CN104428036A

CN104428036A - 多肽及其用途

Info

Publication number: CN104428036A
Application number: CN201380014410.5A
Authority: CN
Inventors: D·奥尼尔; D·默瑟; C·斯图尔特
Original assignee: NovaBiotics Ltd
Current assignee: NovaBiotics Ltd
Priority date: 2012-03-14
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2015-03-18
Also published as: AU2013234122A1; MX2014010996A; NZ700467A; CL2014002397A1; IL234646A0; CA2866837A1; RU2014139857A; ZA201407276B; EP2825261A1; US20140155321A1; SG11201405539QA; HK1201050A1; KR20140138940A; WO2013136040A1; GB201204457D0; JP2015516943A

Abstract

本发明涉及多肽或包含所述多肽的产品，包含所述多肽或产品的药物组合物及其用途，所述多肽或产品用于治疗和/或预防由马拉色菌属(Malassezia spp.)引起的真菌感染和/或马拉色菌属相关的病症，其中所述多肽包含约25至200个氨基酸的序列，其中在所述序列中基本上所有的氨基酸都是赖氨酸。

Description

多肽及其用途

发明领域

本发明涉及多肽及其在治疗由马拉色菌属(Malassezia spp.)引起的真菌感染中的用途。

发明背景

由于缺乏杀死致病生物体(causative organism)而不是抑制其生长的和可以频繁使用的，并且本身对于用作消费者健康产品的物质具有合适的安全性的有效的活性剂，因此，对于由马拉色菌属引起的所有形式的脂溢性皮炎(seborrhoeic dermatitis)的有效治疗仍然仅有很少的选择。

对归因于马拉色菌属或由马拉色菌属引起的感染的治疗选择受到严苛的限制，而需要发现杀死这样的生物体的新的疗法。

发明说明

本发明部分地基于以下发现：25至200个赖氨酸残基的多肽是针对马拉色菌属的高效杀真菌剂，而其同时避免了与某些其它聚赖氨酸多肽有关的某些毒性问题，并且本身在治疗马拉色菌属感染，特别是局部感染中是有效的。

根据第一方面，本发明提供了用于治疗和/或预防由马拉色菌属引起的真菌感染和/或马拉色菌属相关的病症的多肽，其中所述多肽包含25至200个氨基酸的序列，其中在所述序列中基本上所有的氨基酸都是赖氨酸。

根据本发明的多肽由于其不具有相关的合成和细胞毒性问题，因此它们优于多于200个氨基酸残基的相应多肽。此外，根据本发明的多肽由于其具有改善的针对马拉色菌属的疗效，因此它们优于少于25个氨基酸残基的相应多肽。

如在本文中所使用的“基本上”是相对修饰语，旨在表明允许的与所修饰的特征的差异。具体地，所谓“在所述25至200个氨基酸的序列中基本上所有的氨基酸都是赖氨酸”，其意思是序列中所有的或者高比例的氨基酸都是赖氨酸。所谓“高比例”，其考虑在序列中可以进行1或2个非赖氨酸，例如甘氨酸、组氨酸或精氨酸取代。

优选地，所述多肽包含25至200个连续的赖氨酸残基的序列。在一个实施方案中，所述多肽由25至200个连续的赖氨酸残基的序列组成。

优选地，本发明的多肽是聚赖氨酸，例如聚-L-赖氨酸。

在一个优选的方面中，本发明的多肽包含约38至189个氨基酸的序列，包括38至161，例如77至155个氨基酸的序列，其中在所述氨基酸序列中基本上所有的氨基酸都是赖氨酸。仍然优选地，本发明的多肽包含约50至150个氨基酸的序列，例如50至125，包括50至75个氨基酸的序列，其中在所述序列中基本上所有的氨基酸都是赖氨酸。

本发明还包括已知的异构体(结构、立体、构象和构型异构体)和上述氨基酸的结构类似物，包括模拟肽以及经天然修饰(例如翻译后修饰)或化学修饰的那些，所述修饰包括但不限于磷酸化、糖基化、磺酰化和/或羟基化。

此外，可以修饰多肽的氨基酸序列以得到多肽变体，所述多肽变体包括多肽中的至少一个(例如一个或两个)氨基酸残基替换另一个氨基酸残基，包括利用D型而不是L型的替换，其中所述变体保留相应非变体多肽的一些(通常至少10％)或所有的生物学活性。因此本发明提供了多肽变体，其中一个或多个赖氨酸被一个或多个其他残基，例如精氨酸或组氨酸替换。

如在本文中所使用的术语“多肽”，一般地说，是指通过肽键连接在一起的多个氨基酸残基。其与蛋白可互换使用并与蛋白含义相同。

本发明的多肽一般是合成多肽。所述多肽可以是分离、纯化的多肽或其变体，其可以例如通过固相多肽合成方法、通过酶催化多肽合成或借助于重组DNA技术在体外合成。

本发明的多肽可以以不同的形式，例如游离酸、游离碱、酯和其他前药、盐和互变异构体的形式存在，且本发明包括多肽的所有变体形式。因此，本发明涵盖多肽的盐或前药。

本发明的多肽可以以药学上可接受的盐的形式给予。因此，本发明包括本发明的多肽的药学上可接受的盐，其中该母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐进行修饰，所述酸式盐或碱式盐例如由如无机酸或无机碱或有机酸或有机碱形成的常规无毒盐或季铵盐。这样的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱式盐包括铵盐，碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱成的盐如二环己基胺盐，N-甲基-D-谷氨酰胺以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等成的盐。另外，碱性的含氮基团可以被这样的试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苯甲基和苯乙基溴化物以及其他。

本发明的多肽或多肽变体的羧基盐可以通过使多肽与一当量或多当量的希望的碱相接触，以常见方法制备，所述碱如金属氢氧化物碱，如氢氧化钠；金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠或碳酸氢钠；或者胺碱，如三乙胺、三乙醇胺等。

