KR20100047338A

KR20100047338A - 진균성 피부염용제

Info

Publication number: KR20100047338A
Application number: KR1020107006721A
Authority: KR
Inventors: 히로야스 고가; 야스 난조; 히데오 가네다
Original assignee: 니혼노야쿠가부시키가이샤
Priority date: 2007-08-27
Filing date: 2008-08-26
Publication date: 2010-05-07
Also published as: US20100249202A1; JP5313905B2; US8492421B2; CN101820877B; EP2191825A4; WO2009028495A1; ES2588188T3; HUE029707T2; US8835479B2; EP2191825B8; US20130231379A1; PL2191825T3; KR101184834B1; CN101820877A; JPWO2009028495A1; EP2191825B1; EP2191825A1

Abstract

본 발명은, 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 진균성 피부염 치료제, 및 (1) 유효 성분으로서 실질적으로 용해 상태의 룰리코나졸 또는 라노코나졸, (2) 유성 기제, (3) 조성물 전량에 대하여 0.5 질량%∼3 질량%의 유화제, (4) 물, 및 (5) 조성물 전량에 대하여 0.5 질량%∼1.5 질량%의 유화 안정제를 포함하는 진균성 피부염 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의해, 진균성 피부염의 병원이 되는 균종에 대하여 강한 활성을 나타내는 진균성 피부염 치료제가 제공되고, 또한 진균성 피부염의 치료에 이용하는 것에 적합한 여러 가지의 특성을 겸비하는 조성물이 제공된다.

Description

진균성 피부염용제{AGENT FOR FUNGAL DERMATITIS}

본 발명은, 룰리코나졸 또는 라노코나졸을 포함하는, 지루성 피부염을 비롯한 진균성 피부염의 치료제 및 그 제제 조성물에 관한 것이다. 특히, 말라세지아 레스트릭타 등을 원인균으로 하는 지루성 피부염에 대하여 유효한 지루성 피부염 치료제 및 그 제제 조성물에 관한 것이다. 제제 조성물은 특히 로션제에 관한 것이다.

룰리코나졸은, (-)-(E)-[(4R)-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티오란-2-일리덴](1H-이미다졸-1-일) 아세토니트릴의 일반명이고, 항진균제로서 유용한 것이 알려져 있다(예컨대 특허문헌 1을 참조.). 그 유도체 등에서는 피부 창상 치유 촉진 작용을 갖는 것이 알려져 있다(예컨대 특허문헌 2를 참조.). 또한 룰리코나졸과는 벤젠환 상의 치환기를 달리하고(2-클로로페닐), 라세미 화합물의 라노코나졸(일반명)은 피부(두피)를 보호하며, 성분의 피부(두피) 보존성이 높은, 우수한 비듬·가려움 방지·억지 효과를 갖는 두발 화장료로서의 용도가 알려져 있다(예컨대 특허문헌 3을 참조.). 또한, 라노코나졸의 지루성 피부염에 대한 임상 실험이 보고되어 있고, 유효율의 개선 경향은 볼 수 있지만, 기제군과의 우위적인 차이는 발견되어 있지 않다(비특허문헌 1을 참조.).

일본 특허 공표 제2001-518879호 공보에 의하면, 「그 진짜 원인은 아직 의논 단계이지만, 지루성 피부염은 진균류의 감염에 의해 발생할 수 있는 것이 시사되어 있고, 이 때문에 이미다졸 항진균제가 그 치료에 상당히 유효하게 되어 있다. Ford 외[British Journal of Dermatology 제107권, 제691 페이지 내지 제695 페이지(1982년)(비특허문헌 2)]는 지루성 피부염의 중요한 병인인자인 피티로스포룸 오발레(Pityrosporum ovale), 피티로스포룸 오비큘러(Pityrosporum orbiculare) 또는 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur)에 대한 살진균제로서 케토코나졸을 기재하고 있다. 또한, 미국 특허 제4,942,162호(특허문헌 4)는 건선이나 지루성 피부염의 치료에서 특히 케토코나졸 및 클로트리마졸과 같은 이미다졸 항진균제의 사용을 논하고 있다.」라고 진술하고 있다(예컨대 특허문헌 5를 참조.).

지루성 피부염을 비롯한 다종류의 피부 진균 감염증의 치유 효과를 향상시키는 방법으로서, 다종류의 항진균제로부터 선택된 유효 성분에, 비타민 A류 및 비타민 E류를 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 배합하여 이용하는 것이 알려져 있다(예컨대 특허문헌 6을 참조.). 항진균제의 예로서는 라노코나졸도 일반 기재 중에서 나타나 있다.

