade, etc. No caso de animais com um peso de entre aproximadamente 5-50 kg, como por exemplo animais domésticos, normalmente duas administrações por dia serão suficientes para tratar um distúrbio. Para fins de tratamento preventivo, uma ou algumas administrações por semana serão suficientes a maior parte das vezes. Porém, a frequência e a dose podem ser adaptadas ao tipo especifico de animal.

As concentrações preferidas do composto activo na composição dermatológica deste invento são preferivelmente de 0,001-20% em peso do composto activo. A concentração preferida será normalmente adaptada ao tipo de aplicação antecipada. As concentrações mais preferidas podem variar entre 0,005-10% em peso, 0,01-5% em peso, 0,02-2,5% em peso. As composições para tratamento de distúrbios conterão tipicamente uma quantidade mais elevada do composto activo do que as composições para utilização preventiva, e.g. para normalização da flora do pêlo e/ou da pele. As composições para regular a condição descamativa ou para controlar sobrepopulações de microorganismos ou fungicidas conterão, a maior parte das vezes, 0,05-5% em peso da composição veterinária deste invento.

De forma a permitir a cura de distúrbios específicos ou graves, a composição deste invento pode conter um ou mais compostos capazes de melhorar o direccionamento ao local a ser tratado ou a eficácia, ou que possuem actividade complementar aos compostos activos deste invento. Exemplos deste compostos incluem (pseudo)ceramidas, preferivelmente ceramidas idênticas à pele, α-hidroxi-ácidos, por exemplo, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glicólico, β-hidroxi-ácidos, por exemplo, ácido salicílico, e derivados de ácidos hidroxi, citoquinas, anti-inflamatórios esteróides e não esteróides, vitaminas A, C, D, E, PP, biotina e vitaminas do tipo B, hormonas, peróxido de benzoílo, vários emolientes, ureia, redutores, agentes antitraça, antibióticos, agentes antifúngicos, desinfectantes e quaisquer outros compostos com actividade complementar conhecida do perito na especialidade. A composição deste invento pode ainda compreender uma quantidade de um ou mais adjuvantes e/ou aditivos de 10

ΕΡ 1 355 626 /PT formulação adequados, destinados a tornar a composição adequada para aplicação pelo modo seleccionado para administração da composição veterinária, a assistir à entrega do composto activo ao local requerido, a ajudar a dispersar o composto activo pela superfície epidérmica total se desejado e a permitir que o composto activo seja mantido em condição activa por um período suficientemente longo de forma a evitar repetição do distúrbio. Em particular, as composições deste invento podem conter um ou mais solventes, preferivelmente água, um emoliente, por exemplo uma gordura ou um óleo, ou emulsões nas quais a mistura de água, gordura e óleo é usada como solvente. Entre outros adjuvantes adequados conhecidos pelo perito na especialidade constam agentes de gelificação, agentes de amaciamento, agentes emulsionadores, tensioactivos e conservantes. O tensioactivo a utilizar com a composição deste invento é seleccionado preferivelmente do grupo de tensioactivos iónicos, tensioactivos aniónicos e/ou catiónicos e tensioactivos não iónicos. Contudo, preferem-se os tensioactivos catiónicos porque proporcionam melhor direccionamento e fixação do composto activo ao local a ser tratado. Outros tensioactivos preferidos incluem betaínas, ésteres etoxilados de sorbitano, por exemplo, Tween 80, lauriléter sulfato ou distearato de glicol, por exemplo, Texapon® ou Sinnoflor®. A concentração de tensioactivo variará principalmente entre 0,01-10% em peso, preferivelmente entre 0,1-5% em peso ou 0,5-2,5% em peso.

Agentes de gelificação adequados incluem poliacrilamidas, por exemplo, Carbopol®, copolímeros de acrilato/ácido acrílico, por exemplo, Aculyn®, propano-sulfito de acrilamida/ácido acrilamido, derivados de celulose, e.g. hidroxipropilcelulose e Klucel®, mucopolissacáridos vegetais, ceras, e.g. cera de abelha, gomas naturais, e.g. goma xantana.

Exemplos de agentes emulsionadores adequados são os conhecidos do perito na especialidade dos produtos veterinários, por exemplo, éster de sorbitano Polysorbate, 11

ΕΡ 1 355 626 /PT estearato ou laurato de sorbitano, derivados de ácido esteárico, estearato de propilenoglicol, éter estearilico de polietilenoglicol, um éter estearilico ou um éter cetoestearilico. No caso da composição deste invento ser formulada como uma emulsão, a emulsão é preferivelmente uma emulsão com um tamanho de partícula na ordem dos submícrons, preferivelmente entre 50-200 pm. Estas emulsões podem ser aplicadas da maneira habitual, por exemplo, por pulverização ou aerossol.

