WO2023151898A1 - Tofa-analoga, zubereitungen zur sebumreduktion mit einem gehalt an solchen analoga und die kosmetische und/oder therapeutische verwendung solcher analoga als wirksames prinzip zur sebumreduktion oder -verhinderung - Google Patents

Tofa-analoga, zubereitungen zur sebumreduktion mit einem gehalt an solchen analoga und die kosmetische und/oder therapeutische verwendung solcher analoga als wirksames prinzip zur sebumreduktion oder -verhinderung Download PDF

Info

Publication number
WO2023151898A1
WO2023151898A1 PCT/EP2023/050869 EP2023050869W WO2023151898A1 WO 2023151898 A1 WO2023151898 A1 WO 2023151898A1 EP 2023050869 W EP2023050869 W EP 2023050869W WO 2023151898 A1 WO2023151898 A1 WO 2023151898A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
analogues
sebum
cosmetic
type
compounds
Prior art date
Application number
PCT/EP2023/050869
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Judith SEIDEL
Jörn Hendrik Reuter
Ahmed Kamal
Annika Simmering
Heiko Mielke
Original Assignee
Beiersdorf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beiersdorf Ag filed Critical Beiersdorf Ag
Publication of WO2023151898A1 publication Critical patent/WO2023151898A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to new substances and their uses as active ingredients and preparations containing active ingredients which are effective against greasy and/or impure skin and mild forms of acne and/or greasy hair.
  • Seborrhea is a predisposition to increased function of the sebaceous glands. Both scalp and facial skin appear greasy. The composition of seborrheic sebum is different from that of normal sebum. There are 3 stages of development of seborrhea:
  • Oily Seborrhea Greasy after 2-3 days.
  • the excessive secretion of the sebaceous glands can be triggered, among other things, by androgenetic disorders (male sex hormone disorders) and has an aesthetic disadvantage on the overall appearance of the hair. This disorder can also be the cause of hair loss that occurs.
  • the precursor to each is the seborrheic condition of the scalp. Vegetative disorders and improper care can worsen the complexion and hair condition. Even with seborrhea, the hair itself can be dry due to disturbances in the keratin structure. Dry, damaged hair is often caused by external stress such. B. sun or chemical treatments. Blow-drying that is too hot or not properly caring for damaged hair can lead to damage.
  • Greasy hair and dandruff are among the most common hair problems. These abnormalities are due to a disruption in the activity of the sebaceous glands. If the sebaceous glands are overactive, we speak of seborrhea. There are two forms to be distinguished: the oily form (seborrhoea oleosa) and the dry form (seborrhoea sicca).
  • sebum is drier and has a firmer consistency. With the scales of the epidermis, it forms large, easily crushable sebum scales. The scalp has a waxy shine, the hair only becomes greasy at the roots, the lengths and especially the ends are dry and even brittle.
  • the treatment of seborrhea includes, first of all, regular and thorough washing of the head with special shampoos, which can be carried out as often as seems necessary. The wash should be combined with a massage in the connective tissue, because this empties the sebaceous glands more, which delays the subsequent greasing.
  • the object of the present invention was therefore to find preparations effective against greasy and/or impure skin, mild forms of acne and greasy hair.
  • WO 2011/005660 discloses analogues of 5-(tetradecyloxy)-2-furancarboxylic acid (TOFA) and their antiseborrheic effect.
  • WO 2018/022797 discloses analogues of 5-(tetradecyloxy)-2-furancarboxylic acid (TOFA) and their effect against acne vulgaris.
  • TOFA 5-(tetradecyloxy)-2-furancarboxylic acid
  • WO 2019/115405 discloses analogues of pyrrole derivatives and their antiseborrheic effect.
  • those preparations are particularly advantageous which are characterized in that one or more compounds of the general formula (1), advantageously in a water and/or oil phase, in concentrations of 0.0001-40.00% by weight, are preferred 0.005 - 20.00% by weight, particularly preferably 0.001 - 6.00% by weight, in each case based on the total weight of the composition.
  • Preferred compounds of formula (1) are:
  • the compounds according to the invention can advantageously be incorporated into cosmetic or dermatological preparations.
  • the preparations or uses according to the invention can be applied in the form of liquid compositions which can be applied using a brush or wiper, roll-on devices or atomizers, as sticks and in the form of systems which can be applied from normal bottles and containers, e.g. B. creams, gels or lotions. So you can e.g.