产品

本发明进一步提供了含有本发明的多肽和一种或多种另外的抗真菌剂(例如第二抗真菌剂)的产品。

适当地，本发明的产品可以包含第二抗真菌剂和任选地一种或多种另外的抗真菌剂(例如第三抗真菌剂)。

一种或多种另外的抗真菌剂(或多种抗真菌剂)(例如第二抗真菌剂)可以选自合成试剂，所述合成试剂包括多烯、唑、烯丙胺和棘白菌素(echinocandins)。供选择地，所述一种或多种另外的抗真菌剂(或多种抗真菌剂)(例如第二抗真菌剂)可以是天然产品，通过举例的方式，所述天然产品包括葱属植物(allium)衍生物、精油及其衍生物、萜、皂苷、酚化合物、生物碱。另外的抗真菌剂(如第二抗真菌剂)还可以包括抗真菌肽或多肽及蛋白。

本发明的产品在治疗和预防马拉色菌属感染中是有效的。本发明的产品的试剂可以协同地组合以提供出人意料地强的抗真菌活性。因此，所需要的第二抗真菌剂的量被最小化。供选择地，本发明的产品的试剂可以叠加地组合。

表1：第二抗真菌剂的列表

多烯：两性霉素B(包括脂质体两性毒素B和两性霉素B脂质复合物、两性霉素B胶体分散体、两性霉素B口服混悬剂)、杀念珠菌素、菲律宾菌素、哈霉素、游霉素、制霉菌素(包括脂质体制霉菌素)、龟裂霉素。

唑：咪唑：联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑。

三唑：阿巴康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、特康唑、伏立康唑。

噻唑：阿巴芬净。

烯丙胺：阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬。

棘白菌素：阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、V-棘白菌素(LY303366)、棘白菌素B、阿库来菌素、气丝菌素(Aerothricins)、牡仑康定(mulundocandin)、孢利芬净(Sporiofungin)、纽莫康定、Cryptocandin、WF13899和相关的硫酸盐衍生物、阿宝康定(Arborcandins)、Clavariopsins、阜孢杀菌素(Papulacandins)、棒盘康定(Corynecandin)、Mer-WF3010、镰孢康定(Fusacandin)。

天然产物：葱属植物衍生物(例如蒜素)。

精油和衍生物：香茅油、菊属(Chrysanthemum)衍生物(例如，β-没药烯(β-basabolene)、樟脑和衍生物、α-姜黄烯、δ-榄香烯、金合欢烯、乙酸方樟酯(lyratyl acetate)、α-蒎烯、β-蒎烯、辣薄荷酮、辣薄荷烯酮(piperitonene)、硒杂-4,7(11)-二烯(selena-4,7(ll)-diene)、椰子油(例如，辛酸)、柏木属(Cypress)衍生物(乙酸冰片酯、α-杜松醇、兰油醇)、薰衣草油(包括香芹酚、葑酮、沉香醇、柠檬烯、桃金娘烯醇)、柠檬桃金娘油、苦楝籽油、橄榄叶提取物(例如，橄榄苦苷)、橙油、玫瑰草油、广藿香油、茶树油。

萜：二萜(例如，humiranthone、16α-羟基-克罗烷型-3,13-(14)-2-二烯-15,16-交酯(16α-hydroxy-cleroda-3,13-(14)-2-diene-15,16-olide)、patagonal)、倍半萜和倍半萜内酯(例如，atticin和4-epi-sonchucarpolide)、三萜(例如，雷公藤红素(celastrol)、安哥拉内雄楝酸甲酯(methyl angolensate)、齐墩果酸、扁塑藤素、1,3,7-三脱乙酰基khivorin、熊果酸)、Efumafungin、Arundifungin、Ascoteroside、Ergokonin A。

皂苷：三萜和甾体皂苷。

酚化合物：蒽醌(例如茜草色素、大黄素、大黄素甲醚、大黄酸)、Arthrichtin、香豆素和衍生物(例如瑞香素、七叶苷、七叶亭、秦皮素、东莨菪亭、苏仑素B)、Crassinervic acid、黄酮、黄酮苷、类黄酮(例如，鹰嘴豆素A、二氢鹰嘴豆素A、金丝桃苷、木犀草素、4-甲氧基-5,7-二羟基黄酮-6-C-葡萄糖苷三叶豆苷(glucosidetrifolin)、木层孔菌素A(PhellinsinA)、银松素、异戊二烯型类黄酮(Prenylated flavonoids)、芪(Stilbene)衍生物。

生物碱：Anhydroevaxine、黄连素、佛林德碱(Flinderisine)、HaloxylineA、Haloxyline B、Haplamine、药根碱(Jatorrhizine)。

肽和蛋白质：肽，包括AcAFP、AFP-J、田头菇素(agrocibin)、allicepin、angularin、brassiparin、brevinins、菜瑟素(campesin)、chromofungin、嗜铬粒蛋白、褪黑素(cicadin)、cicerarin、coccinin、虫草素(cordymin)、curcurmoschin、防御素、菌肽、杏鲍菇蛋白(eryngin)、大腊螟霉菌素(gallerimycin)、球肽菌素(globopeptin)、gymnin、halocidins、橡胶蛋白型肽、富组蛋白、hypogin、猫棒束孢菌素(isarfelin)、伊枯草菌素(iturins)、扭结菌素型肽(knottin-type peptides)(例如psacotheacin)、碧蝽金属肽(metchnikowin)、分枝菌素、丝裂霉素(mytimicin)、PAF-26、pleurostrin、Pm-AMPl、pomegranin、scarabaecin、SP-B、涂链霉素、vulgarinin、Vv-AMPl。