Agentes de amaciamento adequados incluem álcoois ou ésteres gordos, produtos baseados em álcool isoestearílico, sorbitol-polissacáridos, por exemplo, Soothex®, Rhamnosoft®. A composição cosmética deste invento pode ser aplicada na forma de um champô, espuma de banho, pulverizador, unção punctiforme (spot on), loção, gel, emulsão, ou podem empregar-se outras formas de aplicação conhecidas pelo perito na especialidade. Numa aplicação curativa, na maior parte das vezes utilizar-se-á um pulverizador, ao passo que um champô terá principalmente uma função de limpeza e prevenção; uma loção é especialmente adequada para limpeza de lesões exsudativas e assegura uma acção anti-séptica importante sem perturbar a microflora do pêlo.

Embora a composição deste invento possa conter um ou mais conservantes, a sua presença pode ser omitida sem se afectar adversamente a estabilidade da composição. É assim possível preparar composições dermatológicas veterinárias que são isentas de conservantes adicionados propositadamente. Porém, se as circunstâncias requererem ou favorecerem, pode incorporar-se um conservante adequado, por exemplo, um conservante seleccionado do grupo que inclui p-hidroxi-benzoato de metilo (metilparabeno), p-hidroxi-benzoato de propilo (propilparabeno), Hinokitiol®. A aplicação da composição deste invento em animais com vários tipos de distúrbios evidenciou que os compostos activos deste invento, quando aplicados à pele humana, apresentam propriedades que não foram divulgadas em publicações científicas ou de patentes, ou que não seriam esperadas a partir destas nem de quaisquer resultados 12

ΕΡ 1 355 626 /PT obtidos . A este respeito, demonstrou-se experimentalmente pela primeira vez que a fitoesfingosina exibe actividade antimicrobiana contra determinados tipos de estafilococos de animais. Surpreendentemente, verificou-se que a multiplicação de culturas de Staphylococcus Intermedius presentes no pêlo do animal pode ser parcialmente inibida pela administração de 5 ppm de fitoesfingosina ou do seu sal de ácido clorídrico e pode ser completamente inibida pela administração de 10 ppm de fitoesfingosina ou do seu sal de ácido clorídrico. A concentração mínima inibidora no caso de Malassezia pachyadermatis era de 25 ppm. Conduziram-se testes usando doses de 0, 5, 10, 25, 50 e 100 ppm de f itoesf ingosina e do seu sal de ácido clorídrico em Staphylococcus Intermedius num meio de cultura normal sem agente solubilizante.

Testes clínicos preliminares envolvendo estudos micológicos in vitro evidenciaram a acção antifúngica da fitoesfingosina contra a Malassezia pachydermatis, a qual ocorre frequentemente na raça animal, assim como uma acção reguladora e correctiva da ecoflora cutânea perturbada em animais de estimação tais como gatos e cães. Porém, o efeito não está limitado a cães e gatos estendendo-se a outros animais com pêlo tais como cavalos e coelhos.

Os testes demonstraram que a composição veterinária deste invento permite assistir simultaneamente à cura de fenómenos inflamatórios e à resolução de problemas primários e secundários de queratinização. Estes efeitos são evidenciados por, por exemplo, uma melhoria geral na qualidade do pêlo, o cheiro, prurido e descamação.

Um estudo comparativo foi levado a cabo num grupo de sete cães que mostravam um pêlo doente: 4 cães com DAPP (dermatite atópica) devido a mordidela de pulgas, uma das quais estava associada com dermatite seborreica crónica, dois cães exibiam atopia e um cão tinha seborreia. Todos os cães foram tratados com a composição deste invento na forma de espuma, uma vez por dia durante um período de 3 dias, seguido de duas aplicações por semana durante três semanas. 13

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Os resultados obtidos no tratamento de DAPP com um medicamento baseado numa combinação da composição deste invento com Fipronil (Frontline®), foram comparados com os resultados obtidos com um medicamento baseado numa combinação de Fipronil com um anti-inflamatório não esteróide. Noutro estudo, avaliou-se o efeito na atopia de um tratamento com uma base anti-séptica de espuma em combinação com um corticóide (betametasona), comparado a um tratamento com a composição veterinária deste invento.