  • a solution an emulsion of the water-in-oil (W/O) or oil-in-water (O/W) type, or a multiple emulsion, for example of the water-in-oil-in-water type (W/O/W), oil-in-water-in-oil (O/W/O), a gel, a hydrodispersion, a lamellar phase, a liquid isotropic solution phase, a micellar phase, a solid or dispersed single or multiple hexagonal phase, a solid or dispersed single or multiple cubic phase, a lyotropic phase, a crystalline phase, a solid pin or an aerosol.
  • preparations or uses according to the invention can advantageously be present in the form of facial tonics, tinctures, cleansing formulations, pads, cotton swabs or cloths, and also in the form of tonics or shampoos.
  • the pH of the preparations or uses according to the invention is advantageously set in the weakly acidic to neutral range, preferably from 3.0 to 7.0, particularly preferably from 5.0 to 6.5.
  • the formulations according to the invention can have the usual composition and can be used to treat the skin and/or hair in the sense of a dermatological treatment or a treatment in the sense of cosmetic care. However, they can also be used in make-up products in decorative cosmetics or in cosmetic and dermatological cleaning products.
  • cosmetic preparations are mostly unthinkable without the usual auxiliaries and additives.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention can accordingly also contain cosmetic auxiliaries as are customarily used in such preparations; For example, consistency factors, preservatives, stabilizers, fillers, perfumes, pigments that have a coloring effect, thickeners, suspending agents, buffer mixtures, surface-active substances, emulsifiers, softening, moistening and/or moisture-retaining substances, anti-inflammatory substances, additional active ingredients such as vitamins or proteins, sunscreens, Insect repellents, bactericides, water, salts, antimicrobial, proteolytic or keratolytic substances, drugs or other common components of a cosmetic or dermatological formulation such as alcohols, polyols, polymers, foam stabilizers, organic solvents or electrolytes.
  • cosmetic auxiliaries for example, consistency factors, preservatives, stabilizers, fillers, perfumes, pigments that have a coloring effect, thickeners, suspending agents, buffer mixtures
  • the amounts of carriers to be used in each case can easily be determined by a person skilled in the art by simple trial and error, depending on the type of product in question.
  • skin care fat or fat-like substances such as oleic acid decyl ester, cetyl alcohol, cetylstearyl alcohol and 2-octyldodecanol can be used as customary carriers for the production of the preparations or uses according to the invention in the proportions customary for such preparations. and mucus-forming substances and thickeners, e.g. B.
  • hydroxyethyl or hydroxypropyl cellulose polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, but also small amounts of cyclic silicone oils (polydimethylsiloxanes) and liquid low-viscosity polymethylphenylsiloxanes.
  • emulsifiers for the production of the preparations or uses according to the invention which should advantageously be applied to the desired areas of the skin as liquid or solid preparations, and which are present in the preparations in small amounts, e.g. 1 to 6% by weight, based on the total composition
  • non-ionic types such as polyoxyethylene fatty alcohol ethers, z. B. cetostearyl alcohol polyethylene glycol ether with 12 or 20 attached ethylene oxide units per molecule, cetostearyl alcohol and sorbitan esters and sorbitan ester-ethylene oxide compounds (eg.
  • a whole series of other emulsifiers or emulsifier mixtures which are usually used in cosmetic preparations are also suitable.
  • glyceryl stearate citrate PEG-40 stearate or also polyglyceryl(3) methyl glucose distearate, stearic acid, steareth-2 and steareth-21.
  • the oil phase of the preparations according to the invention is advantageously chosen from the group of esters of saturated and/or unsaturated, branched and/or unbranched alkanecarboxylic acids with a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and/or unsaturated, branched and/or unbranched alcohols of one chain length from 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acids and saturated and/or unsaturated, branched and/or unbranched alcohols with a chain length of 3 to 30 carbon atoms.
  • the oil phase can advantageously be selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, silicone oils, dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and fatty acid triglycerides, namely the triglycerol esters of saturated and/or unsaturated branched and/or unbranched alkanecarboxylic acids with a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 carbon atoms.
  • the oil phase compounds can be of synthetic, semi-synthetic or natural origin.
  • the content of the oil phase is advantageously between 1 and 50% by weight, based on the total weight of the preparations, preferably 2-30% by weight, particularly preferably below 10% by weight.
  • the cosmetic and/or dermatological formulations according to the invention are applied in a sufficient amount to the skin, scalp and/or hair in the manner customary for cosmetics and dermatics.
  • the cells are cultured for a total of 7 days. After the cells are seeded on day 1, the drug treatment takes place on days 3 and 5. On day 7, the cells are stained with the dye AdipoRed. This makes it possible to fluorescently stain and quantify the lipid droplets inside the cells.