酶：包括几丁质酶、溶菌酶；蛋白质：包括几丁质结合蛋白、类甜蛋白。

其它：抗霉素A、金担子素(Aureobasidins)、澳苍螺菌素(Australifungin)、贝那霉素(Benanomycins)、苯甲酸、壳聚糖、环匹罗司、氯碘喹啉、氟胞嘧啶、伏马菌素Bl、灰黄霉素、卤普罗近(Halprogin)/卤丙炔氧苯(Haloprogin)、Hypoxysordarin、碘(包括碘化钾)、Khafrefungin、脂黄霉素、Minimoidin、尼可霉素、吡罗克酮乙醇胺、水蓼二醛、多氧霉素、聚乙烯吡咯酮碘、短杆菌肽(Pramicidins)、羟基吡啶硫酮(Pyrithiones)、抑锈病素(Rustmicin)、硒(包括二硫化硒)、银(包括胶体银)、粪壳菌素(Sordarin)、鞘脂菌素(Sphingofungins)、焦油、托萘酯、十一碳烯酸、缬氨霉素、绿黄菌素(Viridiorungins)、Xylarin、锌、吡啶硫酮锌、佐非吗啉(Zofimarin)。

在一个实施方案中，一种另外的抗真菌剂(例如，第二抗真菌剂)是香豆素化合物，例如糖苷香豆素化合物。

本文所使用的术语“香豆素”是指含有色烯酮(chromenone)环的化合物。在一类香豆素化合物中，所述的色烯酮环为色烯-2-酮环，而在另一类中，所述的色烯酮环为色烯-4-酮环。许多已知的香豆素均属于前类。后类的香豆素的实例包括槲皮素及其衍生物。

如在本文中所使用的术语“糖苷化合物”可以互换，并且包括在水解时产生糖和糖苷配基的任意种类的化合物。

香豆素化合物的实例包括：6-溴-3-丁酰香豆素、6-溴香豆素-3-羧酸、6-溴香豆素-3-羧酸、6,8-二溴香豆素-3-羧酸、3-氯香豆素、4-氯-3-硝基香豆素、7-氨基-4-(三氟甲基)香豆素、7-氨基-4-(三氟甲基)香豆素、7-羟基-4-(三氟甲基)香豆素、2,3,6,7-四氢-9-三氟甲基-1H,5H-喹嗪并(9,1-gh)香豆素(香豆素153)、6-溴-3-(2,3-二氯苯基氨基甲酰基)-香豆素、7-乙氧基-4-(三氟甲基)香豆素、7-羟基-4-(三氟甲基)香豆素、7-甲氧基-4-(三氟甲基)香豆素、7-(苯基乙酰胺基)-4-(三氟甲基)香豆素、3-乙酰基-6-溴香豆素、L-丙氨基-7-酰胺基-4-甲基香豆素三氟乙酸酯、6-溴香豆素、6-溴-3-氰基香豆素、6-溴-3-氰基-4-甲基香豆素、6-溴-4-羟基香豆素、6-溴甲基-7-乙酰氧基香豆素、4-(溴甲基)-6,7-二甲氧基香豆素、4-(溴甲基)-7-甲氧基香豆素、6-溴-4-甲基-3-苯基香豆素、3-丁酰基-6,8-二溴香豆素、6-氯香豆素、6-氯-3-氰基香豆素、6-氯-3-氰基-4,7-二甲基香豆素、6-氯-3-氰基-4-甲基香豆素、6-氯-3-氰基-4,7-二甲基-3-苯基香豆素、6-氯-4-羟基香豆素、6-氯-7-羟基-4-(甲氧基甲基)香豆素、6-氯-4-羟基-7-甲基香豆素、6-氯-4-羟基-4-(三氟甲基)香豆素、6-氯-4-甲基-7-苯基香豆素、4-氯-3-硝基香豆素、6-(3-氯丙氧基)-4-甲基香豆素、3-氰基-6,8-二溴-4-甲基香豆素、3-氰基-6,8-二氯-4-甲基香豆素、3-氰基-6,7-二氯-4-甲基香豆素、3-氰基-6-氟-4-甲基香豆素、6,8-二溴-4-羟基香豆素、6,8-二溴香豆素-3-羧酸、6,8-二溴-4-甲基-3-苯基香豆素、6,7-二氯-4-羟基香豆素、6,8-二氯-4-羟基香豆素、6,7-二氯-4-甲基-3-苯基香豆素、6,8-二氯-4-甲基-3-苯基香豆素、6,8-二溴香豆素羧酸乙酯、6-氟-4-羟基香豆素、6-氟-4-甲基-3-苯基香豆素、7-羟基-4-(三氟甲基苯基)香豆素。

糖苷香豆素化合物的实例包括七叶苷(6,7-七叶苷或2,6-七叶苷)、秦皮苷、4-甲基伞形酮基β-D-吡喃葡糖苷、4-甲基伞形酮基α-D-吡喃半乳糖苷、七叶亭-7-O-糖苷(菊苣苷)、4-甲基伞形酮基α-D-吡喃甘露糖苷、4-甲基伞形酮基α-L-吡喃岩藻糖苷、4-甲基伞形酮基α-L-吡喃阿拉伯糖苷、4-甲基伞形酮基β-D-吡喃葡糖苷、4-甲基伞形酮基β-D-吡喃半乳糖苷、4-甲基伞形酮基β-D-葡糖苷酸、4-甲基伞形酮基N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷(glucosaminide)、4-甲基伞形酮基N-乙酰基-β-D-氨基半乳糖苷(galactosaminide)、4-甲基伞形酮基β-D-吡喃木糖苷、4-甲基伞形酮基β-D-吡喃乳糖苷、4-三氟甲基伞形酮基β-D-吡喃葡糖苷、4-三氟甲基伞形酮基β-D-吡喃半乳糖苷、6,8-二氟-4-甲基伞形酮基β-D-吡喃葡糖苷、槲皮素3-β-D-葡糖苷、槲皮素3-鼠李糖苷、槲皮素3-D-木糖苷。