한편, 최근의 분자생물학적인 방법의 발달에 따라, 1990년대 후반부터 말라세지아속 진균의 재분류가 진행되고, 각 균종과 여러 가지의 피부병과의 관계가 재고찰되고 있다(예컨대 비특허문헌 3을 참조.). 말라세지아속 진균은 배양배지에 지질을 필요로 하지만, 균종에 의해 영양으로 하는 지질은 상이하다. 따라서, 종래의 배지로는 발육할 수 없는 다양한 균종이, 검출되어 있지 않았다. 최근 연구에 의해, 말라세지아속 진균에는 미지의 균종이 많이 존재하는 것이 유전자 해석에 의해 명백해지고(예컨대 비특허문헌 4 내지 6을 참조.), 말라세지아 푸르푸르가 지루성 피부염의 원인이라는 것도 의문시되었다.

[특허문헌]

[비특허문헌]

특허문헌 1: 일본 특허 공개 평9-100279호 공보.

특허문헌 2: 일본 특허 공개 평5-271226호 공보.

특허문헌 3: 일본 특허 공개 제2002-193755호 공보.

특허문헌 4: 미국 특허 제4,942,162호.

특허문헌 5: 일본 특허 공표 제2001-518879호 공보.

특허문헌 6: 일본 특허 공개 제2005-104924호 공보.

비특허문헌 1: 약리와 임상, 제8권, 제2호, p.49-65, 1998년 3월.

비특허문헌 2: Ford 외, British Journal of Dermatology, 제107권, 제691 페이지 내지 제695 페이지, 1982년.

비특허문헌 3: 마키무라 코이치, 「Malassezia속 분류의 현상」, http://www.pfdb.net/makimura/text/malassezia/malassezia.html.

비특허문헌 4: 타지마 등, Malassezia주의 균상을 해석한 아카쯔키병의 3예, Jpn. J. Med. Mycol. 46권, 193-196 페이지, 2005년.

비특허문헌 5: 아토피성 피부염 환자로부터 분리되는 Malassezia에 대한 환자 혈청 IgE 항체의 반응성, 진균지 39(Suppl.): 83,1998.

비특허문헌 6: 스기타 다카시, 아토피성 비부염 환자에게 고빈도로 정착하는 Malassezia의 rRNA 유전자 다형 해석, Jpn. J. Med. Mycol. 46권, 147-150 페이지, 2005년.

지루성 피부염의 원인은 아직 완전히는 해명되어 있지 않다. 말라세지아(Malassezia)속 진균의 감염도 그 원인으로 들고 있지만, 원인균종은 명백하지 않다.

지루성 피부염의 치료에 이미다졸계 항진균제의 1종인 케토코나졸을 유효 성분으로 하는 제제가 유효하다는 것이 발견되어 왔다. 그러나, 임상에서의 그 효과는 반드시 충분하지 않았다. 그 원인 중 하나로는, 중요한 원인균종이 특정되어 있지 않은 것을 들 수 있다. 이미다졸계 항진균제는 일반적으로 진균 중에서도 효모류에 대한 활성은 반드시 높지 않고, 균주 등에 의한 효과의 변동이 나오기 쉽다. 이들 이미다졸계 항진균제를 어느 균종·균주에 대하여 시험하여도 좋은 생물 효과가 확인되어도, 실제 임상에서는, 상이한 균주가 원인균종이기 때문에, 이들 약제가 잘 듣지 않았다는 경우도 많았다고 생각된다. 우선, 진짜 또는 보다 중요한 원인균종을 특정하는 것이 중요한 문제였다. 원인균종으로 생각되고 있는 말라세지아(Malassezia)속 진균은, 배양하는 것이 용이하지 않았다. 말라세지아속 진균의 배양에는 어떤 종류의 지질이 필요하지만, 균종에 의해 필요로 하는 지질 성분이 상이하기 때문에, 그 배양은 용이하지 않다. 그 원인균종에 적합한 배지로는, 첨가한 지질의 영향을 받지 않고, 정확하게 약제의 활성을 평가하는 것은 더 어려운 문제였다. 이상과 같이, 지루성 피부염 등에 대해서 중요한 원인균종을 특정하고, 또한 이들 균종에 대하여, 효과가 높은 유효 성분이나 조성물 처방을 발견하는 것이, 지루성 피부염 치료를 위해 중요한 문제였다.

