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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen,
die zur Verhinderung der Entstehung und des Fortschreitens mykotischer
Erkrankungen der Hautoberfläche
bei Mensch und Tier anzuwenden sind, insbesondere bei denen, die
mit der Vermehrung und Konversion symbiotisch zusammenlebender lipophiler
Fungi, beispielsweise der Gattung Malassezia/Pityrosporum, zusammenhängen.
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Pityriasis
versicolor (PV) ist eine mykotische Oberflächenerkrankung, die allgemein
auf die Hornhautschicht beschränkt
ist und die sich klinisch durch das Auftreten von Makulae oder sich
leicht schuppenden Flecken manifestiert, die depigmentiert oder
hyperpigmentiert, erythematös
und häufig
mit Juckreiz verbunden sind. Die am häufigsten betroffenen Stellen
sind die oberen Teile des Rumpfes, die Schultern, die obere Oberfläche der
Arme, der Hals und gelegentlich das Abdomen (Assaf RR, Weil ML,
1996, Dermatol Clin., 14: 57–67).
PV betrifft überwiegend
die männliche
Population zwischen 20 und 40 Jahren; in klimatisch heißen Gebieten,
bei Patienten, die von Seborrhoe, Hyperhidrose betroffen sind, und
bei Patienten mit Immunkrankheiten tritt PV häufiger auf. Die Infektion,
die allgemein keine Symptome aufweist, wird häufig während der Sommermonate aufgrund
der Unfähigkeit
der betroffenen Hautoberflächen,
in der Sonne zu bräunen,
erkannt. PV wird durch die pathogene Besiedelung der Hornhautschicht
durch die hyphale Form einer dimorphen lipophilen Hefe, eines Saprophyten,
der zur Gattung Malassezia sp. Gehört, bestimmt. Auf molekularer
Ebene umfasst die Gattung Malassezia verschiedene Spezies, die allesamt
normale Bestandteile der auf menschlicher und/oder tierischer Haut
befindlichen Mikrobenflora sind. Die verschiedenen Spezies von Malassezia
sind dimorph, was bedeutet, dass sie während inaktiver Zeiträume durch
eine Hefephase und in der aktiven Infektionsphase durch die Konversion
in eine Mycelform mit einer Entstehung einer Hyphe gekennzeichnet
sind. Die Malassezia-Spezies sind ferner an der Entstehung anderer
Oberflächen-Dermatosen,
z. B. seborrhoischer Dermatitis (chronische schuppende Dermatitis
des Gesichts und des oberen Rumpfes), Follikulitis, sowie an der
Verschlimmerung ekzematöser
Reaktionen einer atopischen Dermatitis beteiligt (Watanabe S. u.
a., 2001, J. Invest. Dermatol., 166: 769–773). Man geht außerdem davon
aus, dass Malassezia ein exogener Auslösefaktor für häufige Psoriasis-Läsionen ist
(Schmidt A., 1997, Cutis, 59: 21–24). Eine bestimmte Spezies
von Malassezia, die üblicherweise
zoophile M. pachydermatis, ist bei Katzen und Hunden für zwei klinisch
hinreichend definierte Erscheinungsbilder verantwortlich: a) eine
juckende Dermatitis – eine
Dermatitis aufgrund von Malassezia – die sich bei Hunden jeden
Alters und jeden Geschlechts zeigt, die eine gewisse Neigung zu
Rennen haben, wie z. B. der WHWT (West Highland White Terrier),
der Basset Hound, der Malteser, der kleine Pudel und der Shar Pei.