  • the dye fluorescein diacetate (FDA) which is converted by living cells, is also used to monitor the vitality of the cells. The resulting fluorescence signal can also be quantified.
  • the effect of a drug can be measured and displayed as the ratio of the AdipoRed and FDA fluorescence signal relative to the ratio of the corresponding solvent.
  • the tested substances were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), accordingly all results were normalized to the control treated with DMSO.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Verbindungen der allgemeinen Formel (1)

Description

Beiersdorf Aktiengesellschaft
Beschreibung
TOFA-ANALOGA, ZUBEREITUNGEN ZUR SEBUMREDUKTION MIT EINEM GEHALT AN SOLCHEN ANALOGA UND DIE KOSMETISCHE UND/ODER THERAPEUTISCHE VERWENDUNG SOLCHER ANALOGA ALS WIRKSAMES PRINZIP ZUR SEBUMREDUKTION ODER -VERHINDERUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Substanzen und deren Verwendungen als Wirkstoffe und Zubereitungen, solche Wirkstoffe enthaltend, welche gegen fettige und/oder unreine Haut, sowie milden Formen der Akne und/oder bei fettigem Haar wirksam sind.
Seborrhöe ist eine gesteigerte Funktion der Talgdrüsen durch Veranlagung. Sowohl Kopfhaut als auch Gesichtshaut erscheinen fettig. Die Zusammensetzung des seborrhoischen Sebums ist gegenüber dem normalen Sebum verändert, man unterscheidet 3 Entwicklungsstufen der Seborrhö:
1. Einfache Seborrhöe: Leichte Fälle, fettig nach 8 Tagen.
2. Ölige Seborrhöe: Bereits nach 2-3 Tagen fettig.
3. Irreversible Form: Nicht mehr umkehrbar. Die Seborrhöe, bei der das Haar bereits nach einem Tag wie in Fett gebadet aussieht.
Die übermäßige Absonderung der Talgdrüsen kann unter anderem durch androgenetische Störungen (männliche Geschlechtshormonstörung) ausgelöst werden und hat einen ästhetischen Nachteil auf das Gesamtbild der Haare. Diese Störung kann auch die Ursache für auftretenden Haarausfall sein. Vorläufer ist jeweils der seborrhoische Zustand der Kopfhaut. Vegetative Störungen sowie unsachgemäße Pflege können das Hautbild und auch den Haarzustand noch verschlechtern. Auch bei Seborrhö kann das Haar selbst durch Störungen im Keratinaufbau trocken sein. Trockenes, angegriffenes Haar wird häufig hervorgerufen durch äußere Beanspruchung wie z. B. Sonne oder chemischen Behandlungen. Zu heißes Föhnen oder nicht richtige Pflege von angegriffenem Haar können zu Schädigungen führen.
Die Ursachen für fettiges Haar liegen im Körper des Menschen und sind hormonell bedingt. Jedes Haar besitzt eine eigene Talgdrüse, die Fett (auch Sebum oder Talg genannt) produziert. Die Sebum-Produktion wird hormonell gesteuert, und es kann je nach Hormonempfindlichkeit der Talgdrüse zu einer Über- oder Unterproduktion kommen. Der Talg selbst hat die Funktion die Kopfhaut geschmeidig zu halten. Er gelangt aus der Talgdrüse auf die Kopfhaut und erst später den Haaransatz. Dort wird er normalerweise vom Haarschaft aufgenommen und bleibt unsichtbar. Bei einer Talgüberproduktion ist der Haarschaft nicht mehr in der Lage diesen aufzunehmen. Er wird als Fettfilm am Haar sichtbar. Die Folge ist strähniges, fettig glänzendes Haar.
Dadurch, dass die Talgdrüsenproduktion vom Hormonhaushalt abhängig ist, lässt sich das Problem fettigen Haares nicht grundsätzlich lösen, denn die Talgdrüsen produzieren stetig Fett. Konsequente Pflege und hochwertige Pflegeserien sind immer noch die beste Methode zur Bekämpfung fettigen Haares.
Leider hat fettiges Haar sehr lästige Auswirkungen. Die Haare werden schon kurze Zeit nach dem Waschen wieder strähnig und die Frisur hält nicht.
Entgegen landläufiger Meinung ist es nur ein Gerücht, dass durch zu häufiges Waschen das Haar noch schneller fettig wird. Milde Shampoos gegen fettiges Haar sorgen dafür, dass übermäßiges Fett entfernt wird. Haar und Kopfhaut werden mit ausreichend Feuchtigkeit versorgt und gleichen die Überproduktion der Talgdrüsen aus.