항진균제를, 진균성 피부염 환자에게 시용하기 위해서는, 여러 가지의 조성물 처방상의 문제가 있었다. 무좀 등에 효과가 높은 제제로서는 크림 제제 등이 존재한다. 그러나, 지루성 피부염에 적합한 제제 조성물은 충분히 확립되어 있지 않았다. 특히, 룰리코나졸 또는 라노코나졸을 포함하는 지루성 피부염에 적합한 제제 조성물은 확립되어 있지 않았다. 크림제 등은, 신장성이 충분하지 않고, 머리카락이 존재하는 광범위한 두피에의 시용에는 적합하지 않다. 한편, 액제 등에서는 신장성에는 우수하지만, 두피 등에의 사용에서는, 눈에 들어갈 위험성이나 유효 성분의 도달성 등도 고려하여 드리핑(dripping)이 없는 제제가 필요하다. 또한, 안면 등의 비교적 민감한 피부이며, 염증을 발생시키고 있는 거친 피부에 이용하기 위해서는, 피부 자극성이 적은 것은 물론 요구된다. 더 나아가서는 치료시에는, 우수한 사용감[양호한 신장성(전연성), 끈적거림 등의 지장이 없음]도 요구된다.

수난용성의 유효 성분을 포함하는 항진균제를 사용하여 충분한 생물 효과를 발휘시키기 위해서는, 그 유효 성분은 실질적으로 용해 상태이고, 시간의 경과에 따라 결정 석출 등이 없는 제제인 것이 바람직하다. 통상, 이러한 액제로 하기 위해서는 다량의 유성 기제를 필요로 하기 때문에 자극성이 강해져 버린다. 피부 자극성 등을 면하기 위해서는, 가능한 한 물 베이스의 제제가 필요하고, 유효 성분의 용해 상태를 유지하기 위해서는 통상과는 상이한 고안이 필요하다.

전술의 드리핑이 없는 제제에는 어느 정도의 점도가 필요로 된다. 점도를 늘리기 위한 방책으로서, 증점 효과가 있는 유화 안정제로서 세토스테아릴 알코올과 산탄검의 채용을 검토하였다. 그렇게 하면, 룰리코나졸을 유효 성분으로 하는 제제의 경우, 이들 유화 안정제를 가하면 겔화되기 쉽다는 문제도 새롭게 발견되었다. 적정한 점도를 갖고 있으면서, 겔화의 문제가 없는 제제 조성물을 발견하는 것도 새로운 문제가 되었다.

본 발명의 하나의 문제는 진균성 피부염의 병원(病原)이 되는 균종에 대하여 강한 활성을 나타내는 진균성 피부염 치료제를 제공하는 것이고, 더 큰 문제는 진균성 피부염의 치료에 이용하는 데 적합한 여러 가지의 특성을 겸비하는 조성물을 제공하는 것에 있다. 후자는 즉, 진균성 피부염에 높은 효과를 갖고 있고, 광범위에 대한 용이한 도포를 가능하게 하는 적절한 신장성과 드리핑이 없는 적절한 점도를 겸비하며, 겔화가 없는 안정된 제제이고, 물리화학적으로도 안정적이며, 유효 성분 등의 안정성에도 문제가 없고, 안면이나 염증을 일으킨 피부에도 적용할 수 있는 피부 자극성이 충분히 적은 제제이며, 두부 등에도 사용할 수 있는 사용감이 우수한 진균성 피부염 치료용 조성물, 특히 지루성 피부염 치료용 조성물을 제공하는 것에 있다.

이러한 상황을 감안하여, 본 발명자 등은, 상기 문제에 대해서, 우선 지루성 피부염의 원인균종으로서의 중요한 균은 말라세지아 레스트릭타 및 말라세지아 글로보사이고, 특히 말라세지아 레스트릭타의 관여가 강하다는 정보에 기초하여, 그 시험계의 검토를 시작하였다. 그 결과, 말라세지아 레스트릭타 및 말라세지아 글로보사의 임상분리주를 인공 배지상에서 배양하는 것에 성공하고, 약제 처리에 의해 약량 상관적인 영향을 확인할 수 있는 것을 발견하였다. 또한, 이들 균을 실험 동물에 감염시키는 것을 시도한 바, 사람에서의 지루성 피부염과 같은 증상을 야기하는 것을 확인할 수 있었다. 환부에는 말라세지아 레스트릭타 및/또는 말라세지아 글로보사의 생식과 증가를 현미경 관찰에 의해 확인할 수 있었다. 더 나아가서는 약제 투여에 의해, 상기 증상을 경감시킬 수 있는 것을 확인할 수 있었다.

