JP2015516943A - ポリペプチド及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、マラセチア属により生じる真菌感染症及び／又はマラセチア属関連コンディションの治療及び/若しくは予防に使用するためのポリペプチドであって、アミノ酸約25〜200個の配列を含み、上記配列中の実質的に全てのアミノ酸がリシンである、ポリペプチド、又は上記ポリペプチドを有する生成物、並びに上記ポリペプチド又は生成物を含む医薬組成物、並びにその使用に関する。

Description

本発明は、マラセチア属により生じる真菌感染症の治療におけるポリペプチド及びその使用に関する。
マラセチア属により生じる脂漏性皮膚炎のあらゆる形態に対して有効な治療は、未だ非常に少ない。というのは、原因微生物の増殖を阻害するのではなくこれを死滅させ、且つ頻回使用が可能であり、すなわち消費者向けの健康関連製品用途において適切な安全特性を有する、有効な活性薬剤がないからである。
マラセチア属に起因する又はマラセチア属により生じる感染に対する治療は非常に制限されており、マラセチア属微生物を死滅させる新しい治療法の発見が求められている。
発明の詳細な説明
本発明は、マラセチア属に対する高い殺菌力を有すると同時に、他の特定ポリリシンポリペプチドに関連して問題となる毒性を回避し、したがってマラセチア属による感染、特に局所的感染の治療において有効である、リシン残基25〜200個からなるポリペプチドの発見に一部基づく。
第1の態様によれば、本発明は、マラセチア属により生じる真菌感染症及び／又はマラセチア属関連コンディションの治療及び／又は予防に使用するためのポリペプチドであって、アミノ酸25〜200個の配列を含み、上記配列中の実質的に全てのアミノ酸がリシンである、ポリペプチドを提供する。
本発明に従うポリペプチドは合成及び細胞毒性といった問題に関連しないため、アミノ酸残基200個超からなるいずれのポリペプチドよりも有利である。また、本発明に従うポリペプチドはマラセチア属に対する効力が良好であるため、アミノ酸残基25個未満からなるいずれのポリペプチドよりも有利である。
本明細書中において、「実質的に」は相対修飾語であり、修飾の対象である特徴とは異なっていてもよいことを示す。具体的に、「アミノ酸25〜200個からなる上記配列中の実質的に全てのアミノ酸がリシンである」は、上記配列中のアミノ酸の全て又はその大部分がリシンであることを意味する。「大部分」が意図するところは、上記配列中において、例えばグリシン、ヒスチジン、又はアルギニン等の、リシン以外の1個又は2個の残基による置換があってもよいということである。
好ましくは、上記ポリペプチドは、連続するリシン残基25〜200個の配列を含む。一実施形態において、上記ポリペプチドは、連続するリシン残基25〜200個の配列から構成される。
好ましくは、本発明のポリペプチドはポリリシン、例えばポリL-リシンである。
好ましい態様において、本発明のポリペプチドはアミノ酸約38〜189個の配列を含み、これにはアミノ酸38〜161個の配列の場合が含まれ、例えばアミノ酸77〜155個の配列の場合であり、上記アミノ酸配列中の実質的に全てのアミノ酸がリシンである。より好ましくは、本発明のポリペプチドはアミノ酸約50〜150個の配列を含み、例えばアミノ酸50〜125個の配列の場合であり、これにはアミノ酸50〜75個の配列の場合が含まれ、上記配列中の実質的に全てのアミノ酸がリシンである。
本発明はまた、上記アミノ酸の既知の異性体（化学構造上の異性体、立体異性体、高次構造上の異性体、及び立体配置上の異性体）及び構造アナログを含み、これらにはペプチド模倣物、並びに天然修飾（例えば、翻訳後修飾）又は化学的修飾物も含まれる（修飾は、リン酸化、グリコシル化、スルホニル化、及び／又はヒドロキシ化を含むがこれらに限定されない）。
また、上記ポリペプチドは、そのアミノ酸配列に対する修飾により上記ポリペプチド中のアミノ酸残の基少なくとも1つ（例えば、1つ又は2つ）が別のアミノ酸残基により置換されたものを含む変異型ポリペプチドであり得、上記置換にはアミノ酸がL型ではなくD型である置換が含まれ、上記変異型ポリペプチドは対応する非変異型ポリペプチドの生物学的活性の一部（典型的には少なくとも10%）又は全てを保持する。したがって、本発明は、1つ以上のリシンがアルギニン又はヒスチジン等の1つ以上の他の残基により置換された変異型ポリペプチドを提供する。
本明細書中において、用語「ポリペプチド」は、ペプチド結合により結合した複数のアミノ酸残基を意味する総称である。上記用語は、タンパク質という用語と区別なく使用され、タンパク質と同義である。
本発明のポリペプチドは一般的に、合成ポリペプチドである。上記ポリペプチドは、固相ポリペプチド合成法、酵素触媒型ポリペプチド合成、又は組み換えDNA技術等によりin vitroにおいて合成されたものであり得る、単離、精製されたポリペプチド又はその変異型であってもよい。
本発明のポリペプチドは、種々の形態、例えば遊離酸、遊離塩基、エステル及び他のプロドラッグ、塩、並びに互変異性体等であり得、本発明は上記ポリペプチドのあらゆる変異型を含む。したがって、本発明は、上記ポリペプチドの塩又はプロドラッグを包含する。
本発明のポリペプチドは、医薬品に許容される塩として投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明のポリペプチドの医薬品に許容される塩を含み、この場合の塩は、親化合物の修飾によるその酸性塩又は塩基塩であり、例えば無機酸又は無機塩基又は有機酸又は有機塩基から形成される、例えば従来の非毒性塩又は第4級アンモニウム塩である。上記酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩等が挙げられる。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基との塩、N-メチル-D-グルタミン、並びにアルギニン及びリシン等のアミノ酸との塩が含まれる。また、その窒素含有塩基性基は、例えば塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチル、及びヨウ化ブチルといったハロゲン化低級アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、及び硫酸ジブチルといった硫酸ジアルキル、硫酸ジアミル、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリル、及びヨウ化ステアリルといった長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及び臭化フェネチルといったハロゲン化アラルキル等により四級化されていてもよい。
本発明のポリペプチド又は変異型ポリペプチド中におけるカルボキシ基の塩は、上記ポリペプチドを、例えば、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物塩基、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム等の金属炭酸塩又は金属重炭酸塩、トリエチルアミン及びトリエタノールアミン等のアミン塩基といった所望の塩基1当量以上と接触させる通常の手法において調製されてもよい。
生成物
本発明はまた、本発明のポリペプチド及び1つ以上の更なる抗真菌剤（例えば、第2の抗真菌剤）を含む生成物も提供する。