适当地，一种另外的抗真菌剂可以是七叶苷。

根据一个实施方案，一种另外的抗真菌剂(例如第二抗真菌剂)不是肽。

根据进一步的实施方案，一种另外的抗真菌剂(例如第二抗真菌剂)是棘白菌素。例如，所述棘白菌素可以选自棘白菌素B、阿库来菌素、气丝菌素(Aerothricins)、牡仑康定(mulundocandin)、孢利芬净(Sporiofungin)、纽莫康定、Cryptocandin、WF13899和相关的硫酸盐衍生物、阿宝康定(Arborcandins)、Clavariopsins、阜孢杀菌素(Papulacandins)、棒盘康定(Corynecandin)、Mer-WF3010、镰孢康定(Fusacandin)。

在供选择的实施方案中，一种另外的抗真菌剂(例如第二抗真菌剂)是吡啶硫酮锌。

给药和药物制剂

本发明的进一步的方面提供了包含药学上有效量的本发明的多肽或产品的药物组合物。

在本发明的产品中的本发明的多肽与第二试剂的比例可以为1:10至10:1，一般为至少约1:1或至少2:1，例如至少3:1或4:1。供选择地，在本发明的产品中的抗菌剂与第二试剂的比例可以为1:1至100:1。

可以同时地、序贯地或单独地给予活性剂。所述活性剂可以作为组合包提供。所述组合包可以包含本发明的产品以及用于同时、单独或序贯给予每种活性剂的说明书。对于序贯给药，可以以任何顺序给予所述活性剂。

所述组合物还包含药学上和/或美容学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在本文中使用的短语“药学上可接受的”和“美容学上可接受的”用于指那些在合理的医学判断范围内，适合用于与人，或者有些情况下可能是动物的组织相接触的化合物、材料、组合物和/或剂型，它们没有过度的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。

为制备组合物，合成或以其他方式获得多肽，根据需要或期望纯化，随后冻干并使其稳定。然后可将所述多肽调整至适当的浓度并任选地与其它试剂组合。

因此，包含本发明的治疗性多肽的一种或多种合适的单位剂型可以通过各种途径给予，所述途径包括口服、皮肤、局部、肠胃外(包括皮下、静脉内、肌内和腹膜内)、阴道、直肠、皮肤、经皮、胸内、肺内和鼻内(呼吸)途径。

优选地，本发明的多肽用于局部给药，例如给药到皮肤、毛发或指甲，尤其是面部或头皮。

对于局部给药，可以按照本领域中已知的方式配制活性剂以直接施用于目标区域，例如头皮、毛发和皮肤。主要适用于局部施用的形式采用例如洗发剂、护发素(conditioner)、其它毛发产品、洗剂、漆剂(laquer)、乳膏、乳剂(milk)、凝胶、粉剂、分散剂或微乳剂、较大或较小程度上增稠的洗剂、浸渍垫(impregnated pad)、软膏或棒剂、气雾剂制剂(如喷雾剂或泡沫剂)、皂剂、清洁剂、洗剂或皂块的形式。用于此目的的其它常规形式包括伤口敷料、涂覆的绷带或其它聚合物遮盖物、软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂和气雾剂。因此，本发明的治疗性多肽可以用于皮肤给药，例如通过贴剂或绷带给药。

优选地，将所述活性剂配制成例如洗发剂、护发素、浆液、凝胶或喷雾的形式用于施用到头皮。

这些制剂可以包含本领域中熟知的药学上和/或美容学上可接受的载体、溶媒(vehicle)和助剂。例如为制备溶液，可能使用除水之外的从生理学角度上可接受的一种或多种有机溶剂，该有机溶剂选自例如丙酮、乙酸、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、乙二醇醚如商品名为“Dowanol”的产品、聚二醇和聚乙二醇、短链酸的C₁-C₄烷基酯、乳酸乙酯或乳酸异丙酯、脂肪酸甘油三酯如商品名为“Miglyol”的产品、豆蔻酸异丙酯(isopropylmytrisate)，动物油、矿物油和植物油以及聚硅氧烷的溶剂。

用途

本发明的多肽或产品可以用在治疗或预防由马拉色菌属引起的真菌感染和/或马拉色菌属相关病症中。例如，本发明的多肽或产品可以用在治疗或预防：皮炎(例如，脂溢性皮炎或异位性皮炎)、头皮屑、花斑糠疹/花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎/癣毛囊炎(tinea folliculitis)、马拉色菌毛囊炎(Malassezia folliculitis)、寻常痤疮、泪囊炎、脂溢性睑缘炎、外耳炎、融合性网状乳头瘤病、结节性毛发感染、银屑病、乳腺炎、窦炎、脓毒性关节炎、腹膜炎、新生儿脓疱病(neontala pustulosis)和导管相关的真菌血症。

感染可以由任何马拉色菌属(正式地称为糠疹癣菌属(Pityrosporumspp.))引起或是与任何马拉色菌属相关的病症，所述马拉色菌属例如糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)、厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)、球形马拉色菌(Malassezia globosa)、钝型马拉色菌(Malassezia obtusa)、限制性马拉色菌(Malassezia restricta)、斯洛菲马拉色菌(Malasseziaslooffiae)、合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)、皮肤马拉色菌(M.dermatis)、日本马拉色菌(M.japonica)、纳纳马拉色菌(M.nana)和大和马拉色菌(M.yamatoensis)。通常，感染可以由以下马拉色菌属引起或为与以下马拉色菌属相关的病症：糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)、球形马拉色菌(Malassezia globosa)、厚皮马拉色菌(Malasseziapachydermatis)、限制性马拉色菌(Malassezia restricta)或合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)。

因此，本发明的另一个方面提供了根据本发明的多肽或产品或其药学上和/或美容学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解归因于马拉色菌属或由马拉色菌属引起的感染的药物中的用途。

本发明进一步提供了根据本发明的多肽或产品或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解归因于马拉色菌属感染或由马拉色菌属感染引起的疾病或病症的药物中的用途。

