ES2284807T3 - Composicion farmaceutica para prevenir el desarrollo y la progresion de enfermedades cutaneas superficiales. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende una mezcla de un agonista del receptor de tipo CB2 de cannabinoides y de una resina secuestrante de ácidos grasos, en el que dicho agonista del receptor de tipo CB2 de los cannabinoides de un compuesto de la fórmula general (I): R1-CO-NR2R3 (I) en la que: a) R1 puede ser: - un radical alquílico lineal o ramificado, alquilénico o arílico, - un grupo de fórmula: R4-CO-NR5R6 en la que R4 es un radical alquilénico lineal o ramificado o un birradical arílico, R5 y R6 tienen los significados mencionados a continuación para R2 y R3, respectivamente; b) R2 se elige entre hidrógeno o un radical alquílico, alquenílico o arílico; c) R3 es un grupo de fórmula: -Y-OH en la que Y es un radical alquilénico lineal o ramificado y dicha resina es un copolímero acrílico cargado con fitoesfingosina.
Description
Composición farmacéutica para prevenir el
desarrollo y la progresión de enfermedades micóticas cutáneas
superficiales.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas aplicables para la prevención del desarrollo y la
progresión de enfermedades micóticas superficiales en seres humanos
y animales, en particular de aquellas asociadas con la
proliferación y conversión de hongos comensales lipófilos, tales
como por ejemplo el género Malessezia/Pityrosporum.
La pityriasis versicolor (PV) es una enfermedad
micótica cutánea superficial generalmente limitada a la capa
córnea, que se manifiesta clínicamente por la aparición de máculas o
manchas ligeramente descamantes, despigmentadas o hiperpigmentadas,
eritematosas y frecuentemente asociadas con picor. Los puntos más
comúnmente afectados son las partes superiores del tronco, los
hombros, la superficie superior de los brazos, el cuello y
ocasionalmente el abdomen (Assaf RR, Weil ML, 1996, Dermatol Clin.
14: 57-67). La PV afecta predominantemente a la
población masculina comprendida entre 20 y 40 años, tiene una mayor
incidencia en climas cálidos, en pacientes afectados por seborrea,
hiperhidrosis y en pacientes con dolencias inmunes. Generalmente
asintomática, la infección se reconoce con frecuencia durante los
meses de verano, por la incapacidad de la piel afectada de
broncearse en el sol. La PV está determinada por la colonización
patogénica de la capa córnea de por parte de la forma de hifa de
una levadura dimórfica lipofílica, un saprofito que pertenece al
género Malassezia sp.. A nivel molecular, el género
Malassezia comprende varias especies, todas las cuales son
constituyentes normales de la flora microbiana que reside sobre la
piel de los seres humanos y animales. Las diversas especies de
Malassezia son dimórficas, lo cual significa que se
caracterizan por una fase de levadura en los periodos quiescentes y
por la conversión en una hifa en la fase de infección activa. Las
especies de Malassezia están implicadas además en el
desarrollo de otras dermatosis superficiales, tales como dermatitis
seborreica (dermatitis crónica descamante de la cara y el tronco
superior), foliculitis y en la exacerbación de reacciones
eccematosas de la dermatitis atópica (Watanabe S. y otros, 2001, J.