상세한 검토를 진행시킨 결과, 본 발명자 등은, 룰리코나졸을 포함하는 제제를 시용한 경우, 이 균의 생육을 균주의 차이 등에 상관없이 난치성의 균이어도 억제하는 우수한 효과를 나타내고, 염증 증상을 매우 유효하게 저하시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 룰리코나졸을 포함하는 제제의 시용에 의해, 시용 횟수도 적고 치료 기간도 짧다는 것을 발견하게 되었다. 본 발명자 등은, 룰리코나졸을 유효 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는, 원인균종에 상관없이 높은 치료 효과를 갖는 지루성 피부염을 비롯한 진균성 피부염의 치료제를 제공할 수 있는 것을 발견한 것이다. 본 발명의 진균성 피부염 치료제의 지루성 피부염에 대한 효과는, 시판되는 니조랄(유효 성분은 케토코나졸) 크림에 비하여 우수한 것을 확인할 수 있었다.

또한, 그 조성물 처방에 대해서도 검토를 더 진행시킨 결과, 본 발명자 등은 높은 효과를 발휘하기 위해 유효 성분의 용해에 필요한 양의 지방산에스테르류 등의 유성 기제를 포함하고, 점도의 조정에는 세토스테아릴알코올 및 산탄검 등의 유화 안정제를 포함하며, 그 배합을 적절히 제어함으로써 겔화가 없는 제제로 할 수 있고, 1,3-부틸렌글리콜과 지방산에스테르류를 적절히 조합하는 것에 의해 피부 자극성을 줄일 수 있으며, 이들 전체의 배합을 조정함으로써, 머리카락이 있어도 신장성이 좋고, 사용감도 우수한 조성물을 발견할 수 있었다. 특히 로션의 형태로 마무리하는 것에 의해, 머리카락이 있는 두부에의 적용성도 우수한 조성물로 할 수 있는 것을 발견하였다.

룰리코나졸뿐만 아니라, 라노코나졸 등의 다른 이미다졸계 항진균제에 대해서도 같은 조성물로 함으로써, 지루성 피부염 등에의 효과의 향상 및 우수한 적용성을 얻을 수 있는 것도 아울러 발견하였다. 이들 효과는, 이 조성물에 의해 피부 자극성이나 안정성이나 사용감 등의 제제상의 여러 가지 문제가 해결되어 있고, 이 조성물이 약제의 보존성의 면에서도 양호한 효과를 갖는 것에 의한 것이다. 이들 이미다졸계 항진균제 중에서 룰리코나졸은 가장 우수한 활성을 나타내는 것이다.

즉 본 발명은,

[1] 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 진균성 피부염 치료제(치료 제제);

[2] 지루성 피부염 치료제인 상기 [1]에 기재된 제제;

[3] 원인균이 말라세지아속 진균인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 제제;

[4] 말라세지아속 진균이, 말라세지아 레스트릭타 및/또는 말라세지아 글로보사인 상기 [3]에 기재된 제제;

[5] (1) 유효 성분으로서 실질적으로 용해 상태의 룰리코나졸 또는 라노코나졸, 또는 그 약학적으로 허용되는 염, (2) 유성 기제, (3) 조성물 전량에 대하여 0.5 질량%~3 질량%의 유화제, (4) 물, 및 (5) 조성물 전량에 대하여 0.5 질량%~1.5 질량%의 유화 안정제를 포함하는 진균성 피부염 치료용 조성물;

[6] (6) 용해 보조제를 더 포함하는 상기 [5]에 기재된 조성물;

[7] 로션의 제형인 상기 [5] 또는 [6]에 기재된 조성물;

[8] 유화제로서 폴리솔베이트류 및 모노스테아르산소르비탄을 배합비(폴리솔베이트: 모노스테아르산소르비탄) 2:1~0.6:1의 질량 비율로, 배합량으로서 조성물 전량에 대하여 양자의 총합으로 0.5 질량%~3 질량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 [5] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 조성물;

[9] 용해 보조제로서 1,3-부틸렌글리콜을 조성물 전량에 대하여 3 질량%~10 질량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 [6] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 조성물;