归因于马拉色菌属感染或由马拉色菌属感染引起的疾病或病症可以包括皮肤感染，所述皮肤感染包括花斑糠疹、脂溢性皮炎(包括头皮屑(头皮糠疹)、脂溢性银屑病(sebopsoriasis)和面部或头皮银屑病)、与寻常痤疮相关的继发感染、毛囊炎、新生儿脓疱病、睑缘炎、乳头瘤病(融合性网状乳头瘤病)、面部异位性皮炎、侵袭性糠秕孢子菌病(invasivepityrosporosis)(免疫缺陷个体)和须部孢子菌病。考虑到马拉色菌属的大多数种的亲脂性质，由糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)引起的真菌血症(fungaemia)、导管相关的感染和败血症可以特别地发生在正在接受含有脂质的胃肠外营养的患者中。导管的马拉色菌属定植在缺乏给予脂质的情况下也可以发生。

在一个实施方案中，所述患者是哺乳动物，特别是人。

在另一个实施方案中，所述患者是动物。在这方面，动物可以是马拉色菌属感染的任何易感动物。

适当地，所述动物可以是驯养动物，如狗或猫。

保护的范围包括含有或意在含有本发明的化合物的伪造品或虚假产品，不论其是否实际上的确包含这样的化合物，也不论任意的这样的化合物是否以治疗有效量被包含。

与本发明特定的方面、实施方案或实施例一起描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为可适用于本文描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与之不相容。

图1显示了“聚-L-赖氨酸多肽对抗真菌活性(厚皮马拉色菌(M.pachydermatis))和细胞毒性(BJ成纤维细胞)的影响”。

图2显示了在皮肤感染厚皮马拉色菌之后感染后10天和在使用NP108或咪康唑治疗之后小鼠的近似总皮肤负荷。

图3显示了在皮肤感染厚皮马拉色菌之后感染后10天和在使用NP108或咪康唑治疗之后小鼠的每日组平均临床评分。

图4显示了在皮肤感染厚皮马拉色菌之后感染后10天和在使用NP108或咪康唑治疗之后小鼠的每日组平均重量(g)。

图5显示了洗发剂对糠秕马拉色菌的抗微生物功效。

图6显示了海飞丝护发素对厚皮马拉色菌的抗微生物功效。

图7显示了海飞丝护发素制剂对糠秕马拉色菌的抗微生物功效。

图8显示了护发素对厚皮马拉色菌的抗微生物功效。

图9显示了适于施用到人和动物的皮肤和毛发/毛皮的NP108的65％(w/v)PEG14,000凝胶对在固体培养基上生长的厚皮马拉色菌DSMZ6170的抗微生物活性。

图10显示了适于施用到人和动物的皮肤和毛发/毛皮的NP108的65％(w/v)PEG14,000凝胶对在固体培养基上生长的糠秕马拉色菌CBS6536的抗微生物活性。

图11显示了0.5％(w/v)NP108+0.5％(w/v)七叶苷对在含和不含0.2％(w/v)Optiphen MIT Plus防腐剂的Frequent Use护发素中的糠秕马拉色菌DSMZ6170生长的影响。

以下实施例举例说明本发明。

实施例

材料和方法

多肽合成

所有的聚赖氨酸多肽都是根据与多肽供应商Polypeptide LaboratoriesFrance SAS(Strasbourg,France)的合同，通过固相合成制备，或者购自Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd.(Poole,UK)。多肽的特性，包括就质量(Da)而言的分子量和氨基酸残基的数量，可以在表1中找到。

材料对马拉色菌属的最小抑制浓度的确定

所有材料的最小抑制浓度(MIC)根据在临床和实验室标准协会(Clinical and laboratory Standards Institute)批准的标准“酵母菌肉汤稀释法抗真菌药敏试验参考方法(Reference Method for Broth Dilution AntifungalSusceptibility Testing of Yeasts)–第三版(M27-A3)”中描述的方法并进行以下改良来确定。使用了不添加琼脂的改良的Christensen培养基(ModifiedChristensen's Medium)替代RPMI-1640液体培养基。针对1x10⁶-5x10⁶细胞/ml而不是正常的5x10²-2.5x10³细胞/ml确定了对厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)的MIC，以改进结果的再现性和一致性(表1和2)。

毒性分析

通过本领域技术人员已知的标准的体外程序，确定了针对10％人红细胞的血毒性(Haematotoxicity)以及针对人皮肤成纤维(BJ)细胞和人肺上皮(A549)细胞的细胞毒性(表1和图1)。

在局部皮肤真菌皮肤感染的鼠模型(感染后10天)中NP108对厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)(CBS6536)的功效的确定

在该马拉色菌属(Malassezia spp.)皮肤感染研究中，基于对感染区域的临床观察，每日对感染后10天的30只雄性CD1小鼠(每个治疗组10只)评分。使用测试物质(test article)，5％(w/v)NP108、2％(w/v)咪康唑或溶媒，在感染后48小时开始治疗小鼠，共治疗6天。感染后10天对这些组中的10只小鼠实施安乐死，用于培养皮肤组织。每只小鼠的皮肤样品切割成10块并且将每块在改良的Leeming Notman琼脂(MLNA)上划线(streak)，在30℃下培养多达7天。记录来自这些样品的数据，即每只小鼠厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)CBS6536生长阳性的数量和每划线培养样品的可计量的cfu的近似数量；在孵育3天和7天之后对平板进行读数。测试物质NP108以剂量为5％(w/v)的65％PEG14000的制剂供给，以立即给予的方式供给而不需要进行任何重新配制或稀释，因为其也是溶媒制剂。在整个研究中，使用测试物质的治疗耐受良好。一般而言，一些小鼠减少了食物摄取，导致体重的一些降低，但这与动物的免疫抑制水平和感染的严重程度成比例。

在该模型中形成了高水平的厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)CBS6536皮肤感染，到研究结束时，2只溶媒小鼠达到了最高临床评分(评分3.0＝显著的结硬皮/红斑)。在整个研究期间，溶媒治疗组的评分高于NP108和咪康唑(组平均天(Group ave.Day)+10临床评分1.89，96.7％阳性皮肤培养物)。