Fettiges Haar und Schuppenbildung gehören zu den häufigsten Haarproblemen. Diese Anomalien sind auf eine Störung der Talgdrüsentätigkeit zurückzuführen. Bei einer Überfunktion der Talgdrüsen sprechen wir von einer Seborrhöe. Dabei sind zwei Formen zu unterscheiden: die ölige Form (Seborrhoea oleosa) und die trockene Form (Seborrhoea sicca).
Die Seborrhoea oleosa:
Hier liegt eine Überfunktion der Talgdrüsen vor, bei der die Talgdrüsen zu viel und zu öligen Talg erzeugen. Die Haut zeigt deshalb einen fettigen Glanz, und die Haare sind schon 2 bis 3 Tage nach der Wäsche wieder bis in die Spitzen fettig und strähnig.
Die Seborrhoea sicca:
Sie ist ebenfalls auf eine Überfunktion der Talgdrüsen zurückzuführen, aber der Hauttalg ist trockener, er hat eine festere Konsistenz. Mit den Schüppchen der Oberhaut bildet er große, leicht zerreibbare Talgschuppen. Die Kopfhaut zeigt einen wachsartigen Glanz, das Haar fettet nur am Ansatz nach, die Längen und besonders die Spitzen sind trocken und sogar spröde. Zur Behandlung der Seborrhöe gehört zunächst mal die regelmäßige und gründliche Kopfwäsche mit Spezialshampoos, die so oft durchgeführt werden kann, wie es nötig erscheint. Die Wäsche sollte mit einer Massage im Bindegewebe verbunden sein, weil dadurch dir Talgdrüsen stärker entleert werden, was die Nachfettung verzögert.
Bei der unreinen Haut sowie bei milden Formen der Akne sind neben einer verstärkten Sebumproduktion auch andere Einflüsse wie z. B. bakterielle Sekundärinfektionen von ätiologischer Bedeutung. Einer der wichtigsten Mikroorganismen, der in Zusammenhang mit unreiner Haut steht, ist Propionibacterium acnes.
Unreine Haut und/oder Komedonen beeinträchtigen das Wohlbefinden der Betroffenen aber selbst in leichten Fällen. Da praktisch jeder oder jede Jugendliche von unreiner Haut irgendeiner Ausprägung betroffen ist, besteht bei vielen Personen Bedarf, diesem Zustande abzuhelfen. Da ein wesentlicher Faktor dabei die übermäßige Talgproduktion ist, kann in vielen Fällen bereits durch den Einsatz von sebumreduzierenden Wirkstoffen eine Verbesserung des Hautzustandes erreicht werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es also, gegen fettige und/oder unreine Haut, milde Formen der Akne sowie gegen fettiges Haar, wirksame Zubereitungen zu finden.
Der Stand der Technik kennt bereits einige Versuche zur Lösung dieses Problems, die jedoch nicht alle Vorteile der hier vorgestellten Entwicklung kennen.
Die WO 2011/005660 offenbart Analoga von 5-(Tetradecyloxy)-2-furancarbonsäure (TOFA) und deren antiseborrhöische Wirkung.
Die Schrift WO 2018/022797 offenbart Analoga von 5-(Tetradecyloxy)-2-furancarbonsäure (TOFA) und deren Wirkung gegen Acne Vulgaris.
Die Schrift WO 2019/115405 offenbart Analoga von Pyrrolderivaten und deren antiseborrhöische Wirkung.
Es wurde aber überraschend gefunden, und darin liegt die Lösung der Aufgabe, dass neue Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
Figure imgf000005_0001
bei denen R = n-Tetradecyl bedeutet, und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander bedeuten -H, eine Hydroxylgruppe, eine mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiertes -C1-C24 Alkyl mit der Maßgabe, dass höchstens zwei der Gruppen R1, R2 und R3ein H-Atom oder eine Hydroxylgruppe darstellen, sowie medizinische oder kosmetische topische Zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere solcher Verbindungen in einer wirksamen Konzentration, sowie die kosmetische Verwendung einer oder mehrerer solcher Verbindungen zur Verringerung der Sebumproduktion in der menschlichen Haut, sowie die Verwendung von topischen Zubereitungen enthaltend einer oder mehrerer solcher Verbindungen zur Behandlung von fettiger und/oder unreiner Haut und/oder milden Formen der Akne und/oder fettigem Haar und/oder fettiger Kopfhaut und/oder der Seborrhöe, den Nachteilen des Standes der Technik abhelfen.