Sie ist durch das Auftreten erythematöser Papeln gekennzeichnet,
die anfänglich
auf den Abdomenbereich begrenzt sind und anschließend in
der Leistengegend, in den Achselhöhlen und im Halsbereich zu
finden sind, und ist durch keratoseborrhoische Veränderungen
gekennzeichnet, einschließlich
einer Hyperpigmentierung, einer Schuppung, einer Alopezie und ein
abwechselnd trockenes/krustiges oder öliges Erscheinungsbild der
Haut und des Fells; b) eine üblicherweise
bilaterale externe Otitis eines erythematösen/zeruminösen Typs, die praktisch ständig von Ödemen und
Schmerzen begleitet ist. M. pachydermatis, das normalerweise als
Symbiosepartner auf der Haut vorliegt, verwandelt sich aufgrund
zahlreicher Faktoren in eine opportunistische pathogene Hefe, wobei
die Faktoren sowohl genetisch (beispielsweise bei Vorliegen von Kutanplicae,
primärer
idiopathischer Seborrhoe, Immunschwächen) als auch erworben (beispielsweise
allergische Krankheiten, pyodermitische Infektionen, Ektoparasitosen,
Keratinierungsprobleme, Dysendokrinismen, längere Behandlungen mit Glucocorticoiden
und/oder Antibiotika) sind. Die gemeinhin bekannte Therapie beruht
auf der Verwendung von topischen bzw. die örtliche Lage betreffenden Präparaten,
z. B. synthetischen Waschmitteln (z. B. Lotionen und Shampoos),
die Antimykotika wie z. B. Climbazol, Ketoconazol, Pocton-Olamin,
Zinkpyrithion, Selensulphid oder andere schwefelhaltige Substanzen
enthalten. Gels oder Cremes, die azolinische Antimykotika oder Cyclopirox-Olamin
enthalten, werden ebenfalls verwendet. Diese topischen antifungalen
Präparate
werden oft mit einem Cortison-Medikament kombiniert, um die Entzündung einzudämmen und
die Schmerzen und den Juckreiz zu mildern. Jedoch ist die Verwendung
von Molekülen, die
ausschließlich
auf eine fungistatische/fungizide Wirkung ausgerichtet sind, auch
wenn sie dahin gehend effektiv sind, die akute entzündliche
Phase einzudämmen,
dadurch, dass sie direkt auf den pathogenen Mikroorganismus einwirken,
liefern sie kein gänzlich
zufrieden stellendes Ergebnis. Diese Moleküle weisen in der Tat eine hohe
eigene Toxizität
auf. Derzeit kann beispielsweise die präventive topische Therapie mit
Shampoos oder Lotionen, die auf 2,5% Seleniumsulphid basieren, Patienten
mit einer geröteten
und ungesunden Haut aufgrund ihrer Toxizität nicht verschrieben werden.
Diese Behandlungsarten sind außerdem
immer mit einer hohen Rückfallquote
von Mykosen der Hautoberfläche
verbunden, unabhängig
von dem Behandlungsregime, das in der aktiven Phase angewendet wird.
Beispielsweise wird die Rückfallquote
einer akuten Mykose der von PV betroffenen und mit Ketoconazol behandelten
Population innerhalb von 6 Monaten nach Unterbrechung der Therapie
auf 20% und nach einem Jahr auf 50% geschätzt.
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Das
durch die vorliegende Erfindung gelöste technische Problem besteht
somit darin, einen neuen therapeutischen Lösungsansatz zur Verfügung zu
stellen, der auf die Prävention
und Behandlung einer Hautoberflächen-Mykose
abzielt, die durch Stämme
lipophiler Hefen unterstützt
wird, um die Probleme der Chronizität und der hohen Rückfallrate,
die bei den bereits bekannten Therapien beobachtet werden, zu lösen.
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Dieses
Problem wird durch eine Zusammensetzung gemäß der Beschreibung in den angehängten Ansprüchen gelöst.
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Der
Zusammensetzungsgegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst ein
Gemisch aus einem Agonisten des Rezeptors vom Typ CB2 der Cannabinoide
und aus einem Freie-Fettsäure-Maskierungsharz.
Diese Zusammensetzung erwies sich als besonders nützlich beim
Heilen von Hautoberflächen-Mykosen
aufgrund der synergistischen Wirkung des Agonisten des CB2-Typ-Rezeptors der
Cannabinoide, der als Normierer der Hyperreaktivität von dermo-epidermalem
Gewebe besonders aktiv ist, und des Harzes mit einer lipoabsorbierenden
Wirkung, das in der Lage ist, das Nährstoffsubstrat aus der Hefe
zu maskieren, wodurch die mikrobielle Flora wieder ausgeglichen
wird.
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Ohne
an eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, stellte man fest,
dass die Entstehung von Oberflächen-Mykosen, z. B. PV,
von einem histologischen Gesichtspunkt aus betrachtet aus einem
veränderten
Ansprechverhalten der Gastflora bezüglich der residenten Flora
resultiert, was folglich zur Entstehung einer veränderten
epidermischen Reaktionsfähigkeit
bezüglich
der lipophilen hefeartigen Myzeten führt. Der der Entstehung von
PV zugrunde liegende pathogene Mechanismus ist somit in einer lokalen
entzündlichen
Reaktion zu finden, die durch Toxine oder Überträgerstoffe, die durch Malassezia/Pityrosporum
bewirkt und/oder verursacht werden, und durch die lipasische Aktivität des Pilzes
ausgelöst
wird. Außerdem
wurde vor allem bei Hunden gezeigt, dass M. pachydermatis eine eigentümliche Verteilung
der Hautmastozyten bewirkt, die von einer tief sitzenden zu einer
Oberflächen-Derma
wandern und sich an der Basis der Epidermis ausrichten (die so genannte
subepidermale lineare Ausrichtung von Mastzellen bzw. SLAM (Subepidermal
Linear Alignment of Mast Cells). Dies bedeutet, dass Malassezia/Pityrosporum
einen Zustand einer Mastozyken-Hyperreaktivität mit einer
Zunahme nicht nur der Degranulation der entzündungsfördernden und zytoschädigenden Überträgerstoffe,
sondern auch der Fähigkeit
der innergeweblichen Wanderung bewirkt. Malassezia/Pityrosporum stimuliert
die epidermalen Keratinozyten zur Erzeugung anhaltender Pegel entzündungsfördernder
Zytokine. Dies führt
dazu, dass ein anomaler Stimulus eine dauerhafte dermo-epidermale
Hyperaktivität
bewirkt, was zu dem progressiven Verlust der Barriereneigenschaft
und zu einem veränderten
lokalen Lipidmetabolismus und einer resultierenden Veränderung
des Wachstumssubstrats des Pilzes beiträgt. Alle oben erwähnten Bedingungen
bestimmen ein Substrat, das für
das Wachstum und die mycelische Differenenzierung des Pathogens günstig ist.