好適には、本発明の生成物は、第2の抗真菌剤、及び任意に1つ以上の更なる抗真菌剤（例えば、第3の抗真菌剤）を含んでもよい。
1つ以上の更なる抗真菌剤（例えば、第2の抗真菌剤）は、ポリエン類、アゾール類、アリルアミン類、及びエキノカンジン類を含む合成物からなる群より選択されてもよい。あるいは、上記1つ以上の更なる抗真菌剤（例えば、第2の抗真菌剤）は、例えばネギ属類縁体、精油及びその誘導体、テルペノイド類、サポニン類、フェノール化合物、並びにアルカロイド類等を含む天然物であってもよい。上記更なる抗真菌剤（第2の抗真菌剤等）は、抗真菌性ペプチド又は抗真菌性ポリペプチド及び抗真菌性タンパク質を更に含んでもよい。
本発明の生成物は、マラセチア属による感染の治療及び予防に有効である。本発明の生成物に含まれる剤は、予想されない高い抗真菌活性を得るために相乗的に組み合わせてもよい。これにより、第2の抗真菌剤の必要量は最低限となる。あるいは、本発明の生成物に含まれる剤は、相加的に組み合わせてもよい。
表1:第2の抗真菌剤の一覧
ポリエン類:アムホテリシンB（リポソームアムホテリシンB及びアムホテリシンB脂質複合体、アムホテリシンBコロイド分散体、アムホテリシンB経口懸濁液を含む）、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン（リポソーム性ナイスタチンを含む）、リモシジン
アゾール類:イミダゾール類:ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール
トリアゾール類:アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール
チアゾール類:アバファンギン
アリルアミン類:アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン
エキノカンジン類:アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、V-エキノカンジン（LY303366）、エキノカンジンB、アクレアシン、オーレオスライシン、ムルンドカンジン、スポリオフンギン、ニューモカンジン、クリプトカンジン、WF11899及び関連する硫酸塩誘導体、アルボルカンジン、クラバリオプシン、パプラカンジン、コリネカンジン、Mer-WF3010、フサカンジン
天然物:ネギ属類縁体（例えば、アリシン）
精油及び誘導体:シトロネラ油、キク属類縁体（例えば、β-バサボレン（basabolene）、カンファー及び誘導体、α-クルクメン（curcumene）、δ-エレメン、ファルネセン、酢酸リラチル、α-ピネン、β-ピネン、ピペリトン、ピペリトネン（piperitonene）、セレナ-4,7（11）-ジエン）、ヤシ油（例えば、カプリル酸）、イトスギ属類縁体（酢酸ボルニル、α-カジノール、ムウロロール）、ラベンダー油（カルバクロール、フェンコン、リナロール、リモネン、ミルテノールを含む）、レモンマートル油、ニーム種子油、オリーブ葉抽出物（例えば、オレウロペイン）、オレンジ油、パルマローザ油、パチュリ油、ティーツリー油
テルペノイド類:ジテルペノイド類（例えば、フミラントン（humiranthone）、16α-ヒドロキシ-クレロダ-3,13-（14）-2-ジエン-15,16-オリド、パタゴナル（patagonal））、セスキテルペン類及びセスキテルペンラクトン類（例えば、アッチシン及び4-epi-ソンクカルポリド）、トリテルペン類（例えば、セラストロール、アンゴレンス酸メチル、オレアノール酸、プリスチメリン、1,3,7-トリデアセチルキボリン、ウルソール酸）、エンフマフンギン（Efumafungin）、アルンジフンギン、アスコテロシド（Ascoteroside）、エルゴコニンA
サポニン類:トリテルペン及びステロイドサポニン類
フェノール化合物:アントロキノン類（例えば、アリザリン、エモジン、フィシオン、レイン）、アルトリクチン（Arthrichtin）、クマリン及び誘導体（例えば、ダフネチン、エスクリン、エスクレチン、フラキセチン、スコポレチン、スランギンB）、クラッシネルビン酸、フラボン類、フラボン配糖体、フラボノイド類（例えば、ビオカニンA、ジヒドロビオカニンA、ヒペロシド、ルテオリン、4-メトキシ-5,7-ジヒドロキシフラボン-6-C-グルコシドトリホリン（glucosidetrifolin））、フェリンシンA、ピノシルビン、プレニル化フラボノイド類、スチルベン誘導体
アルカロイド類:アンヒドロエバキシン（Anhydroevaxine）、ベルベリン、フリンデリシン（Flinderisine）、ハロキシリンA、ハロキシリンB、ハプラミン、ジャトリジン
ペプチド及びタンパク質:ペプチド、例えばAcAFP、AFP-J、アグロシビン（agrocibin）、アリセピン（allicepin）、アングラリン（angularin）、ブラシパリン（brassiparin）、ブレビニン、カンペシン、クロモフンギン、クロモグラニン、シカジン（cicadin）、シセラリン（cicerarin）、コッシニン、コーディミン（cordymin）、クルクルモシン（curcurmoschin）、ディフェンシン、ドロソマイシン、エリンギン（eryngin）、ガレリマイシン（gallerimycin）、グロボペプチン（globopeptin）、ギムニン（gymnin）、ハロシジン（halocidin）、ヘベイン型ペプチド、ヒスタチン、ヒポギン（hypogin）、イサルフェリン（isarfelin）、イツリン、ノッチン型ペプチド（例えば、サコテラシン（psacotheacin））、メチニコウィン、マイコバシリン、ミチマイシン（mytimicin）、PAF-26、プルウロストリン（pleurostrin）、Pm-AMP1、ポメグラニン（pomegranin）、スカラベシン、SP-B、ステンドマイシン（stendomycin）、ブルガリニン（vulgarinin）、Vv-AMP1
キチナーゼ及びリゾチームを含む酵素、キチン結合タンパク質及びタウマチン様タンパク質を含むタンパク質
その他:アンチマイシンA、オーレオバシジン、オーストラリフンギン、ベナノマイシン、安息香酸、キトサン、シクロピロクス、クリオキノール、フルシトシン、フモニシンB1、グリセオフルビン、ハルプロギン（Halprogin）/ハロプロギン、ヒポキシソルダリン（Hypoxysordarin）、ヨウ素（ヨウ化カリウムを含む）、カフレフンギン、リポキサマイシン（Lipoxamycin）、ミニモイジン（Minimoidin）、ニッコーマイシン（Nikkomycin）、ピロクトンオラミン、ポリゴジアール、ポリオキシン、ヨウ化ポビドン、プラミシジン（Pramicidin）、ピリチオン、ルストマイシン、セレン（硫化セレンを含む）、銀（銀コロイドを含む）、ソルダリン、スフィンゴフンギン、タール、トルナフタート、ウンデシレン酸、バリノマイシン、ビリジオファンジン、キシラリン（Xylarin）、亜鉛、ジンクピリチオン、ゾフィマリン
一実施形態において、上記更なる抗真菌剤の1つ（例えば、第2の抗真菌剤）はクマリン化合物、例えばクマリン配糖体化合物である。
本明細書中において、用語「クマリン」が言及する範囲には、クロメノン環を有する化合物が含まれる。クマリン化合物における上記クロメノン環は、クロメン-2-オン環である場合もあり、クロメン-4-オン環である場合もある。既知のクマリンの多くは前者である。後者クマリンの例としては、クェルセチン及びその誘導体が挙げられる。