与仅使用溶媒治疗的小鼠(组平均天+10临床评分1.89(在皮肤颜色/纹理方面轻微改变到红色和轻微结硬皮)，组平均135.8cfu/小鼠，96.7％阳性皮肤培养物)相比，测试物质5％(w/v)NP108显示了在降低感染区域的临床观察(组平均天+10临床评分0.65(在皮肤颜色/纹理方面没有可见的损伤到轻微改变)，P<0.0001,StatsDirect-Kruskal-Wallis：所有成对比较(Conover-Inman)和从皮肤活组织检查中获得的cfu的近似数量(孵育3天，组平均值34.6cfu/小鼠，P＝0.0004,StatsDirect-Kruskal-Wallis，84％阳性皮肤培养物，P＝0.0008，StatsDirect-Fisher精确检验(组平均数据))中的显著功效(图2-4)。

对于在该研究中测量的所有参数，对照药物(comparator drug)2％(w/v)咪康唑的功效次于测试物质，5％(w/v)NP108(组平均天+10临床评分1.31(在皮肤颜色/纹理方面轻微改变到红色和轻微结硬皮)，组平均131.4cfu/小鼠，100％阳性皮肤培养物)并且相对于仅使用溶媒治疗的小鼠没有显示出统计学上显著的改进(P>0.05NS,StatsDirect-Kruskal-Wallis：所有的成对比较(Conover-Inman))。

总之，测试物质5％(w/v)NP108，局部施用，每日一次，共施用6天，显示针对厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)(CBS6536)在改善临床观察的严重度和降低来自皮肤活组织检查的皮肤真菌负荷方面有一些显著疗效。在皮肤感染的鼠模型中，局部5％(w/v)NP108在降低厚皮马拉色菌负荷方面是有效的。5％(w/v)NP108的功效优于市售的含有2％(w/v)咪康唑的乳膏(Daktarin)。

NP108在适用于局部递送的溶媒中的抗真菌功效

出于测试目的，在无菌PEG14000溶媒(65％(w/v)PEG14,000、X％(w/v)NP108、Y％(w/v)去离子水；至100％(w/v))中无菌制备NP108。以以下浓度(％(w/v))将NP108加至溶媒中：0.1、0.5、1.0、2.5和5.0。制备了作为阳性对照的PEG14000溶媒，其含有1％(w/v)酮康唑和1％(w/v)克霉唑，而制备的阴性对照不含抗真菌剂或NP108，余量以无菌去离子H₂O(sdH₂O)补足。将用于本实验的所有酵母接种物制备成0.5标准麦氏单位(McFarland Standard)。所有实验重复进行三次。

用1.5％(w/v)琼脂糖而不是琼脂来制备Sabouraud葡萄糖培养基(SDA)的平板。用马拉色菌属(Malassezia spp.)(糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170或厚皮马拉色菌(M.pachydermatis CBS6536)接种平板并在接种的15分钟内，将5mg的PEG14000溶媒中的抗真菌剂施加到平板上。在30℃下，有氧孵育平板48-72小时。通过光学照相记录清除的区域并使用尺子测量(图9和10)。

NP108在洗发剂溶媒中的抗真菌功效

测试了在洗发剂溶媒中NP108的抗真菌功效。测试了以下材料。

1.10％(v/v)海飞丝洗发剂(抗头皮屑洗发剂)

2.10％(v/v)潘婷(Pantene)洗发剂(“正常的”洗发剂)

3.10％(v/v)潘婷洗发剂(“正常的”洗发剂)+4％(w/v)NP108

4.磷酸盐缓冲盐水(PBS)

将本实验的所有酵母接种物制备成0.5标准麦氏单位。将400μl的酵母接种物暴露于100μl的上述材料中，在37℃下暴露1小时，随后清洗以去除材料的所有痕迹。制备酵母接种物的系列稀释液(10⁰-10^-5；10倍稀释)并取100μl铺在改良的Christensen培养基上，在30℃下孵育48小时，并计数存活菌落的数量。所有实验均重复进行三次。

为了确定NP108的抗真菌作用是否可以在适合的溶媒中观察到，将其以已知浓度加至选择的洗发剂中。

在以下实验中，将糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170(0.5标准麦氏单位)的所有样品暴露于10％(v/v)海飞丝(H&S)洗发剂、10％(v/v)潘婷洗发剂和含有40.0(4.0％)mg/ml NP108的10％(v/v)潘婷洗发剂中。将阴性对照样品暴露于单独的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。H&S洗发剂包含经证实杀死马拉色菌属(Malassezia spp.)的吡啶硫酮锌(～1％)作为抗真菌剂。潘婷洗发剂与H&S洗发剂具有几乎相同的配方，但不含吡啶硫酮锌。

如在图5中可以看到的，在该浓度下单独的洗发剂没有杀死糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170，而补充40mg/ml NP108(1.0％)的洗发剂在暴露60分钟后杀死糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170。这些实验重复进行三次。结果是平均cfu/ml，而误差线为平均值的标准误差。

NP108在护发素溶媒中的抗真菌功效

测试了在护发素溶媒中NP108的抗真菌功效。测试了以下材料：

1.10％(v/v)海飞丝护发素(抗头皮屑护发素)

2.10％(v/v)潘婷护发素(“正常的”护发素)

3.10％(v/v)潘婷护发素(“正常的”护发素)+4％(w/v)NP108

4.磷酸盐缓冲盐水(PBS)

将用于本实验的所有酵母接种物制备成0.5标准麦氏单位。在37℃下将400μl的酵母接种物暴露于100μl的上述材料中1小时，随后清洗以去除材料的所有痕迹。制备酵母的系列稀释液(10⁰-10^-5；10倍稀释)并取100μl铺在改良的Christensen培养基上，在30℃下孵育48小时，并计数存活菌落的数量。所有实验均重复进行三次。