Insbesondere die Hyperaktivität
der Talgdrüsen,
von denen die Sekretion der Fettsäuren, die zur Entwicklung von
Malassezia benötigt
werden, abhängt,
spielt eine sehr wichtige Rolle. Aus diesem Grund werden die Hyphenherstellung
und -differenzierung in Hautbereichen mit einer hohen Sebacin-Produktion,
z. B. der Haut des Rumpfes und der Kopfhaut, stark unterstützt, mit
Beginn einer aktiven Infektion und der Entstehung von epidermalen
Läsionen.
Die dermo-epidermale Hyperreaktivität kann ferner die hohe Rückfallquote einer
oberflächlichen
Mykose unabhängig
von dem in der aktiven Phase angewendeten Behandlungsregime rechtfertigen.
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Ohne
deshalb direkt auf den pathogenen Pilz einzuwirken, sondern lediglich
mit den pathogenen Mechanismen der mykotischen Läsion zu interagieren, entdeckten
die Erfinder der vorliegenden Erfindung überraschend eine innovative
und effektive Form der Intervention zur Prävention und Behandlung mykotischer
Infektionen.
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In
der Tat stellte man fest, dass die funktionelle Aktivierung des
peripheren Rezeptors vom Typ CB2 der auf der Membran der Mastozyten
exprimierten Cannabinoide eine hemmende Modulation des degranulierenden
Tonus bei einer progressiven Verringerung der abgegebenen Überträgerstoffe
bestimmt. Die funktionellen Agonisten des Mastozytrezeptors vom
Typ CB2 ermöglichen
dadurch, dass sie speziell auf den hyperaktiven Mastzyten einwirken,
die dermo-epidermale zytokinische Balance, die durch die durch Malassezia
bedingte Überstimulation
verändert
wird, erneut herzustellen, wodurch der richtige Keratozyt-Metabolismus
begünstigt,
und eine bedeutende Verringerung der hyperreaktiven und Entzündungsanzeichen
und -symptome zu bestimmen. Die physiologische Wiederherstellung
des mastozytischen degranulierenden Tonus ermöglicht somit ein Eindämmen der
juckenden Symptomatologie, und dem Beginn und der Ausbreitung von
entzündlichen
Hauterkrankungen entgegenzuwirken.
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Auf
der Basis der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, die
als Agonisten des Cannabinoid-Rezeptors vom Typ CB2, die an dem
Mastozyten vorliegen, ausgewählt
sind, kovalente Derivate von Alkanolamiden von Mono- und Dicarbonsäuren mit
Amminoalkoholen der allgemeinen Formel (I): R1-CO-NR2R3 (I)
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Diese
Verbindungen der Formel (I) sind in der Patentanmeldung WO 01/04083
beschrieben, deren relative Beschreibung zur Bezugnahme in das vorliegende
Dokument aufgenommen ist.
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Die
Verbindungen der Formel (I), die vorzugsweise ausgewählt sind,
sind diejenigen, bei denen:
- a) R1 Folgendes
sein kann:
- – ein
linearer oder verzweigter alkylischer, ein alkylenischer oder ein
arylischer Radikal.
- – eine
Gruppe der Formel: -R4-CO-NR5R6 wobei R4 ein linearer oder verzweigter alkylenischer
Radikal oder ein arylischer Biradikal ist; R5 und
R6 die Bedeutung aufweisen, die im Folgenden
für R2 beziehungsweise R3 angegeben
ist.
- b) R2 aus Wasserstoff oder einem alkylischen,
alkenylischen oder arylischen Radikal ausgewählt ist.
- c) R3 eine Gruppe der Formel -Y-OH ist,
wobei Y ein linearer oder verzweigter alkylenischer Radikal ist
und das Harz ein acrylisches Copolymer ist, das mit Phytosphingosin
besetzt ist.
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Stärker bevorzugt
werden Derivate von Alkanolamiden von Dicarbonsäuren mit Aminoalkohohlen der allgemeinen
Formel (II) ausgewählt: HO-(CH2)n-NH-CO-(CH2)m-CO-NH-(CH2)n-OH wobei
n einen Wert aufweist, der zwischen 2 und 10 liegt, und m einen
Wert aufweist, der zwischen 2 und 12 liegt; n vorzugsweise eine
Zahl ist, die zwischen 2 und 4 liegt, und m eine Zahl ist, die zwischen
5 und 9 liegt.