本明細書中において、用語「配糖体化合物」は、加水分解されて糖及びアグリコンを生成するあらゆる種の化合物を区別なく指し、これらをその言及する範囲に含む。
クマリン化合物の例としては、6-ブロモ-3-ブチリルクマリン、6-ブロモクマリン-3-カルボン酸、6-ブロモクマリン-3-カルボン酸、6,8-ジブロモクマリン-3-カルボン酸、3-クロロクマリン、4-クロロ-3-ニトロクマリン、7-アミノ-4-（トリフルオロメチル）クマリン、7-アミノ-4-（トリフルオロメチル）クマリン、7-ヒドロキシ-4-（トリフルオロメチル）クマリン、2,3,6,7-テトラヒドロ-9-トリフルオロメチル-1H,5H-キノリジノ（9,1-gh）クマリン（クマリン153）、6-ブロモ-3-（2,3-ジクロロフェニルカルバモイル）クマリン、7-エトキシ-4-（トリフルオロメチル）クマリン、7-ヒドロキシ-4-（トリフルオロメチル）クマリン、7-メトキシ-4-（トリフルオロメチル）クマリン、7-（フェニルアセトアミド）-4-（トリフルオロメチル）クマリン、3-アセチル-6-ブロモクマリン、L-アラニン-7-アミド-4-メチルクマリントリフルオロアセタート、6-ブロモクマリン、6-ブロモ-3-シアノクマリン、6-ブロモ-3-シアノ-4-メチルクマリン、6-ブロモ-4-ヒドロキシクマリン、6-ブロモメチル-7-アセトキシクマリン、4-（ブロモメチル）-6,7-ジメトキシクマリン、4-（ブロモメチル）-7-メトキシクマリン、6-ブロモ-4-メチル-3-フェニルクマリン、3-ブチリル-6,8-ジブロモクマリン、6-クロロクマリン、6-クロロ-3-シアノクマリン、6-クロロ-3-シアノ-4,7-ジメチルクマリン、6-クロロ-3-シアノ-4-メチルクマリン、6-クロロ-3-シアノ-4,7-ジメチル-3-フェニルクマリン、6-クロロ-4-ヒドロキシクマリン、6-クロロ-7-ヒドロキシ-4-（メトキシメチル）クマリン、6-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メチルクマリン、6-クロロ-4-ヒドロキシ-4-（トリフルオロメチル）クマリン、6-クロロ-4-メチル-7-フェニルクマリン、4-クロロ-3-ニトロクマリン、6-（3-クロロプロポキシ）-4-メチルクマリン、3-シアノ-6,8-ジブロモ-4-メチルクマリン、3-シアノ-6,8-ジクロロ-4-メチルクマリン、3-シアノ-6,7-ジクロロ-4-メチルクマリン、3-シアノ-6-フルオロ-4-メチルクマリン、6,8-ジブロモ-4-ヒドロキシクマリン、6,8-ジブロモクマリン-3-カルボン酸、6,8-ジブロモ-4-メチル-3-フェニルクマリン、6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシクマリン、6,8-ジクロロ-4-ヒドロキシクマリン、6,7-ジクロロ-4-メチル-3-フェニルクマリン、6,8-ジクロロ-4-メチル-3-フェニルクマリン、エチル6,8-ジブロモクマリンカルボン酸塩、6-フルオロ-4-ヒドロキシクマリン、6-フルオロ-4-メチル-3-フェニルクマリン、及び7-ヒドロキシ-4-（トリフルオロメチルフェニル）クマリンが挙げられる。
クマリン配糖体化合物の例としては、エスクリン（6,7-エスクリン又は2,6-エスクリン）、フラキシン、4-メチルウンベリフェリルβ-D-グルコピラノシド、4-メチルウンベリフェリルα-D-ガラクトピラノシド、エスクレチン-7-O-グルコシド（シコリーン（cichoriin））、4-メチルウンベリフェリルα-D-マンノピラノシド、4-メチルウンベリフェリルα-L-フコピラノシド、4-メチルウンベリフェリル-α-L-アラビノピラノシド、4-メチルウンベリフェリルβ-D-グルコピラノシド、4-メチルウンベリフェリルβ-D-ガラクトピラノシド、4-メチルウンベリフェリルβ-D-グルクロニド、4-メチルウンベリフェリルN-アセチル-β-D-グルコサミニド、4-メチルウンベリフェリルN-アセチル-β-D-ガラクトサミニド、4-メチルウンベリフェリルβ-D-キシロピラノシド、4-メチルウンベリフェリルβ-D-ラクトピラノシド、4-トリフルオロメチルウンベリフェリルβ-D-グルコピラノシド、4-トリフルオロメチルウンベリフェリルβ-D-ガラクトピラノシド、6,8-ジフルオロ-4-メチルウンベリフェリルβ-D-グルコピラノシド、クェルセチン3-β-D-グルコシド、クェルセチン3-ラムノシド、及びクェルセチン3-D-キシロシドが挙げられる。
好適には、上記更なる抗真菌剤の1つはエスクリンであってもよい。
一実施形態によれば、上記更なる抗真菌剤の1つ（例えば、第2の抗真菌剤）はペプチド以外である。
さらなる実施形態によれば、上記更なる抗真菌剤の1つ（例えば、第2の抗真菌剤）はエキノカンジンである。上記エキノカンジンは、例えば、エキノカンジンB、アクレアシン、オーレオスライシン、ムルンドカンジン、スポリオフンギン、ニューモカンジン、クリプトカンジン、WF11899及び関連する硫酸塩誘導体、アルボルカンジン、クラバリオプシン、パプラカンジン、コリネカンジン、Mer-WF3010、及びフサカンジンからなる群より選択されてもよい。
別の実施形態において、上記更なる抗真菌剤の1つ（例えば、第2の抗真菌剤）はジンクピリチオンである。
投与及び医薬調製物
本発明のさらなる態様は、本発明のポリペプチド又は生成物の薬学的有効量を含む医薬組成物を提供する。
本発明の生成物における本発明のポリペプチドと第2の剤との比率は、1:10〜10:1、一般的に少なくとも約1:1又は少なくとも2:1、例えば少なくとも3:1又は4:1であってもよい。あるいは、本発明の生成物における抗生物質剤と第2の剤との比率は、1:1〜100:1であってもよい。
上記活性薬剤は、同時に、逐次的に、又は別個に投与されてよい。また、上記活性薬剤は、組み合わせてパッケージ化された状態で提供されてもよい。上記組み合わせてパッケージ化された状態には、上記活性薬剤の各々を同時、別個、又は逐次的に投与する際の説明が、本発明の生成物と共に含まれていてもよい。逐次投与の場合、上記活性薬剤を投与する順序は任意であり得る。
上記組成物はまた、医薬品及び／又は化粧品に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤も含む。本明細書中において、「医薬品に許容される」及び「化粧品に許容される」という表現は、適切な医学的判断の範囲内において、人間又は動物の組織に接触させての使用に好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を生じず、利点と危険率との比率が妥当である化合物、物質、組成物、及び／又は投与形態を指す。
上記組成物の調製にあたり、ポリペプチドを合成、又はそれ以外の方法により取得し、必要又は要望に応じて精製し、次いで凍結乾燥及び安定化させる。次に、上記ポリペプチドを適切な濃度に調節でき、任意に他の薬剤と組み合わせることができる。
このようにして、本発明の治療用ポリペプチドを含む1つ以上の好適な単位用量形態を、経口、経真皮、局所、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、及び腹腔内を含む）、経膣、直腸内、経真皮、経皮、胸腔内、肺内、及び鼻腔内（呼吸器系）経路を含む種々の経路により投与できる。
好ましくは、本発明のポリペプチドは、例えば皮膚、髪、又は爪、特に顔又は頭皮に対し、局所的に投与される。