在进一步的实验中，单独使用含有以下浓度的NP108(％(w/v)：0、0.125、0.25、0.5、1.0、2.0和4.0)的10％(v/v)海飞丝护发素重复上述实验。

在进一步的实验中，研究了孵育时间对杀死马拉色菌属(Malasseziaspp.)的影响。测试了以下材料：

1.含0.04％(w/v)吡啶硫酮锌的19.2％(v/v)海飞丝护发素

2.含1.0％(w/v)NP108的19.2％(v/v)海飞丝护发素

3.19.2％(v/v)海飞丝护发素

将用于本实验的所有酵母接种物制备成0.5标准麦氏单位。将400μl的酵母接种物暴露于100μl的上述材料中，并在30℃下孵育0、3、10、30或60分钟，随后清洗以去除材料的所有痕迹。制备酵母的系列稀释液(10⁰-10^-5；10倍稀释)并取100μl铺在改良的Christensen培养基上，在30℃下孵育48小时，并计数存活菌落的数量。所有实验均重复进行三次。

为了确定NP108的抗真菌作用是否可以在适合的溶媒中观察到，将其以已知浓度加至选择的洗发剂和护发素中。

在以下实验中，将厚皮马拉色菌(M.pachydermatis)CBS6536(0.5标准麦氏单位)的所有样品暴露于含有0(0％)、1.0(0.1％)或10.0(1.0％)mg/ml NP108的10％(v/v)海飞丝(H&S)护发素中。将阳性对照样品暴露于10％(v/v)海飞丝护发素中。将阴性对照样品暴露于单独的水中。

如可以清楚地看到的(图6)，在H&S护发素中暴露低至3分钟之后，10mg/ml NP108(1.0％)杀死厚皮马拉色菌(M.pachydermatis)CBS6536，而1mg/ml NP108(0.1％)没有抗真菌活性。H&S护发素(阳性对照)和水(阴性对照)没有抗真菌活性。

在以下的实验中，将糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170(0.5标准麦氏单位)的所有样品暴露于含有10.0(1.0％)mg/ml NP108或0.4mg/ml吡啶硫酮锌(H&S洗发剂中的活性成分)的10％(v/v)H&S护发素中。将对照样品暴露于10％(v/v)H&S护发素中。将阴性对照样品暴露于单独的水中(数据未显示)。

如可以清楚地看到的(图7)，在H&S护发素中暴露低至3分钟之后，10mg/ml NP108(1.0％)显示对糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170具有抗真菌活性，并显示了抗真菌活性的时间依赖性升高。在暴露60分钟之后，实现了糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170的完全杀死。H&S护发素(对照)和0.4mg/ml吡啶硫酮锌没有抗真菌活性。在体外条件下，0.4mg/ml吡啶硫酮锌足以杀死糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170。

在以下实验中，将糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170(0.5标准麦氏单位)的所有样品暴露于10％(v/v)H&S护发素或10％(v/v)潘婷护发素并用含40mg/ml NP108(4.0％)的10％(v/v)潘婷护发素进一步处理。将对照样品暴露于单独的PBS中。所有孵育进行60分钟。

如可以清楚地看到的(图8)，在潘婷护发素中暴露60分钟之后，40mg/ml NP108(4.0％)显示对糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170具有抗真菌活性，完全杀死了糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170。护发素显示没有抗真菌活性。

在进一步的实验中，将糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170(0.5标准麦氏单位)的样品暴露于供选择的护发素中(Proprietary Frequent Use护发素+/-0.2％(w/v)Optiphen MIT Plus防腐剂，其包含0.5％(w/v)NP108和0.5％(w/v)七叶苷(香豆素糖苷)(图11)。将对照样品暴露于单独的护发素中，其没有抗真菌活性(数据未显示)。所有孵育进行60分钟。

如可以清楚地看到的(图11)，在proprietary frequent use护发素中暴露60分钟之后，5mg/ml NP108(0.5％)和5mg/ml(0.5％)七叶苷显示对糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170具有抗真菌活性，在施用的区域周围的明显区域中杀死糠秕马拉色菌(M.furfur)DSMZ6170。单独的护发素显示没有抗真菌活性(数据未显示)。

表2：NP108对糠秕马拉色菌(M.furfur)和厚皮马拉色菌(M. pachydermatis)的抗真菌功效

这些结果来自单一实验中的三个重复样品和三个独立实验的结果。

Claims

1.一种用于治疗和/或预防由马拉色菌属(Malassezia spp.)引起的真菌感染和/或马拉色菌属相关的病症的多肽，其中所述多肽包含约25至200个氨基酸的序列，其中在所述序列中基本上所有的氨基酸都是赖氨酸。

2.如权利要求1所述的多肽，其中所述多肽包含连续的赖氨酸残基的序列。

3.如权利要求1或权利要求2所述的多肽，其中所述多肽包含约38至189个赖氨酸残基的序列。

4.如权利要求3所述的多肽，其中所述多肽包含50至150个赖氨酸残基的序列。

5.如权利要求4所述的多肽，其中所述多肽包含50至125个赖氨酸残基的序列。

6.如前述任一项权利要求所述的多肽，其中所述多肽是聚赖氨酸。

7.如前述任一项权利要求所述的多肽，其中所述真菌感染或马拉色菌属相关的病症选自：皮炎(例如，脂溢性皮炎或异位性皮炎)、头皮屑、花斑糠疹/花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎/癣毛囊炎(tinea folliculitis)、马拉色菌毛囊炎(Malassezia folliculitis)、寻常痤疮、泪囊炎、脂溢性睑缘炎、外耳炎、融合性网状乳头瘤病、结节性毛发感染、银屑病、乳腺炎、窦炎、脓毒性关节炎、腹膜炎、新生儿脓疱病(neontala pustulosis)和导管相关的真菌血症。