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Noch
stärker
bevorzugt ist das aktive Prinzip, das zum Eindämmen der durch die Mastzyten
verursachten Hyperaktivität
der Haut ausgewählt
ist, eine Verbindung der Formel (II), wobei n = 2 und m = 7, oder die
Verbindung N-N1-bis(2-Hydroxyethyl)nonandiamid, deren übliche internationale
Bezeichnung Adelmidrol ist. Adelmidrol ist eine Verbindung, die
gemäß dem Prozess
gewonnen wird, der in der Patentanmeldung WO 01/10402, die durch
Bezugnahme in das vorliegende Dokument aufgenommen ist, beschrieben
ist.
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Das
ausgewählte
Harz ist ein mit Phytosphingosin besetztes acrylisches Copolymer.
Dieses Harz ist ein Ionenaustauschharz mit einer hohen Affinität für freie
Fettsäuren,
die unverzüglich
auf der Oberfläche
des Copolymers absorbiert werden. Dadurch wird der Malassezia, einer
lipidabhängigen
Hefe, ihr optimales Substrat zum Wachstum und zur Differenzierung
genommen.
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Noch
stärker
bevorzugt ist das ausgewählte
acrylische Copolymer POLYTRAP® Q5-6603, das von der Firma
Dow Corning vermarktet wird.
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Bei
der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung liegen der Agonist des Rezeptors vom Typ CB2 der Cannabinoide
und das Fettsäure-Maskierungsharz
in einem Gewichtsverhältnis
vor, das jeweils zwischen 3:1 und 1:6, vorzugsweise zwischen 1:1
und 1:2, variabel ist.
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Um
in der Lage zu sein, die antimykotische Aktivität zu optimieren, kann die Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung zusätzlich
eine oder mehrere aktive Substanzen umfassen, die aus Folgenden
ausgewählt
sind:
- – einer
Substanz, die in der Lage ist, den Keratinozyt-Stoffwechsel beizubehalten und zu verbessern;
- – einer
Substanz mit einer Umstrukturierungs- und bioadhäsiven Wirkung;
- – einer
Substanz mit einer antimykotischen Wirkung.
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Das
aktive Prinzip, das zum Beibehalten und Verbessern des Keratinozyt-Metabolismus
vorzugsweise ausgewählt
wird, ist Biotin. Es ermöglicht
die Wiederherstellung des Gleichgewichts zwischen einer Zellenerneuerung
und einer Schuppung, ein physiologischer Mechanismus, der von primärer Bedeutung
ist, um mikrobielle Überschüsse auf
einer Oberfläche
zu eliminieren. Falls das Biotin in der Zusammensetzung vor handen ist,
weist vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis zwischen 1:50 und 1:250
bezüglich
des Agonisten des CB2-Typ-Rezeptors
der Cannabinoide auf.
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Die
aktiven Prinzipien bei einer bioadhäsiven und Umstrukturierungsaktivität sind vorzugsweise
aus Dodec-2-endisäure
bzw. Traumatinsäure
und/oder Jaluronsäure
ausgewählt.
Sie bewahren die Keratinozyten in dem geschädigten Bereich und führen sie
in einen adhäsiven
Zustand zurück,
indem sie die Zugangswege für
den Beginn der Pilzinfektion blockieren. Die Jaluronsäure und/oder
Traumatinsäure,
falls sie in der Zusammensetzung vorliegt, weist vorzugsweise ein
Gewichtsverhältnis
zwischen 1:1,5 und 1:4 bezüglich
des Agonisten des Rezeptors des CB2-Typs der Cannabinoide auf.
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Die
Antimykotika werden vorzugsweise aus Echinacea purpurea, Usninsäure, Undecilensäure, Bronopol
und/oder Triclosan ausgewählt.
Diese Substanzen sind in der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung
in einer viel niedrigeren Dosis enthalten als die Dosis, die normalerweise
bei einem klassischen Antimykotikum eingesetzt wird, das zum Auflösen einer
akuten Infektion verwendet wird. Bei diesen geringen Konzentrationen,
die nicht derart sind, dass sie in der Lage sind, eine spezifisch
pharmazeutische und therapeutisch effektive Wirkung zu erzielen,
um den pathogenen Pilz zu eliminieren, haben die Substanzen mit
einer antimykotischen Wirkung eine synergistisch eindämmende Wirkung
auf die bakterielle Flora.
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Das
Echinacea purpurea, falls es in der Zusammensetzung vorliegt, weist
vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis
auf, das bezüglich
des Agonisten des Rezeptors des CB2-Typs der Cannabinoide zwischen
7:1 und 4:1 variabel ist.