局所的投与の場合、上記活性薬剤は、例えば頭皮、髪、及び皮膚等の対象領域への直接の適用を目的として、当技術分野において公知の方法により配合されてもよい。局所的適用に特に適した形態は、例えば、シャンプー、コンディショナー、他のヘアケア製品、ローション、ラッカー、クリーム、乳剤、ゲル、粉末、分散体又はマイクロエマルション、高濃度又は低濃度としたローション、含浸パッド、軟こう剤又はスティック、エアゾール調製物（例えば、スプレー又はフォーム）、石けん、洗剤、ローション、又は固形石けんの形態である。上記目的に適応した他の従来の形態としては、創傷被覆剤、塗膜付包帯又は他のポリマー被覆剤、軟こう剤、クリーム、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、及びエアゾール剤が含まれる。したがって、本発明の治療用ポリペプチドは、例えば貼付剤又は包帯による、経皮投与を目的としたものであってもよい。
好ましくは、上記活性薬剤は、例えばシャンプー、コンディショナー、セラム、ゲル、又はスプレーの形態により、頭皮への適用を目的として配合される。
上記調製物は、当技術分野において公知の医薬品及び／又は化粧品に許容される担体、ビヒクル、及び佐剤を含有し得る。例えば、水は勿論、アセトン、酢酸、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、商品名「ダワノール」で市販される製品等のグリコールエーテル、ポリグリコール及びポリエチレングリコール、短鎖酸の炭素数1〜4のアルキルエステル、乳酸エチル又は乳酸イソプロピル、商品名「ミグリオール（Miglyol）」で市販される製品等の脂肪酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、動物油、鉱物油、植物油、及びポリシロキサンといった溶媒から選択される、生理的観点から許容できる1つ以上の有機溶媒を使用して、溶液を調製することができる。
使用
本発明のポリペプチド又は生成物は、マラセチア属により生じる真菌感染症及び／又はマラセチア属関連コンディションの治療又は予防に有用であり得る。例えば、本発明のポリペプチド又は生成物は、皮膚炎（例えば、脂漏性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎）、ふけ、癜風（pityriasis/tinea versicolor）、白癬性毛包炎（pityriasis/tinea folliculitis）、マラセチア毛包炎、尋常性ざ瘡、涙嚢炎、脂漏性眼瞼炎、外耳炎、集簇性網状乳頭腫症、結節性毛感染（nodular hair infection）、乾癬、乳腺炎、副鼻腔炎、化膿性関節炎、腹膜炎、新生児膿疱症（neontala pustulosis）、及びカテーテル由来真菌血症の治療又は予防に有用であり得る。
上記感染はいずれのマラセチア属（以前はピチロスポルム属として知られる）、例えばMalassezia furfur、Malassezia pachydermatis、Malassezia globosa、Malassezia obtusa、Malassezia restricta、Malassezia slooffiae、Malassezia sympodialis、M. dermatis、M. japonica、M. nana、及びM. yamatoensisにより生じたものであってもよい、又は上記コンディションはいずれのマラセチア属（以前はピチロスポルム属として知られる）、例えばMalassezia furfur、Malassezia pachydermatis、Malassezia globosa、Malassezia obtusa、Malassezia restricta、Malassezia slooffiae、Malassezia sympodialis、M. dermatis、M. japonica、M. nana、及びM. yamatoensisに関連するものであってもよい。典型的には、上記感染はMalassezia furfur、Malassezia globosa、Malassezia pachydermatis、Malassezia restricta、若しくはMalassezia sympodialisにより生じたものであるか、又は上記コンディションはMalassezia furfur、Malassezia globosa、Malassezia pachydermatis、Malassezia restricta、若しくはMalassezia sympodialisに関連するものである。
したがって、本発明のさらなる態様は、マラセチア属に起因する又はマラセチア属により生じる感染を治療又は緩和するための薬物の製造における、本発明に従うポリペプチド若しくは生成物又はその医薬品及び/若しくは化粧品に許容される塩の使用を提供する。
本発明はまた、マラセチア属による感染に起因する又はマラセチア属による感染により生じる疾患又はコンディションを治療又は緩和するための薬物の製造における、本発明のポリペプチド若しくは生成物又はその医薬品に許容される塩の使用も提供する。
マラセチア属による感染に起因する又はマラセチア属による感染により生じる上記疾患又はコンディションは、癜風（pityriasis versicolor）、脂漏性皮膚炎（ふけ（頭部粃糠疹）、脂漏性乾癬（sebopsoriasis）、及び顔面又は頭皮の乾癬を含む）、尋常性ざ瘡に関する二次感染、毛包炎、新生児膿疱症、眼瞼炎、（集簇性網状）乳頭腫症、顔面アトピー性皮膚炎、（免疫不全の対象における）ピチロスポルム属による侵襲性の病状、及び白色砂毛症を含む皮膚の感染を含んでもよい。マラセチア属の大部分は脂肪親和性であるため、Malassezia furfurによる真菌血症、カテーテル由来感染、及び敗血症は、特に、脂質栄養を非経口経路にて摂取する患者において生じ得る。カテーテル中におけるマラセチア属のコロニー形成は、脂質の投与がない場合にも生じることがある。
一実施形態において、上記患者は哺乳動物、特に人間である。
別の実施形態において、上記患者は動物である。この場合、上記動物は、マラセチア属による感染に罹患し易いいずれの動物であってもよい。
好適には、上記動物は、イヌ又はネコ等の家畜動物であってもよい。
本発明の化合物を実際に含有するか否かに拘わらず、また本発明の化合物を治療的有効量含有するか否かに拘わらず、本発明の化合物を含有するか又は本発明の化合物を含有すると主張する偽造商品又は不正商品も、保護の範囲に含まれる。
本発明の特定の態様、実施形態、又は例示に関連して記載される特性、整数、特徴、化合物、化学的部位又は基は、本明細書中に記載される他の態様、実施形態、又は例示のいずれにおいても、矛盾を生じない限りにおいて適用可能であることが理解される。