[10] 유화 안정제로서 세토스테아릴알코올을 조성물 전량에 대하여 0.3 질량%~1.3 질량%와 산탄검을 조성물 전량에 대하여 0.15 질량%~0.35 질량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 [6] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 조성물;

[11] (1) 실질적으로 용해 상태의 룰리코나졸 또는 라노코나졸을 0.5 질량%~3 질량%, (2a) 아디프산디이소프로필을 5 질량%~10 질량%, (2b) 중쇄지방산트리글리세리드를 2 질량%~8 질량%, (3) 폴리솔베이트류 및 모노스테아르산소르비탄을 배합비(폴리솔베이트류: 모노스테아르산소르비탄)로 2:1~0.6:1의 질량 비율로, 양자의 총합으로 0.5 질량%~1.5 질량%, (4) 물을, (5a) 세토스테아릴알코올을 0.3 질량%~1.3 질량%, (5b) 산탄검을 0.15 질량%~0.3 질량%, 및 (6) 1,3-부틸렌글리콜을 3 질량%~10 질량%로 포함하는 진균성 피부염 치료용 조성물;

[12] 로션의 제형인 상기 [11]에 기재된 조성물;

[13] 진균성 피부염이 지루성 피부염인 상기 [5] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 조성물;

[14] 상기 [5]에 기재된 조성물의 유효량을, 진균성 피부염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 진균성 피부염의 치료 방법;

[15] 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 진균성 피부염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 진균성 피부염의 치료 방법;

[16] 진균성 피부염이 지루성 피부염인 상기 [15]에 기재된 방법;

[17] 원인균이 말라세지아속 진균인 상기 [16]에 기재된 방법;

[18] 말라세지아속 진균이, 말라세지아 레스트릭타 및/또는 말라세지아 글로보사인 상기 [17]에 기재된 방법;

[19] 진균성 피부염 치료제로서의 사용을 위한 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[20] 진균성 피부염이 지루성 피부염인 상기 [19]에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[21] 원인균이 말라세지아속 진균인 상기 [19] 또는 [20]에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염;

[22] 말라세지아속 진균이 말라세지아 레스트릭타 및/또는 말라세지아 글로보사인 상기 [21]에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 등에 관한 것이다.

본 발명의 진균성 피부염 치료제는, 말라세지아 레스트릭타를 비롯한 여러 가지의 피부염의 원인으로 되어 있는 진균류에 대하여 높은 항균 효과를 가지며, 특히 지루성 피부염에 높은 치료 효과를 갖는다. 본 발명의 진균성 피부염 치료제조성물은 염증을 일으킨 피부에 대해서도 자극성이 약해 시용하기 쉽고, 머리카락이 있는 두부 피부에의 시용이 용이하며, 사용감도 좋고, 조성물의 장기 보존에 있어서 물리적으로도 화학적으로도 안정적이며, 시용시에는 유효 성분의 각질 보존성에도 우수하고, 그 효과는 진균 생육 억제와 염증 억제 모두 우수한 것이다. 아울러, 본 발명의 진균성 피부염 치료제의 평가에 이용한 방법에 의해 다른 약제에 대해서도 상대적 효과 등을 확인할 수 있게 되었다.

도 1은 모르모트 지루성 피부염 모델에서의 1% 룰리코나졸 크림의 피부 증상 개선 효과와 2% 케토코나졸 크림의 피부 증상 개선 효과의 비교를 도시하는 그래프이다(약효 평가 시험 2).
도 2는 모르모트 지루성 피부염 모델에서의 1% 룰리코나졸 크림의 진균학적 치료 효과를 도시하는 그래프이다(약효 평가 시험 2).

본 발명의 진균성 피부염 치료제에 이용되는 유효 성분은 룰리코나졸이다. 그러나, 배합할 수 있는 유효 성분은 이들에 한정되는 것이 아니라, 효모양진균에 대하여 유효한 것이면 좋다. 또한, 더 나아가서는 본 발명의 진균성 피부염 치료제에는, 룰리코나졸 이외의 항진균성 유효 성분도 배합할 수 있다. 이러한 룰리코나졸 이외의 항진균성 유효 성분으로서는, 예컨대 라노코나졸, 비포나졸, 네티코나졸, 케토코나졸, 클로트리마졸, 미코나졸, 옥시코나졸, 티오코나졸, 클로코나졸, 오모코나졸, 술코나졸 및 이들 염 등의 이미다졸계 항진균제를 들 수 있다. 또한 부테나핀 및 그 염 등의 벤질아민계 항진균제; 테르비나핀 및 그 염 등의 알릴아민계 항진균제; 아모롤핀 및 그 염 등의 모르폴린계 항진균제; 리라나프테이트, 톨나프테이트 및 톨시클레이트 등의 티오카르밤산계 항진균제; 및, 나이스타틴, 트리코마이신, 바리오틴, 식카닌, 피롤니트린 등의 항생 물질 등의 항진균제를 예시할 수 있다.