Os testes divulgados atrás evidenciaram que se podem obter melhorias importantes no prurido, inflamação e descamação com a composição veterinária deste invento comparado com medicamentos conhecidos. Ao ser aplicada à superfície epidérmica total do animal, a composição deste invento demonstrou uma actividade prolongada, permitindo assim evitar a ocorrência de distúrbios subsequentes no animal assim como de transtornos resultantes de stress infligido ao animal. Além disso, as composições veterinárias deste invento parecem ter propriedades de secagem melhoradas, são fáceis de aplicar, e proporcionam propriedades de limpeza e de pós-tratamento excelentes.

Os testes descritos atrás demonstraram que a composição veterinária deste invento pode ser empregue com sucesso em produtos higiénicos assim como em medicina veterinária, em especial com cães e gatos, para tratamento de todas as patologias inflamatórias relacionadas com stress, parasitoses, dermatoses, dermatite atópica, foliculites associadas a sobreinfecções, modificações da flora, eczema de contacto.

Champôs ou bases de espuma contendo a composição veterinária deste invento provaram ser particularmente adequadas para evitar e corrigir problemas cutâneos associados com a proliferação de Malassezia pachydermatis ou Staphylococcus intermedius. Emulsões, loções alcoólicas ou emulsões da ordem dos submícrons, pulverizadores, formulações para unção punctiforme, são adequadas para prevenir infecções fúngicas. No tratamento de foliculites superficiais crónicas de um cão e na prevenção de distúrbios fúngicos é preferível utilizar um gel ou solução micelar que sirvam para limpar lesões exsudativas. Dermatoses ou sobreinfecções que envolvem 14

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Staphylococcus intermedius podem ser tratadas com êxito por meio de um creme. O invento é ilustrado adicionalmente pelos exemplos seguintes.

Exemplo 1

Uma loção na ordem dos submicrons para pulverização foi preparada com a seguinte composição (quantidades dadas em partes por peso): 0,20 15.0 10, 0 5.0 5, 0 3, 0 2, 0 1,50 0,50 0,20 0, 60 até 100

Fitoesfingosina isononanoato de isodecilo Octildodecanol Dietil-hexilciclo-hexano Esqualano Butilenoglicol Quaternium 82 Cetildimeticona copoliol Álcool isoestearilico Clorfenesina Conservantes Água

Exemplo 2

Um gel para aplicação tópica foi preparado com a seguinte composição (dada em partes por peso): 3,30 13.33 83.34 45, 0 27,30 11.50 13.50 2.50 0,20

Base de gel Hidroxipropilcelulose Etoxidiglicol Etanol a 96°

Composição do gel Base de gel Etanol a 96°

Ciclometicona

Lactato de alquileno C12-C13 Álcool isoestearilico (Soothex ®) Fitoesfingosina 15

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Exemplo 3

Uma emulsão para uma base de espuma foi preparada como conhecido pelo perito na especialidade, tendo a seguinte composição ( quantidades dadas em partes por peso):

Fitoesfingosina.ácido clorídrico 0,25 Tensioactivo (Texapon ®) 64, 0 Ciclometicona 2,50 Copolímero de acrilato 6,50 Trietanolamina 1,10 Etanol a 96° 1,0 Agente de amaciamento 4,50 Conservante 0,20 Água até 100

Exemplo 4

Prepararam-se cinco champôs diferentes baseados nos seguintes ingredientes: A B C D E Água desmineralizada 56,75 40 44 38 38 UCARE POLYMER JR 400 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Fitoesfingosina.HCL 0,1 0,1 0,1 0,1 - Detergente TEXAPON 10 10 10 15 15 Agente protector Fomblin HC04 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Perfume 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Fenoxietanol 0,5 0,5 0, 5 0,5 - ACULYN 4 4 4 4 4 Trietilamina 0, 80 1,21 1, 25 1, 12 0, 9

Exemplo 5 42 cães de várias idades e raças sofrendo de distúrbios primários de queratose seborreica foram tratados com os champôs do exemplo 4 durante dois meses, uma vez por semana.

Um primeiro grupo de cães foi tratado com champô A. 0 champô A exibiu espuma insuficiente e induziu um brilho não 16

ΕΡ 1 355 626 /PT satisfatório no pêlo. Não se obteve regulação do processo de queratinização nem controlo de odor suficientes. Não houve sinais de irritação.

Um segundo, terceiro e quarto grupos de cães que tinham sido tratados respectivamente com os champôs B, C e D, mostraram um bom controlo de odor, sendo o óptimo desempenho de regulação do processo de queratinização e de controlo de odor proporcionado por D. 0 champô D continha sal de fitoesfingosina e um tensioactivo catiónico.

Um quinto grupo tratado com champô E não exibiu actividade.