Invest. Dermatol., 166: 769-773). También se
afirma que Malassezia es un factor desencadenante exógeno
para las lesiones psoriáticas comunes
(Schmidt A., 1997, Cutis, 59: 21-24). Una especie particular de Malassezia, la típicamente zoofila M. pachydermatis es responsable en gatos y perros de dos cuadros bien definidos clínicamente: a) una dermatitis con picor -una dermatitis por Malassezia- que se manifiesta en perros de todas las edades y ambos sexos, con una cierta predisposición hacia razas tales como los WHWT (terrier blanco de West Highland), los basset hounds, los malteses, los caniches enanos y los shar pei. Se caracteriza por la aparición de pápulas/manchas eritematosas que inicialmente se localizan a un nivel abdominal y a continuación en la ingle, axilas y región del cuello y por alteraciones queratoseborreicas incluyendo hiperpigmentación, descamación, alopecia y un aspecto alternante seco/costroso o graso de la piel y el pelo; b) una otitis externa normalmente bilateral de un tipo eritematoso/ceruminoso que está acompañada prácticamente de forma constante por edema y dolor. Normalmente presente como un comensal de la piel, M. pachydermatis se transforma en una levadura oportunista patógena debido a numerosos factores, tanto genéticos (por ejemplo, la presencia de plicas cutáneas, seborrea idiomática primaria, inmunodeficiencias) como adquiridos (por ejemplo, enfermedades alérgicas, infecciones piodérmatíticas, ectoparasitosis, problemas de queratinización, alteraciones endocrinas, tratamientos prolongados con glucocorticoides y/o antibióticos). La terapia normalmente conocida se basa en el uso de preparaciones tópicas, tales como detergentes sintéticos (por ejemplo, lociones y champús) que contiene antimicóticos tales como por ejemplo climbazol, ketoconazol, poctonolamina, cinc piritiona, sulfuro de selenio u otras sustancias que contienen azufre. También se usan geles o cremas que contienen antimicóticos azolínicos o ciclopirixolamina. Estas preparaciones tópicas antifúngicas se combinan a menudo con un fármaco de cortisona para controlar la inflamación y aliviar el dolor y el picor. No obstante, el uso de moléculas dirigidas exclusivamente hacia una acción fungistática/fungicida, aunque sean eficaces para contener la fase infecciosa aguda actuando directamente sobre el microorganismo patógeno, no resulta completamente satisfactorio. Estas moléculas exhiben de hecho una alta toxicidad intrínseca. En este momento, por ejemplo, la terapia tópica preventiva con champús o lociones basados en sulfuro de selenio al 2,5% no se puede prescribir a pacientes con una piel enrojecida y enferma, debido a su toxicidad. Estos tipos de tratamiento están además siempre asociados con una alta incidencia de recurrencia de micosis cutáneas superficiales, independientemente del régimen de tratamiento adoptado en la fase activa. Por ejemplo, la tasa de recaída de micosis aguda se estima en un 20% de la población afectada por PV y tratada con ketoconazol en el transcurso de 6 meses a partir de la fecha de suspensión de la terapia, y en un 50% después de un año.
(Schmidt A., 1997, Cutis, 59: 21-24). Una especie particular de Malassezia, la típicamente zoofila M. pachydermatis es responsable en gatos y perros de dos cuadros bien definidos clínicamente: a) una dermatitis con picor -una dermatitis por Malassezia- que se manifiesta en perros de todas las edades y ambos sexos, con una cierta predisposición hacia razas tales como los WHWT (terrier blanco de West Highland), los basset hounds, los malteses, los caniches enanos y los shar pei. Se caracteriza por la aparición de pápulas/manchas eritematosas que inicialmente se localizan a un nivel abdominal y a continuación en la ingle, axilas y región del cuello y por alteraciones queratoseborreicas incluyendo hiperpigmentación, descamación, alopecia y un aspecto alternante seco/costroso o graso de la piel y el pelo; b) una otitis externa normalmente bilateral de un tipo eritematoso/ceruminoso que está acompañada prácticamente de forma constante por edema y dolor. Normalmente presente como un comensal de la piel, M. pachydermatis se transforma en una levadura oportunista patógena debido a numerosos factores, tanto genéticos (por ejemplo, la presencia de plicas cutáneas, seborrea idiomática primaria, inmunodeficiencias) como adquiridos (por ejemplo, enfermedades alérgicas, infecciones piodérmatíticas, ectoparasitosis, problemas de queratinización, alteraciones endocrinas, tratamientos prolongados con glucocorticoides y/o antibióticos). La terapia normalmente conocida se basa en el uso de preparaciones tópicas, tales como detergentes sintéticos (por ejemplo, lociones y champús) que contiene antimicóticos tales como por ejemplo climbazol, ketoconazol, poctonolamina, cinc piritiona, sulfuro de selenio u otras sustancias que contienen azufre. También se usan geles o cremas que contienen antimicóticos azolínicos o ciclopirixolamina. Estas preparaciones tópicas antifúngicas se combinan a menudo con un fármaco de cortisona para controlar la inflamación y aliviar el dolor y el picor. No obstante, el uso de moléculas dirigidas exclusivamente hacia una acción fungistática/fungicida, aunque sean eficaces para contener la fase infecciosa aguda actuando directamente sobre el microorganismo patógeno, no resulta completamente satisfactorio. Estas moléculas exhiben de hecho una alta toxicidad intrínseca. En este momento, por ejemplo, la terapia tópica preventiva con champús o lociones basados en sulfuro de selenio al 2,5% no se puede prescribir a pacientes con una piel enrojecida y enferma, debido a su toxicidad. Estos tipos de tratamiento están además siempre asociados con una alta incidencia de recurrencia de micosis cutáneas superficiales, independientemente del régimen de tratamiento adoptado en la fase activa. Por ejemplo, la tasa de recaída de micosis aguda se estima en un 20% de la población afectada por PV y tratada con ketoconazol en el transcurso de 6 meses a partir de la fecha de suspensión de la terapia, y en un 50% después de un año.