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Die
Usninsäure
weist, falls sie in der Zusammensetzung vorliegt, vorzugsweise ein
Gewichtsverhältnis auf,
das bezüglich
des Agonisten des Rezeptors des CB2-Typs der Cannabinoide zwischen
1:5 und 1:7 variabel ist.
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Die
Undecilensäure
weist, falls sie in der Zusammensetzung vorliegt, vorzugsweise ein
Gewichtsverhältnis
auf, das bezüglich
des Agonisten des Rezeptors des CB2-Typs der Cannabinoide zwischen
1:8 und 1:12 variabel ist.
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Das
Bronopol weist, falls es in der Zusammensetzung vorliegt, vorzugsweise
ein Gewichtsverhältnis auf,
das bezüglich
des Agonisten des Rezeptors des CB2-Typs der Cannabinoide zwischen
1:30 und 1:50 variabel ist.
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Das
Triclosan weist, falls es in der Zusammensetzung vorliegt, vorzugsweise
ein Gewichtsverhältnis auf,
das bezüglich
des Agonisten des Rezeptors des CB2-Typs der Cannabinoide zwischen
1:5 und 1:8 variabel ist.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch manche pharmazeutisch
akzeptable Bindemittel umfassen, die in Abhängigkeit von der Art der Formulierung
und von dem gewünschten
Verabreichungsweg ausgewählt
werden.
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Die
Formulierungen werden insbesondere auf einem topischen Weg, einschließlich eines
transdermalen Wegs, verabreicht und umfassen Formulierungen in Form
von Cremes, Salben, Lotionen, Shampoos, Sprays, Gels oder Pflastern.
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Die
pharmazeutischen Formulierungen werden gemäß den in der pharmazeutischen
Technologie verwendeten normalen Verfahren hergestellt, die deshalb
nicht ausführlich
beschrieben werden. Die verschiedenen erwähnten pharmazeutischen Formen
können
auch mit Bindemitteln und/oder anhand technologischer Prozesse formuliert
werden, die dafür
geeignet sind, Medikamente zu erhalten, die eine modifizierte Freisetzung
und vorzugsweise eine anhaltende Wirkung aufweisen.
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Die
therapeutisch wirksamen Dosierungen der Zusammensetzungen, die den
Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, können in Abhängigkeit von der gewählten pharmazeutischen Form
unterschiedlich sein und können
in Abhängigkeit
von der Schwere der Pathologie und dem physischen Zustand des Patienten seitens
des Arztes entschieden werden. Überdies
kann das Verabreichungsregime in Abhängigkeit von der Schwere der
Pathologie eine oder mehrere tägliche
Dosen über
einen variablen Zeitraum vorsehen und kann auch in verschiedenen
Zyklen wiederholt werden, wie durch den behandelnden Arzt auf der
Basis seiner Erfahrungen bestimmt werden soll.
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Die
Erfindung wird ferner mit Hilfe der folgenden Beispiele einer pharmazeutischen
Zusammensetzung beschrieben, die dieselbe nicht einschränken, da
diese Zwecke auch durch andere Formulierungen erfüllt werden
können,
die auf der Basis anderer Verhältnisse
zwischen den aktiven Prinzipien und unter Verwendung anderer Bindemittel
erhalten werden können.
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BEISPIELE VON ZUSAMMENSETZUNGEN
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In
allen folgenden Beispielen bedeutet die Bezeichnung OE „oxyethyliert“.
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Beispiel 1 – Gel zur Aufbringung auf die
Haut und Schleimhäute
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100
g Gel enthalten:
| • Acrylcopolymer | g
2,50 |
| • Adelmidrol | g
1,00 |
| • Extrakt
aus Echinacea purpurea | g
15,00 |
| • Deo-Usnat | g
0,60 |
| • Jaluronsäure | g
0,30 |
| • trans-Traumatinsäure | g
0,05 |
| • Phytosphingosin | g
0,01 |
| • Triclosan | g
0,30 |
| • Undecilensäure | g
0,20 |
| • Biotin | g
0,01 |
| • Natriumalginat | g
2,50 |
| • Carbomer | g
0,60 |
| • Natriumhydroxid | g
0,50 |
| • Wasser | g
76,43 |
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Beispiel 2 – Cremegel zur Aufbringung
auf die Haut
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100
g Cremegel enthalten:
| • Acrylcopolymer | g
2,00 |
| • Adelmidrol | g
2,00 |
| • Extrakt
aus Echinacea purpurea | g
10,00 |
| • Deo-Usnat | g
0,60 |
| • Jaluronsäure | g
0,20 |