Exemplo 6 20 cães de várias idades e raças sofrendo de distúrbios adquiridos e primários de queratose seborreica foram tratados com o champô D do Exemplo 4. A aplicação do champô uma vez por semana durante quatro semanas permitiu controlar o odor de todos os cães. Observou-se uma grande melhoria no prurido de 14 cães, uma acção rápida resultando num pêlo melhor para todos os cães. As infecções de Malassezia e as foliculites crónicas secundárias foram curadas em 5 dos 7 cães. As foliculites crónicas secundárias foram controladas em 4 entre 6 cães, as afecções causadas por ectoparasitoses (piolhos) melhoraram em 5 entre 8 cães.

Exemplo 7

Preparou-se um pulverizador usando os seguintes ingredientes: 17

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Ingredientes % em peso Água desmineralizada até 100 Sorbato de potássio 0,2 4,0 Cetiol A 10 Fitoesfingosina 0,20 Perfume 0, 15 Agente de amaciamento SOOTHEX 0,50 Glicerina 3 Ácido cítrico a 20% 0, 935 10 cães com dermatite seborreica foram tratados com uma loção alcoólica aquosa isenta de fitoesfingosina. Não se observou melhoria da afecção. Tratamento subsequente, uma vez por semana durante quatro semanas com a loção da composição dada acima, sendo o tratamento continuado quando necessário, revelou uma acção rápida e o odor pode ser controlado em todos os cães. A sobrepopulação dos microorganismos foi controlada em 9 entre os 10 casos.

Exemplo 8 6 cães que não mostraram melhoria ao serem tratados com o champô do Exemplo 4, foram tratados uma vez por semana com o pulverizador do Exemplo 7, o qual continha o dobro da quantidade de fitoesfingosina do champô.

Obteve-se uma rápida melhoria do distúrbio, o odor melhorou rapidamente e a população de microorganismos pode ser controlada.

Efeitos semelhantes foram observados ao tratar 4 outros cães com o pulverizador e o champô uma vez por semana durante um período de 4 semanas.

Exemplo 9 O efeito do pulverizador do exemplo 7 foi testado em 10 cães, com uma aplicação diária durante 4 semanas.

Dois cães exibiam piodermites que desapareceram completamente, um cão exibia dermatite piotraumática que 18

ΕΡ 1 355 626 /PT também desapareceu completamente. Três cães exibiam infecções nos ouvidos que desapareceram completamente, e dois cães exibiam dermatoses do pêlo que também desapareceram completamente.

Exemplo 10

Preparou-se uma loção micelar usando os seguintes ingredientes (% em peso):

Agua desmineralizada até 100 Álcool desnaturado a 96° 5 Água desmineralizada 10 Fitoesfingosina.HC1 0,02 Polisorbato (TWEEN 80) 5 2 2 2 Sorbato de potássio 0,10 Fenoxietanol 0,30 Propilenoglicol 3 0, 40 Solução ácido citrico a 10% pH ajustado a 4,75 0, 55 O desempenho da loção quanto às suas propriedades de limpeza em dobras, zonas de junção (zonas perioculares, ouvidos sujos e patológicos) foi testado em 30 cães. A loção demonstrou boas propriedades de limpeza e tolerância excelente, sem induzir as reacções alérgicas habituais que surgem quando se usam agentes anti-sépticos. Observou-se uma actividade antimicrobiana eficaz em 26 entre 30 casos. A composição deste invento pode ser empregue como uma composição cosmética ou farmacêutica em produtos veterinários e permite o re-estabelecimento da ecoflora do animal, prevenindo, corrigindo e tratando fenómenos cutâneos relacionados com problemas que ocorrem na ecoflora em animais, por exemplo sobrepopulação microbiana ou fúngica, ou problemas que ocorrem no desenvolvimento patológico de um especifico microorganismo. A composição deste invento é capaz de intervir positivamente em problemas de queratinização que 19

ΕΡ 1 355 626 /PT ocorrem no animal, proporciona actividade antimicrobiana, antifúngica, em especial actividade antilevedura e anti-inflamatória, em particular permite evitar e/ou corrigir inflamações relacionadas com parasitoses e dermatoses especificas, por exemplo, eczema, ou que originam de várias agressões tal como stress. 0 coçar intenso pelo animal associado com esta condição, que pode resultar numa ecoflora perturbada, lesões na pele e no pêlo, reacções inflamatórias e problemas de queratinização agravados, é minimizado. A composição deste invento é adequada para se utilizar na preparação de um medicamento veterinário adequado ao tratamento de inflamações que podem resultar de várias agressões, por exemplo, stress, ou estar relacionado com determinadas parasitoses e dermatoses.