El problema técnico resuelto por esta invención
es por lo tanto hacer disponible un nuevo enfoque terapéutico
dirigido a la prevención y tratamiento de micosis cutáneas
superficiales provocadas por cepas de levaduras lipófilas para
resolver los problemas de cronicidad que se observan en las terapias
ya conocidas.
Este problema se resuelve mediante una
composición tal como la descrita en las reivindicaciones
adjuntas.
La composición objeto de esta invención
comprende una mezcla de un agonista del receptor de tipo CB2 de los
cannabinoides y de una resina secuestrante de ácidos grasos libres.
Se ha descubierto que esta composición es particularmente útil para
curar micosis cutáneas superficiales, gracias a la acción sinérgica
del agonista del receptor de tipo CB2 de los cannabinoides que es
particularmente activo como normalizador de la
hiper-reactividad de tejido
dermo-epidérmico y de la resina con una acción
lipoabsorbente que es capaz de secuestrar el sustrato nutritivo de
la levadura, reequilibrando de esta forma la flora microbiana.
Sin querer restringirse a ninguna teoría en
particular, se ha descubierto que desde un punto de vista
histológico, el desarrollo de micosis superficiales tales como por
ejemplo la PV surge como resultado de una respuesta alterada del
huésped hacia la flora residente, con el consiguiente desarrollo de
una reactividad epidérmica alterada hacia los micetos lipófilos
similares a lavaduras. El mecanismo patogénico subyacente al
desarrollo de PV reside por lo tanto en una respuesta inflamatoria
local dirigida por toxinas o mediadores inducidos y/o producidos
por Malassezia/Pityrosporum y por la actividad lipásica del
hongo. Se ha demostrado además, especialmente en perros, que M.
pachydermatis induce una peculiar distribución de los mastocitos
cutáneos, que migran a partir de una capa dérmica profunda a una
superficial y se alinean en la base de la epidermis (el llamado
alineamiento lineal subepidérmico de células cebadas, o SLAM por sus
siglas en inglés). Esto significa que
Malassezia/Pityrosporum inducen un estado de
hiper-reactividad de los mastocitos con un
incremento no sólo de la desgranulación de los mediadores
proinflamatorios y dañinos para las células, sino también de la
capacidad migratoria intratisular. Malassezia/Pityrosporum
estimulan los queratinocitos epidérmicos para que produzcan niveles
mantenidos de citocinas proinflamatorias. Esto da como resultado un
estímulo anómalo que induce una hiperactividad
dermo-epidérmica persistente, lo cual contribuye a
la pérdida progresiva de la propiedad de barrera y a un metabolismo
lipídico local alterado, con una consiguiente alteración del
sustrato de crecimiento del hongo. Todas las condiciones
mencionadas anteriormente determinan un sustrato favorable para el
crecimiento y la diferenciación miceliar del patógeno. En
particular, la hiperactividad de las glándulas sebáceas, de las que
depende la secreción de ácidos grasos necesarios para el desarrollo
de Malassezia/Pityrosporum desempeña un papel fundamental.
Por esta razón, en áreas de la piel con una alta producción sebácea,
tal como la piel del tronco y el cuero cabelludo, la producción y
diferenciación de hifas están en gran medida facilitadas, con la
puesta en marcha de una infección activa y el desarrollo de lesiones
epidérmicas. La hiper-reactividad
dermo-epidérmica puede justificar adicionalmente la
alta incidencia de recurrencia de las micosis superficiales,
independientemente del régimen de tratamiento adoptado en la fase
activa.
Sin actuar por lo tanto directamente sobre el
hongo patógeno, sino sólo interaccionando con los mecanismos
patogénicos de la lesión micótica, se ha descubierto
sorprendentemente por parte de los inventores de esta invención una
innovadora y eficaz forma de intervención para la prevención y el
tratamiento de infecciones micóticas.
Se descubrió de hecho que la activación
funcional del receptor periférico de tipo CB2 de los cannabinoides
expresado en la membrana de los mastocitos determina una modulación
inhibitoria del tono de desgranulación, con una reducción
progresiva de los mediadores liberados. Los agonistas funcionales
del receptor de mastocitos de tipo CB2 permiten, actuando
específicamente sobre el mastocito hiperactivo, reequilibrar el
equilibrio de citocinas dermo-epidérmico alterado
por la sobreestimulación dependiente de Malassezia,
favoreciendo de esta forma el correcto metabolismo de las citocinas
y determina una reducción significativa de los signos y síntomas
hiper-reactivos e inflamatorios. La recuperación
fisiológica del tono de desgranulación mastocítico permite por lo
tanto controlar la sintomatología de picor y oponerse a la puesta en
marcha y amplificación de estados inflamatorios de la piel.