図1は、「抗真菌活性（M. pachydermatis）及び細胞毒性（BJ線維芽細胞）に対する、ポリペプチドのポリL-リシンの効果」を示す。 図2は、Malassezia pachydermatisによる皮膚感染から10日後、且つNP108又はミコナゾールによる処置後の、マウス皮膚に対する負担の概算総計を示す。 図3は、Malassezia pachydermatisによる皮膚感染から10日後、且つNP108又はミコナゾールによる処置後の、各マウス群の日平均臨床スコアを示す。 図4は、Malassezia pachydermatisによる皮膚感染から10日後、且つNP108又はミコナゾールによる処置後の、各マウス群の日平均体重を示す。 図5は、シャンプーのMalassezia furfurに対する抗菌効力を示す。 図6は、頭及び肩用コンディショナーのMalassezia pachydermatisに対する抗菌効力を示す。 図7は、頭及び肩用コンディショナー調製物のMalassezia furfurに対する抗菌効力を示す。 図8は、コンディショナーのMalassezia pachydermatisに対する抗菌効力を示す。 図9は、人間及び動物の皮膚及び髪又は毛への適用に好適な、65%（w/v）PEG14,000ゲル中のNP108の、固形培地において増殖させたM. furfur DSMZ6170に対する抗菌活性を示す。 図10は、人間及び動物の皮膚及び髪又は毛への適用に好適な、65%（w/v）PEG14,000ゲル中のNP108の、固形培地において増殖させたM. pachydermatis CBS6536に対する抗菌活性を示す。 図11は、0.2%（w/v）Optiphen MIT Plus防腐剤を添加した又は未添加の汎用コンディショナー中における、M. furfur DSMZ6170の増殖に対する、0.5%（w/v）NP108 + 0.5%（w/v）エスクリンの効果を示す。
以下の実施例により本発明を説明する。
材料及び方法
ポリペプチド合成
ポリペプチドであるポリリシンはいずれも、ポリペプチド供給元であるPolyPeptide Laboratories France SAS（Strasbourg, France）との委託契約による固相合成により生成するか、あるいはSigma-Aldrich Chemical Company Ltd.（Poole, UK）より購入した。質量（Da）及びアミノ酸残基数に基づく分子量を含む上記ポリペプチドの特徴を、表1に示す。
各物質のマラセチア属に対する最小阻害濃度の測定
全物質の最小阻害濃度（MIC）を、臨床・検査標準協会により承認された基準「ブロス希釈により酵母の抗菌剤感受性を調べる試験の参考法、第3版（M27-A3）」（the Clinical and laboratory Standards Institute Approved Standard "Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts - Third Edition (M27-A3)"）に記載される方法を以下のように改変した手順により決定した。RPMI-1640液体培地の代わりに、寒天非添加の改変クリステンセン培地を使用した。結果の再現性及び一貫性を改善するため、M. pachydermatis CBS6536に対するMICを、標準である細胞数5×102〜2.5×103個/mlに対してではなく、細胞数1×106〜5×106個/mlに対して調べた（表1及び2）。
毒性分析
10%ヒト赤血球に対する血液毒性並びにヒト真皮線維芽（BJ）細胞及びヒト肺上皮（A549）細胞に対する細胞毒性を、当業者に既知の標準的なin vitroの手法によって調べた（表1及び図1）。
局在化皮膚糸状菌による皮膚感染を有するネズミモデルにおける、Malassezia pachydermatis（CBS6536）に対するNP108の効力の測定（感染10日後）
マラセチア属による皮膚感染に関する本研究において、雄CD1マウス30匹（各処置群あたり10匹）について、感染後10日間の間毎日、被感染領域の臨床観察に基づいて記録を取った。感染48時間後に開始して6日間、試験物質5%（w/v）NP108、2%（w/v）ミコナゾール、又はビヒクルによりマウスを処置した。感染後10日目に、各群のマウス各10匹を、皮膚組織培養を実施するために安楽死させた。皮膚試料をマウス1匹あたり10片に分け、各細片を改変Leeming Notman寒天（MLNA）培地上で、30°Cにおいて上限7日間画線培養した。上記試料について、Malassezia pachydermatis CBS6536が増殖した細片のマウス1匹あたりの数、及び画線培養試料1つあたりの定量可能なcfu値の概算値を記録し、3日間及び7日間インキュベートした後でプレートを読み取った。試験物質NP108は65% PEG14000中に5%（w/v）として投与用調製物とし、再構成又は希釈を要さず投与可能な状態で投与し、ビヒクル調製物についても同様に投与した。研究期間全体を通じ、試験物質による処置は十分に許容された。全体として、一部のマウスの食糧摂取が低下し、その結果体重がいくらか減少したが、これはその動物の免疫抑制の程度及び感染の重症度に比例したものであった。
このモデルにおいてMalassezia pachydermatis CBS6536により重度の皮膚感染が生じ、研究終了時における臨床スコアの最高値をビヒクル処置マウス2匹が示した（スコア3.0 = 顕著な痂皮/紅斑）。研究期間全体を通じ、ビヒクル処置群は、NP108処置及びミコナゾール処置のいずれの場合より高いスコアを示した（群平均10日後臨床スコア1.89、皮膚培養96.7%陽性）。
ビヒクル単独により処置したマウス（群平均10日後臨床スコア1.89（皮膚の色及び／又は質感がわずかに変化し、赤み及びわずかな痂皮を示した）、群平均135.8 cfu/マウス匹、皮膚培養96.7%陽性）と比較して、試験物質5%（w/v）NP108は、被感染領域の臨床観察（群平均10日後臨床スコア0.65（損傷は観察されない、又は皮膚の色及び/若しくは質感がわずかに変化）、P < 0.0001、対比較（Conover-Inman）によるStatsDirectに従うクラスカル・ウォリス検定）、及び皮膚生検より得られた概算cfu値（インキュベート3日間、群平均34.6 cfu/マウス匹、P = 0.0004、StatsDirectに従うクラスカル・ウォリス検定、皮膚培養84%陽性、P = 0.0008、StatsDirectに従うフィッシャー直接検定（群平均データ））の両者を低減する上で、顕著な効力を示した（図2〜4）。
対照薬（comparator drug）である2%（w/v）ミコナゾールの効力は、本研究において計測したいずれのパラメータについても、試験物質である5%（w/v）NP108に劣っており（群平均10日後臨床スコア1.31（皮膚の色及び／又は質感がわずかに変化し、赤み及びわずかな痂皮を示した）、群平均131.4 cfu/マウス匹、皮膚培養100%陽性）、ビヒクル単独で処置したマウスと比較したところ統計的に有意な改善を示さなかった（P > 0.05NS、対比較（Conover-Inman）によるStatsDirectに従うクラスカル・ウォリス検定）。
結論として、試験物質5%（w/v）NP108を1日1回6日間にわたり局所適用した場合に、Malassezia pachydermatis（CBS6536）に対する顕著な効力が示され、臨床において観察される重症度が緩和され、皮膚生検において皮膚糸状菌による負担が低減された。5%（w/v）NP108の局所適用は、皮膚感染ネズミモデルにおいてMalassezia pachydermatisによる負担を低減する上で有効であった。5%（w/v）NP108の効力は、2%（w/v）ミコナゾール含有の市販クリーム（Daktarin）より優れていた。
局所的運搬に好適なビヒクル中におけるNP108の抗真菌効力