As composições deste invento podem ser usadas de uma maneira geral para controlar uma condição de queratose seborreica da pele e do pêlo, para regular o estado descamativo e para controlar sobrepopulações microbianas e fúngicas da pele e do pêlo. A capacidade de uma composição contendo uma base esfingóide para regular um mau funcionamento da barreira cutânea resulta numa resistência melhorada a reacções imunológicas, num risco diminuído de sensibilidade microbiana e fúngica, e na redução de proliferação bacteriana, anomalias pilosas e respostas inflamatórias.

Lisboa,

Claims (15)

1. ΕΡ 1 355 626 /PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização cosmética de um composto activo seleccionado do grupo que compreende uma base esfingóide, um derivado de uma base esfingóide ou uma mistura de dois ou mais destes compostos, para aplicação tópica em animais tendo a pele pelo menos parcialmente coberta de pêlo, para manter e/ou melhorar a condição queratoseborreica da pele e do pêlo.
2. 2. Utilização de um composto activo seleccionado do grupo que compreende uma base esfingóide, um derivado de uma base esfingóide ou uma mistura de dois ou mais destes compostos, para fabrico de uma composição veterinária farmacêutica para aplicação tópica para manter e/ou reparar a condição queratoseborreica da pele e do pêlo.
3. 3. Utilização de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada por o composto activo ser seleccionado do grupo de esfingosina, esfinganina, fitoesfingosina ou uma mistura de dois ou mais destes compostos.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizada por se utilizar como derivado de uma base esfingóide um sal de fitoesfingosina seleccionado do grupo de um sal de ácido a-hidroxi-alcanóico, um sal de ácido β-hidroxi-alcanóico, um sal de ácido a, β-di-hidroxi-alcanóico, um sal de ácido alcanodióico, um sal de ácido inorgânico ou um sal de ácido orgânico lipofilico.
5. 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizada por se utilizar como derivado de uma base esfingóide um sal de fitoesfingosina de ácido láctico, ácido glicólico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido piroglutâmico, ácido clorídrico, ácido nítrico e/ou ácido fosfórico.
6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizada por se utilizar como derivado de uma base esfingóide um derivado de fitoesfingosina substituído por N preferivelmente seleccionado do grupo de N-lactiloíl-fitoesfingosina, N-saliciloíl- ΕΡ 1 355 626 /PT 2/3 fitoesfingosina, N-retinoíl-fitoesfingosina.
7. 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada por a composição conter um tensioactivo catiónico.
8. 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizada por a composição conter 0,001-20% em peso do composto activo, preferivelmente 0,005-10% em peso, mais preferivelmente 0,01-5% em peso.
9. 9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizada por a composição compreender um aditivo capaz de exibir uma actividade complementar, sendo o aditivo seleccionado do grupo de α-hidroxi-ácidos, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glicólico, β-hidroxi-ácidos, ácido salicílico e derivados dos hidroxiácidos atrás mencionados, citoquinas, anti-inflamatórios esteróides e não esteróides, vitaminas A, C, D, E, PP, biotina e vitaminas do tipo B, hormonas, peróxido de benzoílo, vários emolientes, ureia, redutores, agentes antitraça, antibióticos, agentes antifúngicos, desinfectantes.
10. 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizada por a composição estar na forma de um champô, base de espuma, pulverizador, para unção punctiforme, loção, gel ou emulsão do composto activo.
11. 11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizada por uma única dose da composição conter 1-500 mg do composto activo.
12. 12. utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizada por a composição tomar a forma de uma emulsão com um tamanho de partícula médio entre 50-200 nm.
13. 13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-12 para o fabrico de uma composição farmacêutica adequada para aplicação tópica em animais com a pele pelo menos parcialmente coberta de pêlo, para utilização ΕΡ 1 355 626 /PT 3/3 em actividade antimicrobiana, antifúngica, anti-inflamatória, patologias inflamatórias relacionadas com stress, parasitoses, dermatoses, dermatite atópica, foliculites associadas a sobreinfecções, modificações da flora e/ou eczema de contacto, para corrigir e/ou tratar afecções cutâneas relacionadas com problemas da microflora da pele e/ou do pêlo do animal.
14. 14. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-12, para fabrico de um medicamento veterinário adequado para aplicação tópica em animais tendo a pele pelo menos parcialmente coberta de pêlo, para tratar afecções associadas à presença de Staphylococcus Intermedius e/ou Malassezia Pachadermatis.
15. 15. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3-12, para fabrico de uma composição cosmética adequada para aplicação tópica em animais tendo a pele pelo menos parcialmente coberta de pêlo, para evitar e/ou corrigir afecções cutâneas relacionadas com problemas da microflora da pele do animal, em animais tendo a pele pelo menos parcialmente coberta de pêlo. Lisboa,