Sobre la base de esta invención, los compuestos
elegidos como agonistas del receptor de cannabinoide de tipo CB2
presentes sobre el mastocito son derivados covalentes de
alcanolamidad de ácidos mono y dicarboxílicos con aminoalcoholes de
fórmula general (I):
(I)R_{1}-CO-NR_{2}R_{3}
Estos compuestos de fórmula (I) se describen en
la solicitud de patente nº WO 01/04083, cuya descripción relacionada
se ha incorporado como referencia en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) preferiblemente
seleccionados son aquellos en los que:
a) R_{1} puede ser:
- -
- un radical alquílico lineal o ramificado, alquilénico o arílico,
- -
- un grupo de fórmula:
R_{4}-CO-NR_{5}R_{6}
en la que R_{4} es un radical
alquilénico lineal o ramificado o un birradical arílico, R_{5} y
R_{6} tienen los significados mencionados a continuación para
R_{2} y R_{3},
respectivamente;
b) R_{2} se elige entre hidrógeno o un radical
alquílico, alquenílico o arílico;
c) R_{3} es un grupo de fórmula:
-Y-OH
en la que Y es un radical
alquilénico lineal o
ramificado.
\newpage
Más preferiblemente, se seleccionan derivados de
alcanolamidas de ácidos dicarboxílicos con aminoalcoholes de
fórmula general (II):
(II)HO-(CH_{2})_{n}-NH-CO-(CO_{2})_{m}-CO-NH-(CH_{2})_{n}-OH
en la que n tiene un valor
comprendido entre 2 y 10 y m tiene un valor comprendido entre 2 y
12; n es preferiblemente un número comprendido entre 2 y 4 y m un
número comprendido entre 5 y
9.
Incluso más preferiblemente, el principio activo
seleccionado para controlar la hiperactividad cutánea mediada por
mastocitos es un compuesto de fórmula (II) en el que n=2 y m=7, o el
compuesto
N-N^{1}-bis(2-hidroxietil)nonandiamida,
cuya denominación común internacional es Adelmidrol. Adelmidrol es
un compuesto obtenido según el procedimiento descrito en la
solicitud de patente WO 01/10402, incorporada en el presente
documento como referencia.
La resina seleccionada es un copolímero acrílico
cargado con fitoesfingosina. Esta resina es una resina de
intercambio iónico con una alta afinidad por ácidos grasos libres,
que son absorbidos rápidamente sobre la superficie del copolímero.
Esto priva a Malassezia, una levadura dependiente de lípidos,
de su sustrato óptimo para el crecimiento y diferenciación.
Incluso más preferiblemente, el copolímero
acrílico seleccionado es POLYTRAP® Q5-6603,
comercializado por la empresa Dow Corning.
En la composición según esta invención, el
agonista del receptor de tipo CB2 de los cannabinoides y la resina
secuestrante de ácidos grasos están presentes en una relación en
peso variable desde 3:1 a 1:6, respectivamente, preferiblemente
desde 1:1 a 1:2.
Con el fin de poder optimizar la actividad
antimicótica, la composición de esta invención puede comprender
adicionalmente una o más sustancias activas elegidas entre:
- una sustancia capaz de mantener y potenciar el
metabolismo queratinocítico;
- una sustancia con una acción reestructurante y
bioadhesiva;
- una sustancia con una acción antimicótica.
El principio activo preferiblemente seleccionado
para mantener y potenciar el metabolismo queratinocítico es la
biotina. Esta facilita el reestablecimiento del equilibrio entre la
renovación celular y la exfoliación, un mecanismo fisiológico de
importancia fundamental para eliminar excesos de microbios
superficiales. La biotina, si está presente en la composición,
tendrá preferiblemente una relación en peso entre 1:50 y 1:250
respecto al agonista del receptor de tipo CB2 de cannabinoides.
Los principios activos con actividad bioadhesiva
y reestructurante se seleccionan preferiblemente entre ácido
2-dodecanodioco o traumático y/o ácido jalurónico.