試験において使用するため、滅菌PEG14000ビヒクル（65%（w/v）PEG14,000、X%（w/v）NP108、Y%（w/v）脱イオン水、全100%（w/v））中NP108を無菌的に調製した。NP108を上記ビヒクル中に濃度0.1、0.5、1.0、2.5、及び5.0%（w/v）において添加した。陽性対照として、1%（w/v）ケトコナゾール及び1%（w/v）クロトリマゾールを含有するPEG14000ビヒクルを調製し、陰性対照は、抗真菌剤又はNP108を添加せず、代わりに滅菌脱イオン水（sdH2O）を使用して調製した。本実験に用いた酵母接種菌液は全て、マクファーランド比濁法による濁度が0.5となるよう調製した。実験はいずれも3回実施した。
サブローデキストロース培地（SDA）のプレートを、寒天の代わりに1.5%（w/v）アガロースを使用して作成した。プレートにマラセチア属（M. furfur DSMZ6170又はM. pachydermatis CBS6536）を接種し、接種後15分以内に、PEG14000ビヒクル中の抗真菌剤5mgを上記プレートに添加した。プレートを好気的に30°Cにおいて48〜72時間インキュベートした。増殖のない部分を写真で記録し、定規を使用して計測した（図9及び10）。
ビヒクルであるシャンプー中におけるNP108の抗真菌効力
NP108の抗真菌効力をビヒクルであるシャンプー中において試験した。以下物質について試験した。
1. 10%（v/v）頭及び肩用シャンプー（ふけ予防シャンプー）
2. 10%（v/v）パンテーンシャンプー（「標準」シャンプー）
3. 10%（v/v）パンテーンシャンプー（「標準」シャンプー） + 4%（w/v）NP108
4. リン酸緩衝生理食塩水（PBS）
本実験に用いた酵母接種菌液は全て、マクファーランド比濁法による濁度が0.5となるよう調製した。酵母接種菌液400μlを上述の物質100μlに対して1時間にわたり、37°Cにおいて暴露し、続いて洗浄して上記物質の残渣を完全に除去した。上記酵母接種菌液を段階希釈（100〜10-5、10倍希釈）し、その各100μlを改変クリステンセン培地上に広く塗布し、30°Cにおいて48時間にわたりインキュベートして、生存コロニー数を計数した。実験はいずれも3回実施した。
好適な各ビヒクル中においてNP108の抗真菌効果が観察されるか否かを調べるため、選択されたシャンプーに既知の濃度において添加した。
以下実験において、M. furfur DSMZ6170（マクファーランド比濁法による濁度0.5）の各試料を、10%（v/v）頭及び肩用（H&S）シャンプー、10%（v/v）パンテーンシャンプー、及びNP108を40.0mg/ml（4.0%）含有する10%（v/v）パンテーンシャンプーに対して暴露した。陰性対照試料は、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）単独に対して暴露した。H&Sシャンプーは、マラセチア属を死滅させることが立証済の抗真菌剤であるジンクピリチオン（1%以下）を含有する。パンテーンシャンプーの処方はH&Sシャンプーの処方とほぼ同一であるが、ジンクピリチオンは含有しない。
図5より明らかなように、この濃度のシャンプー単独によってはM. furfur DSMZ6170は死滅しないが、40mg/ml（1.0%）NP108添加シャンプーに対して60分間暴露した後、M. furfur DSMZ6170は死滅する。実験はいずれも3回実施した。結果は平均cfu/mlで示し、エラーバーは平均の標準誤差である。
ビヒクルであるコンディショナー中におけるNP108の抗真菌効力
ビヒクルであるコンディショナー中におけるNP108の抗真菌効力を試験した。以下物質を試験した。
1. 10%（v/v）頭及び肩用コンディショナー（ふけ予防コンディショナー）
2. 10%（v/v）パンテーンコンディショナー（「標準」コンディショナー）
3. 10%（v/v）パンテーンコンディショナー（「標準」コンディショナー） + 4%（w/v）NP108
4. リン酸緩衝生理食塩水（PBS）
本実験に用いた酵母接種菌液は全て、マクファーランド比濁法による濁度が0.5となるよう調製した。酵母接種菌液400μlを上述の物質100μlに対して1時間にわたり、37°Cにおいて暴露し、続いて洗浄して上記物質の残渣を完全に除去した。上記酵母を段階希釈（100〜10-5、10倍希釈）し、その各100μlを改変クリステンセン培地上に広く塗布し、30°Cにおいて48時間にわたりインキュベートして、生存コロニー数を計数した。実験はいずれも3回実施した。
追加実験として、NP108を濃度0、0.125、0.25、0.5、1.0、2.0、及び4.0%（w/v）において含有する10%（v/v）頭及び肩用コンディショナーを単独で使用して上記実験を繰り返した。
追加実験として、マラセチア属の死滅に及ぼすインキュベート時間の効果を調べた。以下物質を試験した。
1. 19.2%（v/v）頭及び肩用コンディショナー中0.04%（w/v）ジンクピリチオン
2. 19.2%（v/v）頭及び肩用コンディショナー中1.0%（w/v）NP108
3. 19.2%（v/v）頭及び肩用コンディショナー
本実験に用いた酵母接種菌液は全て、マクファーランド比濁法による濁度が0.5となるよう調製した。酵母接種菌液400μlを上述の物質100μlに対して暴露し、30°Cにおいて0、3、10、30、又は60分間にわたってインキュベートし、続いて洗浄して上記物質の残渣を完全に除去した。上記酵母を段階希釈（100〜10-5、10倍希釈）し、その各100μlを改変クリステンセン培地上に広く塗布し、30°Cにおいて48時間にわたりインキュベートして、生存コロニー数を計数した。実験はいずれも3回実施した。
好適な各ビヒクル中においてNP108の抗真菌効果が観察されるか否かを調べるため、選択されたシャンプー及びコンディショナーに既知の濃度において添加した。
以下実験において、M. pachydermatis CBS6536（マクファーランド比濁法による濁度0.5）の各試料を、NP108を0mg/ml（0%）、1.0mg/ml（0.1%）、又は10.0mg/ml（1.0%）含有する10%（v/v）頭及び肩用（H&S）コンディショナーに対して暴露した。陽性対照試料は、10%（v/v）頭及び肩用コンディショナーに対して暴露した。陰性対照試料は水単独に対して暴露した。
図6に明確に見られるように、10mg/ml（1.0%）NP108は、H&Sコンディショナー中における3分間と短時間の暴露によりM. pachydermatis CBS6536を死滅させるが、1mg/ml（0.1%）NP108は抗真菌活性を有さない。H&Sコンディショナー（陽性対照）及び水（陰性対照）は抗真菌活性を示さなかった。
以下実験において、M. furfur DSMZ6170（マクファーランド比濁法による濁度0.5）の各試料を、10.0mg/ml（1.0%）NP108又は0.4mg/mlジンクピリチオン（H&Sシャンプー中の有効成分）を含有する10%（v/v）H&Sコンディショナーに対して暴露した。対照試料は10%（v/v）H&Sコンディショナーに対して暴露した。陰性対照試料は水単独に対して暴露した（データ記載なし）。
図7に明確に見られるように、10mg/ml（1.0%）NP108は、H&Sコンディショナー中における3分間と短時間の暴露によりM. furfur DSMZ6170に対する抗真菌活性を示し、抗真菌活性が時間依存的に増加する。60分間の暴露後、M. furfur DSMZ6170は完全に死滅する。H&Sコンディショナー（対照）及び0.4mg/mlジンクピリチオンは抗真菌活性を示さなかった。0.4mg/mlジンクピリチオンは、in vitro条件においてM. furfur DSMZ6170を死滅させるのに十分である。