| • trans-Traumatinsäure | g
0,01 |
| • Phytosphingosin | g
0,01 |
| • Triclosan | g
0,30 |
| • Undecilensäure | g
0,20 |
| • Biotin | g
0,01 |
| • hydriertes
Rizinusöl
40 (OE) | g
30,00 |
| • Carbomer | g
0,60 |
| • Natriumhydroxid | g
0,50 |
| • Wasser | g
80,52 |
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Beispiel 3 – Emulsion zur Aufbringung
auf die Kopfhaut
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100
g Emulsion enthalten:
| • Acrylcopolymer | g
2,00 |
| • Cyclometicon | g
5,00 |
| • Adelmidrol | g
2,00 |
| • Extrakt
aus Echinacea purpurea | g
10,00 |
| • Deo-Usnat | g
0,60 |
| • Jaluronsäure | g
0,20 |
| • trans-Traumatinsäure | g
0,01 |
| • Phytosphingosin | g
0,01 |
| • Triclosan | g
0,30 |
| • Undecilensäure | g
0,20 |
| • Biotin | g
0,01 |
| • hydriertes
Rizinusöl
40 (OE) | g
30,00 |
| • Carbomer | g
0,60 |
| • Natriumhydroxid | g
0,50 |
| • Wasser | g
79,60 |
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Beispiel 4 – Emulsion zur Aufbringung
im Gehörgang
von Hunden
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100
g Emulsion enthalten:
| • Acrylcopolymer | g
3,00 |
| • Cyclometicon | g
7,00 |
| • Adelmidrol | g
2,00 |
| • Extrakt
aus Echinacea purpurea | g
10,00 |
| • Deo-Usnat | g
0,60 |
| • Jaluronsäure | g
0,20 |
| • trans-Traumatinsäure | g
0,01 |
| • Phytosphingosin | g
0,01 |
| • Triclosan | g
0,30 |
| • Undecilensäure | g
0,20 |
| • hydriertes
Rizinusöl
mit/Peg 40 | g
20,00 |
| • Polyethylenglykol | g
30,00 |
| • Wasser | g
26,68 |
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Beispiel 5 – Transdermale Pflaster zur
Anwendung auf der Haut
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Jedes
Pflaster enthält:
| • Acrylcopolymer | g
0,0040 |
| • Adelmidrol | g
0,0030 |
| • Extrakt
aus Echinacea purpurea | g
0,0030 |
| • Usninsäure | g
0,0010 |
| • trans-Traumatinsäure | g
0,0002 |
| • Phytosphingosin | g
0,0005 |
| • Triclosan | g
0,0030 |
| • Undecilensäure | g
0,0050 |
| • Haftbindemittel | g
0,0600 |
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Beispiel 6 – Kosmetische Formulierung
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100
g einer flüssigen,
nach der Dusche aufzutragenden Milch für den Körper enthalten:
| • Wasser | g
65,8 |
| • hydriertes
Rizinusöl
40 (OE) | g
20,0 |
| • Glykolextrakt
aus Echinacea purpurea | g
5,0 |
| • pflanzliches
Glyzerin | g
3,5 |
| • Natriumalginat | g
1,5 |
| • Acrylcopolymer | g
1,0 |
| • Duftstoff | g
0,8 |
| • Menthol | g
0,5 |
| • Adelmidrol | g
0,5 |
| • Deo-Usnat | g
0,3 |
| • Carbomer | g
0,3 |
| • Natriumhydroxid | g
0,3 |
| • Triclosan | g
0,3 |
| • Undecilensäure | g
0,1 |
| • Jaluronsäure | g
0,05 |
| • trans-Traumatinsäure | g
0,005 |
| • Biotin | g
0,001 |
| • Phytosphingosin | g
0,001 |
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Die
Wirksamkeit der Zusammensetzung als Gegenstand der vorliegenden
Erfindung wurde in zahlreichen klinischen Tests und Beobachtungen
demonstriert. Es wurden manche Patienten behandelt, die von rezidiven
Formen von PV betroffen waren und gegen vorherige und wiederholte
topische antimykotische Therapien teilweise resistent waren, wobei
ein topisches Präparat
in Cremegel gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet wurde.
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Die
Studie beinhaltete 20 Patienten, 11 Männer und 9 Frauen eines Alters
zwischen 17 und 78 Jahren, die hyperchrome oder hypochrome pityriasische
Läsionen
in unterschiedlicher Anzahl aufwiesen, die manchmal auf bestimmte
Körperregionen
beschränkt
waren, ein andermal diffus waren. In allen Fällen erwies sich eine direkte
mykologische Untersuchung als positiv bezüglich Malassezia sp.. 9 Fälle waren
Fälle diffuser
Formen, die eine Hautoberfläche
von mehr als 30 betrafen, wohingegen die verbleibenden 11 Fälle auf
bestimmte Regionen begrenzte Formen waren (Tabelle 1).
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Das
topische Präparat
wurde entsprechend den Läsionen
vier Wochen lang zweimal täglich
aufgetragen. Die Patienten wurden nach zwei Wochen und am Ende der
Behandlung klinischen und Laborkontrollen unterzogen. Die Subjekte,
die am Ende der Behandlung eine klinische und mikrobiologische Gesundung
erlangt hatten, wurden einer einmonatigen Nachsorge unterzogen,
um das etwaige Auftreten von Rückfällen zu überprüfen.