Estos mantienen y hacen volver a los queratinocitos en el área
dañada a un estado adhesivo, bloqueando las rutas de acceso para la
puesta en marcha de la infección fúngica. El ácido jalurónico y/o
traumático, si están presentes en la composición, tendrán
preferiblemente una relación en peso comprendida entre 1:1,5 y 1:4
respecto al agonista del receptor del tipo CB2 de los
cannabinoides.
Los antimicóticos se seleccionan preferiblemente
entre Echinacea purpurea, ácido úsnico, ácido undecilénico,
bronopol y/o triclosan. Estas sustancias están contenidas en la
composición según esta invención a una dosis mucho menor de la que
se utiliza en un antimicótico clásico usado para resolver una
infección aguda. A estas bajas concentraciones, que no son tales
como para ser capaces de efectuar una acción específicamente
farmacéutica y terapéuticamente eficaz para eliminar al hongo
patógeno, las sustancias con una acción antimicótico realizan una
acción sinérgica de control sobre la flora bacteriana.
La Echinacea purpurea, si está presente
en la composición, tendrá preferiblemente una relación en peso
variable entre 7:1 y 4:1 respecto al agonista del receptor del tipo
CB2 de los cannabinoides.
El ácido úsnico, si está presente en la
composición, tendrá preferiblemente una relación en peso variable
entre 1:5 y 1:7 respecto al agonista del receptor del tipo CB2 de
los cannabinoides.
El ácido undecilénico, si está presente en la
composición, tendrá preferiblemente una relación en peso variable
entre 1:8 y 1:12 respecto al agonista del receptor del tipo CB2 de
los cannabinoides.
El bronopol, si está presente en la composición,
tendrá preferiblemente una relación en peso variable entre 1:30 y
1:50 respecto al agonista del receptor del tipo CB2 de los
cannabinoides.
\newpage
El triclosan, si está presente en la
composición, tendrá preferiblemente una relación en peso variable
entre 1:5 y 1:8 respecto al agonista del receptor del tipo CB2 de
los cannabinoides.
La composición de esta invención puede también
comprender algunos excipientes farmacéuticamente aceptables,
elegidos en función del tipo de formulación y de la vía de
administración que se desee.
Las formulaciones se administrarán en particular
por una vía tópica, incluyendo una vía transdérmica, y comprenden
formulaciones en forma de cremas, ungüentos, lociones, champús,
pulverizadores, geles o parches.
Las formulaciones farmacéuticas se preparan de
acuerdo con los métodos normales usados en tecnología farmacéutica,
que por lo tanto no se describirán con detalle. Las diversas formas
farmacéuticas mencionadas también pueden formularse con excipientes
y/o por procedimientos biotecnológicos adecuados para obtener
fármacos que tienen una liberación modificada y preferiblemente una
acción prolongada.
Las dosificaciones terapéuticamente eficaces de
las composiciones objeto de esta invención pueden ser diferentes
dependiendo de la forma farmacéutica elegida y se pueden decidir por
parte del facultativo en función de la gravedad de la patología y
del estado físico del paciente. Además, dependiendo de la gravedad
de la patología, el régimen de administración puede proporcionar
una o más dosis diarias, durante un tiempo variable y también se
puede repetir en varios ciclos, como debe determinar el facultativo
del tratamiento basándose en su experiencia.
La invención se describe adicionalmente con
ayuda de los siguientes ejemplos de una composición farmacéutica
que no la limitan, ya que estos propósitos también pueden obtenerse
por otras formulaciones basadas en otras relaciones entre los
principios activos aunque se usen otros excipientes.
En todos los ejemplos siguientes, la designación
OE significa "oxietilado".
Ejemplo
1
100 g de gel contienen:
\hskip0,1cm101
Ejemplo
2
100 g de gel crema contienen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
100 g de emulsión contienen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
100 g de emulsión contienen:
Ejemplo
5
Cada parche contiene:
Ejemplo
6
100 g de leche corporal fluida para después de
la ducha contienen:
La eficacia de la composición como un objeto de
esta invención se ha demostrado en numerosos ensayos y observaciones
clínicas. Se han tratado algunos pacientes que estaban afectados
por formas recurrentes de PV y parcialmente resistentes a terapias
antimicóticas previas y repetidas tópicas usando una preparación
tópica en gel crema según esta invención.
El estudio incluyó 20 pacientes, 11 hombres y 9
mujeres de edades comprendidas entre 17 y 78 años que presentaban
lesiones hipercrómicas o hipocrómicas pitiriásicas en números
variables, a veces circunscritas a ciertas regiones corporales,
otras veces difusas. En todos los casos, un examen micológico
directo resultó ser positivo para Malassezia sp. 9 casos
eran de formas difusas que implicaban una superficie corporal de más
del 30%, mientras que los 11 casos restantes eran formas
localizadas en zonas (tabla 1).