Die erfindungsgemäßen Verwendungen folgen einem gleichartigen Prinzip, da die Talgdrüsen auf der Kopfhaut und im Gesicht identisch aufgebaut sind und die Sebumproduktion nach demselben Mechanismus abläuft. So kann durch die Anwendung der sebumredu- zierenden Wirkstoffe auf der Kopfhautregion die Sebumproduktion gesenkt und somit der kosmetisch unerwünschte Zustand der fettigen Haare verhindert werden.
Erfindungsgemäß sind solche Zubereitungen besonders vorteilhaft, die dadurch gekennzeichnet sind, dass eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (1), vorteilhaft in einer Wasser- und/oder Ölphase, in Konzentrationen von 0,0001 - 40,00 Gew.-%, bevorzugt 0,005 - 20,00 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,001 - 6,00 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegen. Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind:
Figure imgf000006_0001
Verbindung 3 (TOFA)
Zu einer Suspension von Alkohol (2) (25,3 g, 117,8 mM) in 400 ml o-Xylol wurde NaH (60 % in Mineralöl, 7,85 g, 196,3 mM) bei Umgebungstemperatur zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückflusskühlung gerührt. Die Mischung wurde auf ca. 70°C herunter gekühlt, und Säure (1) wurde als Feststoff in einer Portion (15,0 g, 78,5 mM) zugegeben. Die Mischung wurde 48 h unter Rückflusskühlung gerührt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit wässrigem KHSO4 gequencht, mit EtOAc extrahiert, die organische Schicht wurde zusätzlich mit H2O gewaschen, mit Na2SÜ4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, was Verbindung (3) (7,1 g, 28 %) ergab. Die Synthese wurde mehrmals wiederholt, um die erforderliche Menge an TOFA (ca. 100 g) zu erhalten. ZE33-0116 (T113e)
Figure imgf000007_0001
Verbindung (63)
Zu einer Lösung von TOFA (3) (13,1 g, 40 mM) in 500 ml CH2CI2 wurde Glycidol (62) (3,78 g, 51 mM) gegeben, gefolgt von der Zugabe von EDCI (10,5 g, 55 mM) und DMAP (0,97 g, 8 mM) und das Gemisch wurde 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde erneut in EtOAc gelöst, mit H2O gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 15% EtOAc in Hexan eluiert wurde, was Verbindung (63) (9,43 g, 61 %) ergab.
Verbindung (64)
Zu einer Lösung von 9,43 g (25 mM) Verbindung (63) in 120 ml CH2CI2 wurde Trifluoressigsäureanhydrid (26,4 g, 126 mM) in 40 ml CF^Ch bei -30°C gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und eingedampft, der Rückstand wurde zusammen mit CCI4 eingedampft, was Verbindung (64) (14,5 g, 99%) ergab.
Verbindung (65) (ZE33-0116)
Zu einer Lösung von Verbindung (64) (14,5 g, 25 mM) in 120 ml CH2CI2 bei -55 °C wurde eine Lösung von Pyridin (22 g) und MeOH (13 g) in 100 ml CH2CI2 tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 0,5 h bei -30°C und dann 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen, was Verbindung (65) (ZE33-0116) (9,85 g, 100%) ergab. ZE33-0117 (T74e)
Figure imgf000008_0001
Verbindung (67)
Zu einer Lösung von TOFA (3) (7,9 g, 24 mM) in 500 ml CH2CI2 wurde geschütztes Glycerin (66) (4,1 g, 31 mM) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von EDCI (6,3 g, 33 mM) und DMAP (0,61). g, 5 mM) und das Gemisch wurde 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde erneut in EtOAc gelöst, mit H2O gewaschen und über Na2SÜ4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 15% EtOAc in Hexan eluiert wurde, was Verbindung (67) (9,16 g, 86%) ergab.