8.如前述任一项权利要求所述的多肽，其中所述真菌感染或马拉色菌属相关的病症在人中发生。

9.如前述任一项权利要求所述的多肽，其中所述真菌感染或马拉色菌属相关的病症在动物中发生。

10.一种用于治疗和/或预防由马拉色菌属(Malassezia spp.)引起的真菌感染和/或马拉色菌属相关的病症的产品，其中所述产品包含多肽和一种或多种另外的抗真菌剂，其中所述多肽包含约25至200个氨基酸的序列，其中在所述序列中基本上所有的氨基酸都是赖氨酸。

11.如权利要求10所述的产品，其中一种或多种另外的抗真菌剂选自合成试剂，所述合成试剂包括多烯、唑、烯丙胺和棘白菌素。

12.如权利要求10或权利要求11所述的产品，其中一种或多种另外的抗真菌剂选自葱属植物衍生物、精油及其衍生物、萜、皂苷、酚化合物、生物碱。

13.如权利要求10至12中任一项所述的产品，其中一种或多种另外的抗真菌剂为多肽或蛋白。

14.如权利要求10至13中任一项所述的产品，其中一种另外的抗真菌剂为香豆素化合物。

15.如权利要求14所述的产品，其中所述另外的抗真菌剂为香豆素糖苷化合物。

16.如权利要求15所述的产品，其中所述另外的抗真菌剂为七叶苷。

17.如权利要求10至16中任一项所述的产品，其中一种另外的抗真菌剂不是多肽。

18.如权利要求10至17中任一项所述的产品，其中一种另外的抗真菌剂为棘白菌素。

19.如权利要求10至18中任一项所述的产品，其中一种另外的抗真菌剂为吡啶硫酮锌。

20.如权利要求10至19中任一项所述的产品，其中所述真菌感染或马拉色菌属相关的病症选自：皮炎(例如，脂溢性皮炎或异位性皮炎)、头皮屑、花斑糠疹/花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎/癣毛囊炎、马拉色菌毛囊炎、寻常痤疮、泪囊炎、脂溢性睑缘炎、外耳炎、融合性网状乳头瘤病、结节性毛发感染、银屑病、乳腺炎、窦炎、脓毒性关节炎、腹膜炎、新生儿脓疱病和导管相关的真菌血症。

21.如前述任一项权利要求所述的多肽，其中所述真菌感染或马拉色菌属相关的病症在人和/或动物中发生。

22.一种药物组合物，其包含药学上有效量的如权利要求1至9中任一项所述的多肽或如权利要求10至21中任一项所述的产品。

23.如权利要求1至9中任一项所述的多肽或如权利要求10至21中任一项所述的产品，其中所述真菌感染由真菌病原体引起或马拉色菌属相关的病症与真菌病原体相关，所述真菌病原体选自糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)、厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)、球形马拉色菌(Malassezia globosa)、钝型马拉色菌(Malassezia obtusa)、限制性马拉色菌(Malassezia restricta)、斯洛菲马拉色菌(Malassezia slooffiae)、合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)、皮肤马拉色菌(M.dermatis)、日本马拉色菌(M.japonica)、纳纳马拉色菌(M.nana)和大和马拉色菌(M.yamatoensis)。

24.如权利要求23所述的多肽或产品，其中所述真菌病原体选自糠秕马拉色菌和厚皮马拉色菌。

25.如权利要求1至9中任一项所述的多肽或如权利要求10至21中任一项所述的产品，其用于治疗任意一种或多种选自以下的疾病：皮炎(例如，脂溢性皮炎或异位性皮炎)、头皮屑、花斑糠疹/花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎/癣毛囊炎、马拉色菌毛囊炎、寻常痤疮、泪囊炎、脂溢性睑缘炎、外耳炎、融合性网状乳头瘤病、结节性毛发感染、银屑病、乳腺炎、窦炎、脓毒性关节炎、腹膜炎、新生儿脓疱病和导管相关的真菌血症。

26.如权利要求1至9中任一项所述的多肽或如权利要求10至21中任一项所述的产品，其用于治疗皮肤感染。

27.如权利要求26所述的多肽或产品，其中所述皮肤感染是痤疮。

28.如权利要求1至9中任一项所述的多肽或如权利要求10至21中任一项所述的产品，其用于治疗头皮感染。

29.如权利要求28所述的多肽或产品，其中所述头皮感染是头皮糠疹。

30.一种治疗或预防由马拉色菌属引起的真菌感染和/或马拉色菌属相关的病症的方法，其包括给予多肽，其中所述多肽包含约25至200个氨基酸的序列，其中在所述序列中基本上所有的氨基酸都是赖氨酸。

31.如权利要求30所述的方法，其中所述多肽包含连续的赖氨酸残基的序列。

32.如权利要求30或权利要求31所述的方法，其中所述多肽包含约38至189个赖氨酸残基的序列。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述多肽包含50至150个赖氨酸残基的序列。

34.如权利要求33所述的多肽，其中所述多肽包含50至125个赖氨酸残基的序列。

35.如权利要求30至34中任一项所述的多肽，其中所述多肽是聚赖氨酸。

36.如权利要求30至35中任一项所述的方法，其中局部给予所述多肽。

37.如权利要求36所述的方法，其中将所述多肽给予至面部或头皮。

38.根据权利要求30至37中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

39.根据权利要求30至37中任一项所述的方法，其中所述受试者是动物。

40.根据权利要求39所述的方法，其中由马拉色菌属引起的真菌感染和/或马拉色菌属相关的病症为耳炎、皮炎或乳腺炎。

41.根据权利要求30至37中任一项所述的方法，其中所述真菌感染或马拉色菌属相关的病症选自：皮炎(例如，脂溢性皮炎或异位性皮炎)、头皮屑、花斑糠疹/花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎/癣毛囊炎、马拉色菌毛囊炎、寻常痤疮、泪囊炎、脂溢性睑缘炎、外耳炎、融合性网状乳头瘤病、结节性毛发感染、银屑病、乳腺炎、窦炎、脓毒性关节炎、腹膜炎、新生儿脓疱病和导管相关的真菌血症。