La preparación tópica se aplicó de forma
correspondiente a las lesiones dos veces al día durante cuatro
semanas. Los pacientes se sometieron a controles clínicos y de
laboratorio después de dos semanas y al final del tratamiento. Los
sujetos que habían alcanzado una recuperación clínica y
microbiológica al final del tratamiento se sometieron a un
seguimiento durante un mes para verificar la incidencia eventual de
recaídas.
Los resultados de estos análisis clínicos se
resumen en la siguiente tabla 2. El gel crema determinó una
resolución clínica y microbiológica completa en 13 pacientes o en
el 65% de los casos, de entre lo cuales 4 pacientes estaban
afectados por una forma difusa de PV y 9 por una forma localizada.
En 5 pacientes con una forma difusa de PV, es decir, en el 25% de
los casos, se obtuvo una resolución parcial, lo cual significa que
se observó una recuperación completa en unas pocas zonas de las
lesiones y una persistencia del cuadro clínico con un examen
microbiológico positivo en otras zonas. No obstante, incluso en esos
casos el aspecto clínico de las lesiones parecía aliviarse
considerablemente respecto al inicial. En los 2 pacientes restantes
(10% de los casos) que estaban afectados por una forma difusa y
localizada de carácter hipercrómico, respectivamente, no se observó
ninguna modificación del cuadro clínico y microbiológico. No se
observaron efectos secundarios. El seguimiento en 13 pacientes que
obtuvieron una recuperación completa ha mostrado un mantenimiento
del estado recuperado en el 92% de los sujetos. Se observó una
recaída en un solo paciente al final del tratamiento.
El efecto de la terapia local aplicando la
preparación del ejemplo 4 también se evaluó en perros. Para este
propósito, 20 perros de diferentes razas, pesos corporales
comprendidos entre 6 y 15 kg, edades comprendidas entre 12 y 48
meses y pertenecientes a ambos sexos, que presentaban un cuadro
clínico bien definido de otitis externa bilateral de un tipo
eritematoso-ceruminoso acompañada en varios grados
de edema y dolor, fueron sometidos a tratamiento local. En
particular, 10 perros recibieron la preparación del ejemplo 4,
mientras que 10 perros recibieron un tratamiento tradicional. El
último tratamiento estaba constituido por una asociación de
ketoconazol (10 mg/ml), gentamicina (5 mg/ml) y prednisolona (5
mg/ml). El tratamiento se prolongó a 15 días para ambos grupos, con
aplicaciones repetidas dos veces al día en el conducto
auricular.
A continuación se evaluó una observación que
comprendía picor, eritema y exudados como un parámetro clínico
global (PCG) y un recuento de colonias como un parámetro
microbiológico (PM). En lo que se refiere a la evaluación del
parámetro clínico se asignó un valor de graduación por puntos
dependiendo de la respuesta al tratamiento (4 = respuesta
excelente, 3 = respuesta buena, 2 = respuesta aceptable, 1 =
respuesta insuficiente). El parámetro clínico global se anotó en
los momentos de 0, 5 días, 10 días y 15 días. Por otra parte, el
parámetro microbiológico se anotó en el momento 0 y al final del
tratamiento (15 días).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los datos obtenidos se recogen en la siguiente
tabla (tabla 3).
Como se puede observar a partir de los datos
experimentales listados anteriormente, la composición según esta
invención presenta ventajas sustanciales respecto a las
preparaciones con una actividad puramente antimicótica. Estas
preparaciones actúan directamente sobre el hongo patógeno mediante
una acción fungicida y/o fungistática, pero sin reequilibrar el
microambiente de la infección. La actividad
dermo-epidérmica que caracteriza al estado
infeccioso agudo persiste de esta forma en el tratamiento
antimicótico tópico, lo cual es la causa de la recaída de las
micosis tras el tratamiento en sí. Por el contrario, la composición
de la invención es capaz de contribuir al mantenimiento de la
integridad del tejido cutáneo y a la normalización de la
hiper-reactividad dermo-epidérmica,
gracias a la acción del agonista del receptor de tipo CB2 de los
cannabinoides. En este sentido, la composición de esta invención se
perfila como la verdadera solución al problema anteriormente
mencionado, es decir, la necesidad de un nuevo tratamiento de la
micosis y de una prevención de la recaída de la inflamación
aguda.