Verbindung (68) (ZE33-0117)
Zu einer Lösung von Verbindung (67) (8,78 g, 20 mM) in 400 ml MeOH wurden 0,4 ml 3 M HCl in Dioxan zugegeben und das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und anschließend zusammen mit MeOH auf ca. 20 ml Volumen eingedampft, das entstandene Pellet wurde abfiltriert und getrocknet, was Verbindung (68) (ZE33-0117) (6,9 g, 87%) ergab.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorteilhaft in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Verwendungen können in Form von mittels Pinsel oder Abstreifern, Roll-on-Vorrichtungen oder Zerstäubern auftragbaren flüssigen Zusammensetzungen, als Stifte und in Form von aus normalen Flaschen und Behältern auftragbaren Systemen, z. B. Cremes, Gelen oder Lotionen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine Emulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), oder eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Wasser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W), Öl- in-Wasser-in-ÖI (O/W/O), ein Gel, eine Hydrodispersion, eine lamellare Phase, eine flüssige isotrope Lösungsphase, eine micellare Phase, eine solide oder dispergierte ein- oder mehrfach hexagonale Phase, eine solide oder dispergierte ein- oder mehrfach kubische Phase, eine lyotrope Phase, eine kristalline Phase, einen festen Stift oder auch ein Aerosol darstellen.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Verwendungen vorteilhaft in Form von Gesichtswässern, Tinkturen, Reinigungsformulierungen, Pads, Wattebäuschen oder Tüchern sowie in Form von Tonics oder Shampoos vorliegen.
Vorteilhaft wird der pH-Wert der erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Verwendungen im schwach sauren bis neutralen Bereich eingestellt, bevorzugt von 3,0 - 7,0, besonders bevorzugt von 5,0 - 6,5.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können wie üblich zusammengesetzt sein und zur Behandlung der Haut und/oder der Haare im Sinne einer dermatologischen Behandlung oder einer Behandlung im Sinne der pflegenden Kosmetik dienen. Sie können aber auch in Schminkprodukten in der dekorativen Kosmetik eingesetzt werden oder in den kosmetischen und dermatologischen Reinigungsprodukten.
Es ist dem Fachmann natürlich bekannt, dass kosmetische Zubereitungen zumeist nicht ohne die üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe denkbar sind. Die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können dementsprechend ferner kosmetische Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden; beispielsweise Konsistenzgeber, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Füllstoffe, Parfüme, Pigmente, die färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, Suspendiermittel, Puffergemische, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen, entzündungshemmende Substanzen, zusätzliche Wirkstoffe wie Vitamine oder Proteine, Lichtschutzmittel, Insektenrepellentien, Bakterizide, Wasser, Salze, antimikrobiell, proteolytische oder keratolytisch wirksame Substanzen, Medikamente oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, organische Lösungsmittel oder auch Elektrolyte.
Die jeweils einzusetzenden Mengen an Trägerstoffen können in Abhängigkeit von der Art des jeweiligen Produktes vom Fachmann durch einfaches Ausprobieren leicht ermittelt werden. Als übliche Trägerstoffe zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Verwendungen können neben Wasser, Ethanol und Isopropanol, Glycerin und Propylenglykol hautpflegende Fett- oder fettähnliche Stoffe, wie Ölsäuredecylester, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol und 2-Octyldodecanol, in den für solche Präparate üblichen Mengenverhältnissen eingesetzt werden, sowie schleimbildende Stoffe und Verdickungsmittel, z. B. Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylcellulose, Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon, daneben aber auch in kleinen Mengen cyclische Silikonöle (Polydimethylsiloxane) sowie flüssige Polymethylphenylsiloxane niedriger Viskosität.
Als Emulgatoren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Verwendungen, welche vorteilhaft als flüssige oder feste Zubereitungen auf die gewünschten Hautbereiche aufgetragen werden sollen, und die in den Zubereitungen in geringer Menge, z.B. 1 bis 6 Gew.-%, bezogen auf die Gesamt-Zusammensetzung, verwendet werden können, haben sich nichtionogene Typen, wie Polyoxyethylen-Fettalkoholether, z. B. Cetostearylalkoholpolyethylenglykolether mit 12 bzw. 20 angelagerten Ethylenoxid-Einheiten pro Molekül, Cetostearylalkohol sowie Sorbitanester und Sorbitanester-Ethylenoxid- Verbindungen (z. B. Sorbitanmonostearat und Polyoxyethylensorbitanmonostearat) und langkettige höhermolekulare wachsartige Polyglykolether als geeignet erwiesen. Daneben sind aber auch eine ganze Reihe von anderen Emulgatoren oder Emulgatormischungen geeignet, welche üblicherweise in kosmetischen Zubereitungen Verwendung finden. Dazu zählen beispielsweise, aber nicht beschränkend auf, Glycerylstearatcitrat, PEG-40 Stearat oder auch Polyglyceryl(3)-Methylglucosedistearat, Stearinsäure, Steareth-2 und Steareth-21.
Die Ölphase der erfindungsgemäßen Zubereitungen wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäuren und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silkonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 - 18 C-Atomen. Die Verbindungen der Ölphase können synthetischer, halbsynthetischer oder natürlicher Herkunft sein.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen.