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Die
Ergebnisse dieser klinischen Analysen wurden in der nachstehenden
Tabelle 2 zusammengefasst. Das Cremegel bewirkte eine vollständige klinische
und mikrobiologische Auflösung
bei 13 Patienten oder in 65% der Fälle, von denen 4 Patienten
von einer diffusen Form von PV und 9 von einer lokalisierten Form
betroffen waren. Bei 5 Patienten mit einer diffusen Form von PV,
d. h. in 25% der Fälle,
wurde eine teilweise Auflösung
erzielt, was bedeutet, dass eine vollständige Gesundung in einigen
wenigen Regionen der Läsionen beobachtet
wurde und ein Fortdauern des klinischen Bildes mit einer positiven
mykologischen Untersuchung in anderen Zonen. Jedoch schien auch
in diesen Fällen
der klinische Aspekt der Läsionen
bezüglich
des Anfänglichen
beträchtlich
abgemildert zu sein. Bei den übrigen
2 Patienten (10% der Fälle),
die von einer Form eines diffusen bzw. lokalisierten hyperchromen
Charakters betroffen waren, wurde keine Veränderung des klinischen und
mikrobiologischen Bildes beobachtet. Es wurden keine Nebenwirkungen
beobachtet. Die Nachsorge bei den 13 Patienten, die eine vollständige Gesundung
erreichten, zeigte eine Beibehaltung des gesundeten Status bei 92%
der Subjekte. Lediglich bei einem Patienten wurde am Ende der Behandlung
ein Rückfall beobachtet.
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Der
Effekt der Lokaltherapie durch Aufbringung des Präparats des
Beispiels 4 wurde auch an Hunden ausgewertet. Zu diesem Zweck wurden
20 Hunde verschiedener Rassen, eines Körpergewichts zwischen etwa
6 und 15 kg, im Alter zwischen 12 und 48 Monaten, sowohl Männchen als
auch Weibchen, die ein gut definiertes klinisches Bild einer bilateralen
externen Otitis eines erythematös-zeruminösen Typs
aufwiesen, die in unterschiedlichem Maß von Ödemen und Schmerzen begleitet
war, einer lokalen Behandlung unterzogen. Insbesondere erhielten
10 Hunde das Präparat
des Beispiels 4, während
10 Hunde eine traditionelle Behandlung erhielten. Die letztgenannte
Behandlung war eine Assoziation aus Ketoconazol (10 mg/ml), Gentamycin (5
mg/ml) und Prednisolon (5 mg/ml). Die Behandlung wurde für beide
Gruppen auf 15 Tage ausgedehnt und umfasste zweimal täglich wiederholte
Anwendungen im äußeren Gehörgang.
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Im
Folgenden wurde eine Beobachtung, die Jucken, Erythem und Ausscheidungen
umfasste, als klinischer Gesamtparameter (OCP – overall clinical parameter),
und eine Zählung
von Kolonien als mikrobiologischer Parameter (MP) ausgewertet. Bezüglich der
Auswertung des klinischen Parameters wurde je nach dem Ansprechverhalten
auf die Behandlung ein Punktnotenwert zugewiesen (4 = hervorragendes
Ansprechverhalten, 3 = gutes Ansprechverhalten, 2 = mäßiges Ansprechverhalten,
1 = ungenügendes
Ansprechverhalten). Der klinische Gesamtparameter wurde bei 0, 5
Tagen, 10 Tagen und 15 Tagen festgestellt. Dagegen wurde der mikrobiologische
Parameter zur Zeit 0 und am Ende der Behandlung (15 Tage) festgehalten.
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Die
gewonnenen Daten sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 3) festgehalten:
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Wie
aus den oben aufgelisteten experimentellen Daten hervorgeht, liefert
die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung bezüglich
der Präparate
mit einer rein antimykotischen Aktivität beträchtliche Vorteile. Diese Präparate wirken
anhand einer fungiziden und/oder fungistatischen Wirkung direkt
auf den pathogenen Pilz ein, ohne jedoch die Mikroumgebung der Infektion
wieder auszugleichen. Die dermo-epidermale Aktivität, die den
akuten infektiösen
Zustand charakterisiert, bleibt somit bei der topischen antimykotischen
Behandlung bestehen, was die Ursache für den Rückfall der Mykosen nach der
Behandlung selbst ist. Dagegen ist die Zusammensetzung der Erfindung
dank der Wirkung des Agonisten des Typ-CB2-Rezeptors der Cannabinoide
in der Lage, zur Beibehaltung der Integrität des Hautgewebes und zur Normalisierung
der dermo-epidermalen Hyperreaktionsfähigkeit beizutragen. In diesem
Sinne entwickelt sich die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
gut als die wahre Lösung
des zuvor umrissenen Problems, d. h. der Notwendigkeit einer neuen
Behandlung der Mykose und einer Prävention des Rückfalls
der akuten Entzündung.