以下実験において、M. furfur DSMZ6170（マクファーランド比濁法による濁度0.5）の各試料を、10%（v/v）H&Sコンディショナー又は10%（v/v）パンテーンコンディショナーに対して暴露し、10%（v/v）パンテーンコンディショナー中40mg/ml（4.0%）NP108により追加処置した。対照試料はPBS単独に対して暴露した。インキュベートはいずれも60分間実施した。
図8に明確に見られるように、40mg/ml（4.0%）NP108は、パンテーンコンディショナー中における60分間の暴露後にM. furfur DSMZ6170に対する抗真菌活性を示し、M. furfur DSMZ6170を完全に死滅させる。上記コンディショナーは抗真菌活性を示さなかった。
追加実験として、M. furfur DSMZ6170（マクファーランド比濁法による濁度0.5）の試料を、別のコンディショナー（0.5%（w/v）NP108及び0.5%（w/v）エスクリン（クマリン配糖体）を含有する汎用コンディショナー +/- 0.2%（w/v）Optiphen MIT Plus防腐剤）に対して暴露した（図11）。対照試料は、抗真菌活性を示さないコンディショナー単独に対して暴露した（データ記載なし）。インキュベートはいずれも60分間実施した。
図11に明確に見られるように、5mg/ml（0.5%）NP108及び5mg/ml（0.5%）エスクリンは、上記汎用コンディショナー中における60分間の暴露後にM. furfur DSMZ6170に対する抗真菌活性を示し、塗布部分の周囲においてM. furfur DSMZ6170を死滅させ非増殖領域とする。コンディショナー単独は抗真菌活性を示さなかった（データ記載なし）。
上記結果は、一実験につき試料3つを使用して取得し、独立実験を3回実施した結果である。

Claims (41)

  1. マラセチア属により生じる真菌感染症及び／又はマラセチア属関連コンディションの治療及び／又は予防に使用するためのポリペプチドであって、アミノ酸約25〜200個の配列を含み、前記配列中の実質的に全てのアミノ酸がリシンである、ポリペプチド。
  2. 前記ポリペプチドが、連続するリシン残基の配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
  3. 前記ポリペプチドが、リシン残基約38〜189個の配列を含む、請求項1又は2に記載のポリペプチド。
  4. 前記ポリペプチドが、リシン残基50〜150個の配列を含む、請求項3に記載のポリペプチド。
  5. 前記ポリペプチドが、リシン残基50〜125個の配列を含む、請求項4に記載のポリペプチド。
  6. 前記ポリペプチドが、ポリリシンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
  7. 前記真菌感染症又はマラセチア属関連コンディションが、皮膚炎（例えば、脂漏性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎）、ふけ、癜風（pityriasis/tinea versicolor）、白癬性毛包炎（pityriasis/tinea folliculitis）、マラセチア毛包炎、尋常性ざ瘡、涙嚢炎、脂漏性眼瞼炎、外耳炎、集簇性網状乳頭腫症、結節性毛感染（nodular hair infection）、乾癬、乳腺炎、副鼻腔炎、化膿性関節炎、腹膜炎、新生児膿疱症（neontala pustulosis）、及びカテーテル由来真菌血症からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
  8. 前記真菌感染症又はマラセチア属関連コンディションが人間において生じる、請求項1〜7のいずれか一項に記載のポリペプチド。
  9. 前記真菌感染症又はマラセチア属関連コンディションが動物において生じる、請求項1〜8のいずれか一項に記載のポリペプチド。
  10. マラセチア属により生じる真菌感染症及び／又はマラセチア属関連コンディションの治療及び／又は予防に使用するための生成物であって、前記生成物がポリペプチド及び1つ以上の更なる抗真菌剤を含み、前記ポリペプチドがアミノ酸約25〜200個の配列を含み、前記配列中の実質的に全てのアミノ酸がリシンである、生成物。
  11. 前記1つ以上の更なる抗真菌剤が、ポリエン類、アゾール類、アリルアミン類、及びエキノカンジン類を含む合成薬剤からなる群より選択される、請求項10に記載の生成物。
  12. 前記1つ以上の更なる抗真菌剤が、ネギ属類縁体、精油及びその誘導体、テルペノイド類、サポニン類、フェノール化合物、及びアルカロイド類からなる群より選択される、請求項10又は11に記載の生成物。
  13. 前記1つ以上の更なる抗真菌剤がポリペプチド又はタンパク質である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の生成物。
  14. 前記更なる抗真菌剤の1つがクマリン化合物である、請求項10〜13のいずれか一項に記載の生成物。
  15. 前記更なる抗真菌剤がクマリン配糖体化合物である、請求項14に記載の生成物。
  16. 前記更なる抗真菌剤がエスクリンである、請求項15に記載の生成物。
  17. 前記更なる抗真菌剤の1つが非ポリペプチドである、請求項10〜16のいずれか一項に記載の生成物。
  18. 前記更なる抗真菌剤の1つがエキノカンジンである、請求項10〜17のいずれか一項に記載の生成物。
  19. 前記更なる抗真菌剤の1つがジンクピリチオンである、請求項10〜18のいずれか一項に記載の生成物。
  20. 前記真菌感染症又はマラセチア属関連コンディションが、皮膚炎（例えば、脂漏性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎）、ふけ、癜風（pityriasis/tinea versicolor）、白癬性毛包炎（pityriasis/tinea folliculitis）、マラセチア毛包炎、尋常性ざ瘡、涙嚢炎、脂漏性眼瞼炎、外耳炎、集簇性網状乳頭腫症、結節性毛感染（nodular hair infection）、乾癬、乳腺炎、副鼻腔炎、化膿性関節炎、腹膜炎、新生児膿疱症（neontala pustulosis）、及びカテーテル由来真菌血症からなる群より選択される、請求項10〜19のいずれか一項に記載の生成物。
  21. 前記真菌感染症又はマラセチア属関連コンディションが人間及び／又は動物において生じる、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
  22. 請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項10〜21のいずれか一項に記載の生成物の薬学的有効量を含む医薬組成物。