Vorteilhaft beträgt der Gehalt an der Ölphase zwischen 1 und 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, bevorzugt 2 - 30 Gew.-%, insbesondere bevorzugt unter 10 Gew.-%.
Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und/oder dermatologischen Formulierungen in der für Kosmetika und Dermatika üblichen Weise auf die Haut, Kopfhaut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Lipidassay zur Testung der Wirksamkeit erfindungsgemäßer TOFA-Derivate
Für die Bestimmung des Lipid-reduzierenden Effekts von Wirkstoffen werden primäre Zelllinien von Talgdrüsen unterschiedlicher menschlicher Spender verwendet. Die Zellen werden für insgesamt 7 Tage kultiviert. Nachdem die Zellen an Tag 1 ausgesät werden, erfolgt die Wirkstoffbehandlung an Tag 3 und Tag 5. An Tag 7 werden die Zellen mit dem Farbstoff AdipoRed angefärbt. Dieser ermöglicht es die Lipidtröpfchen im Inneren der Zellen fluoreszent anzufärben und zu quantifizieren. Zur Kontrolle der Vitalität der Zellen wird außerdem der Farbstoff Fluoresceindiacetat (FDA) verwendet, der von lebenden Zellen umgesetzt wird. Das entstehende Fluoreszenzsignal kann ebenfalls quantifiziert werden. Der Effekt eines Wirkstoffes kann als Ratio des AdipoRed und FDA Fluoreszenzsignals relativ zu der Ratio des entsprechenden Lösungsmittels gemessen und dargestellt werden. Die getesteten Substanzen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, dementsprechend wurden alle Ergebnisse auf die mit DMSO behandelte Kontrolle normiert.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, aber nicht einschränken. Die Zahlenangaben beziehen sich auf Gew.-%, sofern nichts anderes angegeben ist.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001

Claims

Patentansprüche Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
Figure imgf000015_0001
bei denen R = n-Tetradecyl bedeutet, und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander bedeuten -H, eine Hydroxylgruppe, eine mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiertes -C1-C24 Alkyl mit der Maßgabe, dass höchstens zwei der Gruppen R1, R2 und R3ein H-Atom oder eine Hydroxylgruppe darstellen. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie gewählt werden aus der Gruppe
Figure imgf000015_0002
Medizinische oder kosmetische topische Zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1) gemäß Anspruch 1 oder 2 in einer wirksamen Konzentration, Medizinische oder kosmetische topische Zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1) gemäß Anspruch 1 oder 2 in Konzentrationen von 0,0001 - 40,00 Gew.-%, bevorzugt 0,005 - 20,00 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,001 - 6,00 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegen. Kosmetische Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (1) gemäß
Anspruch 1 oder 2 zur Verringerung der Sebumproduktion in der menschlichen Haut, Eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1) gemäß Anspruch 1 oder 2 zur therapeutischen Behandlung von fettiger und/oder unreiner Haut und/oder milden Formen der Akne und/oder fettigem Haar und/oder fettiger Kopfhaut und/oder der Seborrhöe.
PCT/EP2023/050869 2022-02-08 2023-01-16 Tofa-analoga, zubereitungen zur sebumreduktion mit einem gehalt an solchen analoga und die kosmetische und/oder therapeutische verwendung solcher analoga als wirksames prinzip zur sebumreduktion oder -verhinderung WO2023151898A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102022201277.1 2022-02-08
DE102022201277.1A DE102022201277A1 (de) 2022-02-08 2022-02-08 Neue TOFA-Analoga, Zubereitungen zur Sebumreduktion mit einem Gehalt an solchen Analoga und die kosmetische und/oder therapeutische Verwendung solcher Analoga als wirksames Prinzip zur Sebumreduktion oder -verhinderung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023151898A1 true WO2023151898A1 (de) 2023-08-17

Family

ID=85018601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2023/050869 WO2023151898A1 (de) 2022-02-08 2023-01-16 Tofa-analoga, zubereitungen zur sebumreduktion mit einem gehalt an solchen analoga und die kosmetische und/oder therapeutische verwendung solcher analoga als wirksames prinzip zur sebumreduktion oder -verhinderung

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102022201277A1 (de)
WO (1) WO2023151898A1 (de)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011005660A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Valocor Therapeutics, Inc. Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