Un objeto adicional de esta invención es, por lo
tanto, el uso de la composición descrita para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la micosis cutánea superficial
dependiente de Malassezia/Pityrosporum. En particular, la
composición de la invención se utiliza para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la Pityriasis versicolor
del ser humano.
La Malassezia pachydermatis, una de las
especies de levaduras lipófilas que pertenecen al género
Malassezia, es responsable de la dermatitis con picor y de
las otitis en gatos y perros. Los datos mencionados en el ejemplo
biológico que se refiere a la experimentación sobre las otitis
externas en perros muestran que, usando la preparación del ejemplo
4, es posible obtener resultados comparables con la asociación
tradicional de antibióticos, antimicóticos y corticoides, mucho más
tóxica. Esto es tanto en términos de una drástica reducción de la
carga microbiana medida como un número de colonias, hasta el punto
de alcanzar los parámetros considerados fisiológicos en unos pocos
días de tratamiento. Un aspecto adicional de esta invención es por
lo tanto el uso de la composición descrita para la preparación de
un medicamento para uso veterinario para el tratamiento de las
otitis y dermatitis asociadas con Malassezia en gatos y
perros.
Además, la composición de esta invención tiene
un efecto muy importante en lo referente al control de exceso de
sebo en el que Malassezia/pityrosporum encuentran condiciones
de crecimiento favorables. La resina secuestrante de ácidos grasos
de hecho priva a los hongos patógenos de la base nutricional,
bloqueando con ello su desarrollo y diferenciación. Esto da como
resultado un producto con una actividad medicinal que no se debe a
una acción farmacológica primaria dirigida contra el agente
patógeno, sino mediada por el secuestro de la alimentación para el
microorganismo patógeno, con su consiguiente imposibilidad para
crecer y proliferar. Este aspecto permite insertan la composición
de la invención entre los productos definidos por el legislador
como "dispositivos médicos".
Gracias al mecanismo de acción de las resinas
secuestrantes de ácidos grasos que actúan, como se ha mencionado,
privando a los hongos lipófilos patógenos de su alimentación, estos
agentes se pueden emplear de forma eficaz para la prevención y el
tratamiento de patologías micóticas superficiales provocadas por
cepas de hongos lipófilos incluso asociados con terapia
tradicional. Este agente secuestrante permitirá, si está presente en
una composición antimicótica, reducir la cantidad eficaz de
antimicótico, con el resultado inmediato de rebajar la toxicidad de
la composición. De hecho, las preparaciones antimicóticas
normalmente conocidas resultan ser tóxicas, especialmente si se
aplican a una piel dañada y enrojecida, a causa de la alta
dosificación de las sustancias antifúngicas tradicionales
contenidas en las mismas. En las preparaciones antimicóticas es por
lo tanto posible explotar la asociación de una sustancia con acción
fungistática/fungicida clásica y de una resina como se ha descrito
en esta invención.
Un segundo objeto adicional de esta invención es
por lo tanto el uso de una resina secuestrante de ácidos grasos
libres en la preparación de una composición farmacéutica
antimicótica y de una formulación como se menciona en la
reivindicación 23.
Se descubrió adicionalmente que la composición
de esta invención puede, a causa de su baja toxicidad, utilizarse
de forma eficaz incluso en el sector cosmético.
Un objeto adicional de esta invención es por lo
tanto una formulación cosmética, capaz de proteger o mantener la
superficie cutánea exterior en buen estado, que comprende una
composición como se ha descrito en esta invención en combinación
con otros aditivos cosméticos, elegidos dependiendo del tipo de
formulación deseada.
Claims (23)
1. Una composición que comprende una mezcla de
un agonista del receptor de tipo CB2 de cannabinoides y de una
resina secuestrante de ácidos grasos, en el que dicho agonista del
receptor de tipo CB2 de los cannabinoides de un compuesto de la
fórmula general (I):
(I)R_{1}-CO-NR_{2}R_{3}
en la
que:
a) R_{1} puede ser:
- -
- un radical alquílico lineal o ramificado, alquilénico o arílico,
- -
- un grupo de fórmula:
R_{4}-CO-NR_{5}R_{6}
en la que R_{4} es un radical
alquilénico lineal o ramificado o un birradical arílico, R_{5} y
R_{6} tienen los significados mencionados a continuación para
R_{2} y R_{3},
respectivamente;
b) R_{2} se elige entre hidrógeno o un radical
alquílico, alquenílico o arílico;
c) R_{3} es un grupo de fórmula:
-Y-OH
en la que Y es un radical
alquilénico lineal o ramificado y dicha resina es un copolímero
acrílico cargado con
fitoesfingosina.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que dicho agonista del receptor de tipo CB2 de los cannabinoides
y dicha resina están presentes en una relación en peso variable
entre 3:1 y 1:6, respectivamente.