  23. 前記真菌感染症が、Malassezia furfur、Malassezia pachydermatis、Malassezia globosa、Malassezia obtuse、Malassezia restricta、Malassezia slooffiae、Malassezia sympodialis、M. dermatis、M. japonica、M. nana、及びM. yamatoensisから選択される病原真菌により生じる、又は前記マラセチア属関連コンディションが、Malassezia furfur、Malassezia pachydermatis、Malassezia globosa、Malassezia obtuse、Malassezia restricta、Malassezia slooffiae、Malassezia sympodialis、M. dermatis、M. japonica、M. nana、及びM. yamatoensisから選択される病原真菌に関連する、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項10〜21のいずれか一項に記載の生成物。
  24. 前記病原真菌がMalassezia furfur及びMalassezia pachydermatisから選択される、請求項23に記載のポリペプチド又は生成物。
  25. 皮膚炎（例えば、脂漏性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎）、ふけ、癜風（pityriasis/tinea versicolor）、白癬性毛包炎（pityriasis/tinea folliculitis）、マラセチア毛包炎、尋常性ざ瘡、涙嚢炎、脂漏性眼瞼炎、外耳炎、集簇性網状乳頭腫症、結節性毛感染（nodular hair infection）、乾癬、乳腺炎、副鼻腔炎、化膿性関節炎、腹膜炎、新生児膿疱症（neontala pustulosis）、及びカテーテル由来真菌血症からなる群より選択される任意の1つ以上の治療において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項10〜21のいずれか一項に記載の生成物。
  26. 皮膚感染の治療に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項10〜21のいずれか一項に記載の生成物。
  27. 前記皮膚感染がざ瘡である、請求項26に記載のポリペプチド又は生成物。
  28. 頭皮感染の治療に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド又は請求項10〜21のいずれか一項に記載の生成物。
  29. 前記頭皮感染が頭部粃糠疹である、請求項28に記載のポリペプチド又は生成物。
  30. マラセチア属により生じる真菌感染症及び／又はマラセチア属関連コンディションを治療又は予防する方法であって、アミノ酸約25〜200個の配列を含み、前記配列中の実質的に全てのアミノ酸がリシンであるポリペプチドを投与することを含む方法。
  31. 前記ポリペプチドが、連続するリシン残基の配列を含む、請求項30に記載の方法。
  32. 前記ポリペプチドがリシン残基約38〜189個の配列を含む、請求項30又は31に記載の方法。
  33. 前記ポリペプチドがリシン残基50〜150個の配列を含む、請求項32に記載の方法。
  34. 前記ポリペプチドがリシン残基50〜125個の配列を含む、請求項33に記載のポリペプチド。
  35. 前記ポリペプチドがポリリシンである、請求項30〜34のいずれか一項に記載のポリペプチド。
  36. 前記ポリペプチドが局所的に投与される、請求項30〜35のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記ポリペプチドが顔又は頭皮に投与される、請求項36に記載の方法。
  38. 対象が人間である、請求項30〜37のいずれか一項に記載の方法。
  39. 対象が動物である、請求項30〜37のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記マラセチア属により生じる真菌感染症及び／又はマラセチア属関連コンディションが耳炎、皮膚炎、又は乳腺炎である、請求項39に記載の方法。
  41. 前記真菌感染症又はマラセチア属関連コンディションが、皮膚炎（例えば、脂漏性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎）、ふけ、癜風（pityriasis/tinea versicolor）、白癬性毛包炎（pityriasis/tinea folliculitis）、マラセチア毛包炎、尋常性ざ瘡、涙嚢炎、脂漏性眼瞼炎、外耳炎、集簇性網状乳頭腫症、結節性毛感染（nodular hair infection）、乾癬、乳腺炎、副鼻腔炎、化膿性関節炎、腹膜炎、新生児膿疱症（neontala pustulosis）、及びカテーテル由来真菌血症からなる群より選択される、請求項30〜37のいずれか一項に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017047299A1 (ja) * 2015-09-15 2017-03-23 富士フイルム株式会社 注射用液剤組成物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160287506A1 (en) * 2015-04-03 2016-10-06 Elc Management Llc Hair Treatment Compositions
JP6553961B2 (ja) * 2015-06-25 2019-07-31 花王株式会社 美白剤
CN109700834A (zh) * 2019-01-18 2019-05-03 上海市农业科学院 一种蛹虫草固体发酵物及其抗菌用途
CN115381928B (zh) * 2022-10-27 2022-12-27 山东中医药大学附属医院 一种真菌提取物在制备溃疡性结肠炎治疗药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010517988A (ja) * 2007-02-02 2010-05-27 ノバビオティクス・リミテッド ペプチドおよびその使用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101031583B (zh) * 2004-08-18 2013-06-05 诺瓦生命科学有限公司 包含含有精氨酸和/或赖氨酸的基序的抗微生物肽
GB0611115D0 (en) * 2006-06-06 2006-07-19 Novabiotics Ltd Compounds and their use
GB0702022D0 (en) * 2007-02-02 2007-03-14 Novabiotics Ltd Peptides and their use
CN101903011B (zh) * 2007-12-21 2014-08-06 巴斯夫欧洲公司 含肽的抗头皮屑组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010517988A (ja) * 2007-02-02 2010-05-27 ノバビオティクス・リミテッド ペプチドおよびその使用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017047299A1 (ja) * 2015-09-15 2017-03-23 富士フイルム株式会社 注射用液剤組成物
JPWO2017047299A1 (ja) * 2015-09-15 2017-12-21 富士フイルム株式会社 注射用液剤組成物

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