WO2018022797A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Dermira Inc. Dermatological formulations of 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino-2-oxoethyl 5-(tetradecyloxy)furan-2-carboxylate
WO2019115405A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 Almirall, S.A. Pyrrole derivatives as acc inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011005660A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Valocor Therapeutics, Inc. Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
WO2018022797A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Dermira Inc. Dermatological formulations of 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)(methyl)amino-2-oxoethyl 5-(tetradecyloxy)furan-2-carboxylate
WO2019115405A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 Almirall, S.A. Pyrrole derivatives as acc inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAROUDI ET AL.: "Olumacostat glasaretil. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitor, Acne therapy", DRUGS OF THE FUTURE, vol. 43, no. 3, 2018, ES, pages 175 - 179, XP093024230, ISSN: 0377-8282, DOI: 10.1358/dof.2018.043.03.2766398 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE102022201277A1 (de) 2023-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69908528T2 (de) Ceramid-Produktion Beschleuniger
DE69814146T2 (de) Topische zusammensetzungen zur kontrolle von öligem/glänzenden aussehen der haut
EP2029089B1 (de) O/w emulsion zur pflege der hand
DE10036797A1 (de) Verwendung von Kombinationen mit einem Gehalt an Carnitinen
DE60114272T2 (de) Verwendung von speziellen Fettsubstanzen, mit denen die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Haut und/oder der Schleimhäute verändert werden können, als Wirkstoffe, die das Anhaften von Mikroorganismen verhindern oder vermindern
EP1172084A2 (de) Kosmetische und dermatologische Zubereitung zur Beseitigung vom Sebum
DE69926881T2 (de) Zubereitungen zur aknebehandlung
EP0945122B1 (de) Haarpflegemittel enthaltend Gamma-Oryzanol und Calciumsalzen
EP1179338A1 (de) Kosmetische und dermatologische Zubereitung mit einem Gehalt an Cyclodextrinen zur Beseitigung von Sebum
WO1982004189A1 (en) Arene-carboxylic acid derivatives used as agents having an anti-seborrhea effect contained in cosmetic compositions
EP0808842A2 (de) Alkyl-2-acetamido-2-desoxy-gluco-pyranosid-uronsäuren und -Derivate, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung als Tenside in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen
WO2006122668A1 (de) Wirkstoffkombinationen aus glucosylglyceriden und kreatin und/oder kreatinin
DE69433669T2 (de) Mittel für VERBESSERTE Durchblutung UND KOSMETISCHE MITTEL
DE60105617T2 (de) Zusammensetzung und insbesondere kosmetische Zusammensetzung , die DHEA und/oder einen Vorläufer oder ein Derivat von DHEA in Kombination mit mindestens einem Wirkstoff gegen Glykation enthält
EP2705828B1 (de) Schnell einziehende, hautpflegende Softcreme
WO2023151898A1 (de) Tofa-analoga, zubereitungen zur sebumreduktion mit einem gehalt an solchen analoga und die kosmetische und/oder therapeutische verwendung solcher analoga als wirksames prinzip zur sebumreduktion oder -verhinderung
EP4200285A1 (de) Neue isobutyramidderivate, kosmetische und/oder dermatologischen zubereitungen, solche verbindungen enthaltend, sowie deren verwendung zur prophylaxe vor und behandlung von sensibler, insbesondere entzündeter haut bzw. entzündlichen hautzuständen
WO2011131441A1 (de) Wirkstoffkombinationen aus magnolienrindenextrakt und oberflächenaktiven agentien ( polyglaceryl (3 ) -methylglucosedistearat)
WO2023151897A1 (de) Tofa-analoga, zubereitungen zur sebumreduktion mit einem gehalt an solchen analoga und die kosmetische und/oder therapeutische verwendung solcher analoga als wirksames prinzip zur sebumreduktion oder -verhinderung
DE69728934T2 (de) Verwendung von 3-Iod-2-Propinylbutylcarbamat in einer kosmetischen und/oder dermatologischen Zusammensetzung als Wirkstoff zur Behandlung von Seborrhoe
DE60306584T2 (de) Verwendung eines 7-oxidierten DHEA-Derivats zur Behandlung von trockener Haut
DE1492071A1 (de) Antiseborrhoeisch wirksame Mittel
EP2076240B1 (de) Kosmetische oder dermatologische zubereitungen mit einem gehalt an 2-isopropyl-5- methyl-cyclohexancarbonyl-d-alaninmethylester und einem oder mehreren anti-entzündlichen wirkstoffen
DE102006020481A1 (de) Kosmetisches und/oder dermatologisches Hautpflegeprodukt zur Reduktion der Hautalterung
EP2095807A1 (de) Creme gegen Cellulite und Sommersprossen

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23701011

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1