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Ein
weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung
der beschriebenen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung der von Malasse zia/Pityrosporum abhängigen Hautoberflächenmykose.
Insbesondere wird die Zusammensetzung der Erfindung zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Pityriasis versicolor beim
Menschen eingesetzt.
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Die
Malassezia pachydermatis, eine der Spezies von lipophilen Hefen,
die zur Gattung Malassezia gehören,
ist für
die juckende Dermatitis und für
die Otitis bei Katzen und Hunden verantwortlich. Die Daten, die in
dem biologischen Beispiel bezüglich
des Durchführens
von Experimenten an der externen Otitis beim Hund gemeldet werden,
zeigen, dass es durch Verwendung des Präparats des Beispiels 4 möglich ist,
Ergebnisse zu erhalten, die mit der viel toxischeren traditionellen
Assoziation von Antibiotika, Antimykotika und cortisonhaltigen Produkten
vergleichbar sind. Dies gilt sowohl in Bezug auf eine deutliche
Verbesserung der klinischen Parameter als auch in Bezug auf eine
drastische Verringerung der mikrobischen Besetzung, die als Anzahl
von Kolonien gemessen wird, bis zu dem Punkt, dass innerhalb einiger
weniger Tage der Behandlung die als physiologisch erachteten Parameter
erreicht werden. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung
besteht somit in der Verwendung der beschriebenen Zusammensetzung
zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz in der Tiermedizin
zur Behandlung der mit Malassezia zusammenhängenden Otitis und Dermatitis
bei Katzen und Hunden.
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Überdies
hat die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine sehr wichtige
Wirkung bezüglich der
Eindämmung
von Talgüberschüssen, auf
denen Malassezia/Pityrosporum günstige
Wachstumsbedingungen antrifft. Das Fettsäure-Maskierungsharz nimmt in der Tat den
pathogenen Pilzen den Nährboden,
wodurch ihre Entwicklung und Differenzierung gehemmt wird. Dies
führt zu
einem Produkt mit einer medizinischen Aktivität, die nicht auf eine gegen
das pathogene Agens gerichtete primäre pharmakologische Wirkung
zurückzuführen ist,
sondern durch das Maskieren der Nahrung für den pathogenen Mikroorganismus
und der resultierenden Unmög lichkeit
eines Wachstums und einer Vermehrung bewirkt wird. Dieser Aspekt
ermöglicht
ein Einreihen der Zusammensetzung der Erfindung unter die Produkte,
die durch den Gesetzgeber als „medizinische
Mittel" definiert
sind.
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Aufgrund
des Wirkungsmechanismus der Fettsäure-Maskierungsharze, die, wie erwähnt wurde,
dahin gehend wirken, dass sie den pathogenen lipophilen Pilzen ihre
Nahrung entziehen, können
diese Wirkstoffe sogar in Verbindung mit traditioneller Therapie
effektiv zur Prävention
und Behandlung mykotischer Oberflächenpathologien, die durch
Stämme
von lipophilen Pilzen unterstützt
werden, eingesetzt werden. Dieses Maskierungsmittel ermöglicht,
falls es in einer traditionellen antimykotischen Zusammensetzung
vorliegt, eine Reduktion der effektiven Quantität an Antimykotikum, mit dem
unmittelbaren Ergebnis, dass die Toxizität der Zusammensetzung eliminiert
wird. In der Tat erweisen sich die weithin bekannten antimykotischen
Präparate
besonders dann, wenn sie auf beschädigte und gerötete Haut
aufgebracht werden, aufgrund der hohen Dosierung an traditionellen
antifungalen Substanzen, die darin enthalten sind, als toxisch.
Bei den antimykotischen Präparaten
ist es somit möglich,
die Assoziation einer Substanz mit einer klassischen fungistatischen/fungizidalen
Wirkung und eines Harzes, wie es in der vorliegenden Erfindung beschrieben
ist, auszunutzen.
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Ein
zweites, weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit die
Verwendung eines Freie-Fettsäure-Maskierungsharzes
bei der Herstellung einer pharmazeutischen antimykotischen Zusammensetzung
und einer Formulierung, wie sie im Anspruch 23 umrissen ist.
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Zusätzlich stellte
man fest, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufgrund
ihrer geringen Toxizität
sogar im Kosmetiksektor effektiv eingesetzt werden kann. Ein weiteres
Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit eine kosmetische Formulierung,
die in der Lage ist, die äußere Hautoberfläche zu schützen oder
in einem guten Zustand zu halten, und die eine Zusammensetzung,
wie sie in der vorliegenden Erfindung beschrieben ist, in Kombination
mit anderen kosmetischen Zusatzstoffen, die in Abhängigkeit
von der Art der gewünschten
Formulierung ausgewählt
werden, umfasst.