3. Una composición según la reivindicación 2, en
la que la relación en peso entre el agonista del receptor de tipo
CB2 de los cannabinoides y la resina está comprendida entre 1:1 y
1:2
4. Una composición según una cualquiera de las
reivindicación de 1 a 3, en la que dicho agonista del receptor de
tipo CB2 de los cannabinoides es un compuesto de la fórmula general
(II):
(II)HO-(CH_{2})_{n}-NH-CO-(CO_{2})_{m}-CO-NH-(CH_{2})_{n}-OH
en la que n es un número que puede
variar entre 2 y 10 y m es un número que puede variar entre 2 y
12.
5. Una composición según la reivindicación 4, en
la que en dicho compuesto de una fórmula general (II) n es un
número comprendido entre 2 y 4 y m es un número comprendido entre 5
y 9.
6. Una composición según las reivindicaciones 4
y 5, en la que en dicho compuesto de una fórmula general (II) el
valor de n=2 y el valor de m=7 y en la que dicho compuesto es por lo
tanto adelmidrol.
7. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho copolímero acrílico
es
POLYTRAP® Q5-6603.
POLYTRAP® Q5-6603.
8. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 7, que comprende además una o más sustancias
elegidas entre:
- una sustancia capaz de mantener y potenciar el
metabolismo queratinocítico, que es biotina;
- una sustancia con acción reestructurante y
bioadhesiva elegida entre: ácido jalurónico, ácido traumático o una
mezcla de los mismos;
- una sustancia con acción antimicótica elegida
entre: Echinacea purpurea, ácido úsnico, ácido undecilénico,
bromopol y triclosan o una mezcla de los mismos.
\newpage
9. Una composición según la reivindicación 8, en
la que la sustancia capaz de mantener y potenciar el metabolismo
queratinocítico está presente en una relación en peso entre 1:50 y
1:250 respecto al agonista del receptor de tipo CB2 de los
cannabinoides.
10. Una composición según la reivindicación 8,
en la que las sustancias con acción reestructurante y bioadhesiva
están presentes en una mezcla de las mismas en una relación en peso
entre 1:1,5 y 1:4 respecto al agonista del receptor de tipo CB2 de
los cannabinoides.
11. Una composición según la reivindicación 8,
en la que la equinacea púrpura, si está presente, está en una
relación en peso entre 7:1 y 4:1 respecto al agonista del receptor
de tipo CB2 de los cannabinoides.
12. Una composición según la reivindicación 8,
en la que el ácido úsnico, si está presente, está en una relación
en peso entre 1:5 y 1:7 respecto al agonista del receptor de tipo
CB2 de los cannabinoides.
13. Una composición según la reivindicación 8,
en la que el ácido undecilénico, si está presente, está en una
relación en peso entre 1:8 y 1:12 respecto al agonista del receptor
de tipo CB2 de los cannabinoides.
14. Una composición según la reivindicación 8,
en la que el bronopol, si está presente, está en una relación en
peso entre 1:30 y 1:50 respecto al agonista del receptor de tipo CB2
de los cannabinoides.
15. Una composición según la reivindicación 8,
en la que el triclosan, si está presente, está en una relación en
peso entre 1:5 y 1:8 respecto al agonista del receptor de tipo CB2
de los cannabinoides.
16. Una composición farmacéutica que comprende
una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15
en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 16 para administración por una vía tópica, incluyendo
la vía transdérmica.
18. El uso de una composición farmacéutica según
las reivindicaciones 16 ó 17 para la preparación de un medicamento
para uso humano para el tratamiento de micosis cutáneas
superficiales.
19. El uso de una composición farmacéutica según
la reivindicación 18, en el que la micosis superficial está causada
por levaduras del género Malessezia/Pytirosporum.
20. El uso de una composición farmacéutica según
las reivindicaciones 18 ó 19, en el que la micosis superficial es
Pityriasis versicolor.
21. El uso de una composición farmacéutica según
las reivindicaciones 16 ó 17 para la preparación de un medicamento
para uso veterinario para el tratamiento de dermatitis con picor y
para el tratamiento de otitis en gatos y perros.
22. Una formulación cosmética que comprende la
composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15
en combinación con otros aditivos cosméticos.
23. Uso de un copolímero acrílico cargado con
fitoesfingosina para la preparación de un medicamento para uso
humano o veterinario que tiene una acción antimicótica.
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