이들 항진균제는 염의 형태여도 좋고, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 이 약학적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 또는 초산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 호박산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다.

「실질적으로 용해 상태」란, 완전한 용해 상태를 유지하는 경우 외, 장기간 저온 등 어떤 조건/상태에서 유효 성분의 결정이 발생하는 경우가 있어도, 이것이 시간의 경과에 따라 계속 결정 성장하지는 않고, 실온 조건에서는 용해 상태로 복원 가능한 상태도 포함하는 것이다. 항진균성의 유효 성분의 배합량은 제한되지 않지만, 용해성과 전체로서의 피부 자극성이나 그 외 밸런스를 고려하면, 질량 백분율로 0.5 질량% 내지 3 질량% 정도이고, 약 1 질량% 정도가 바람직하다.

또한, 본 명세서에서 「배합량(질량%)」이라는 경우는, 특별히 언급하지 않는 한, 조성물 전량에 대한 질량 백분율을 의미하는 것으로 한다.

또한, 염증 증상을 억제하는 유효 성분으로서, 다른 항염증제 등을 배합하는 것도 가능하다. 이러한 항염증제, 진양제로서는, 크로타미톤, 글리시리진산염, 올레아놀릭산 등의 사포게닌류, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 말레산클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 프로메타진 등의 항히스타민제, 리도카인, 디부카인, 프로카인, 아미노벤조산에틸 및 이들 염 등의 국소마취제, 알란토인, 옥시폴리에톡시도데칸, 아미노벤조산에틸 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 진균성 피부염 치료제는, 필요에 따라서 제제 분야에서 관용적인 공지의 첨가제 등을 혼합하여 통상법에 의해, 크림제, 액제, 로션제, 유제, 팅크제, 연고제, 수성겔제, 유성겔제, 에어졸제, 파우더제, 샴푸, 비누, 손톱 도포용 에나멜제 등의 외용제제 조성물 등으로 할 수 있다. 바람직하게는 로션제이다.

본 발명의 진균성 피부염 치료제는 치료 대상, 예컨대 포유동물(예컨대 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람 등)에 대하여 경피적으로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 진균성 피부염 치료제는 치료 대상의 환부 피부에 도포된다. 필요에 따라, 또한 포대, 필름 등으로 랩핑하여도 좋다.

투여량은, 미리 정해진 농도의 유효 성분을 포함하는 진균성 피부염 치료제를 환부 피부에 균일하게 도포할 수 있는 양이면 좋다.

본 발명의 진균성 피부염 치료용 조성물은 상기 유효 성분 외, 유성 기제, 유화제 및 유화 안정제를 포함하고, 또한 용해 보조제, 분말 성분, 고분자 성분, 점착성 개량제, 피막 형성제, pH 조정제, 항산화제, 방부제, 보존제, 보형제, 보습제, 피부 보호제, 청량화제, 향료, 착색제, 킬레이트제, 활택제, 혈행 촉진제, 수렴제, 조직 수복 촉진제, 발한 억제제, 식물 추출 성분, 동물 추출 성분 등을 필요에 따라서 배합할 수 있고, 바람직하게는 용해 보조제가 포함된다.

유성 기제로서는, 예컨대 올레일알코올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올, 세탄올, 벤질알코올 등의 고급 알코올류, 초산에틸, 초산이소프로필, 초산부틸, 아디프산디이소프로필, 세바신산디에틸, 미리스트산이소프로필, 올레인산옥틸도데실, 미스트리산옥틸도데실, 미리스트산이소스테아릴, 라놀린 등의 지방산에스테르류, 우지, 올리브유 등의 중쇄지방산트리글리세리드류, 스쿠알렌, 스쿠알란 등의 지방산, 호호바오일, 경납, 백색 바셀린, 유동 파라핀, 마이크로크리스탈린 왁스, l-멘톨, d-캄포, 시네올, 게라니올, 리모넨, 플레곤, 티몰, 아피디콜린, 포스콜린, 피탄산, 피톨 등의 테르펜류, 젖산멘틸 등의 테르펜류의 카르복실산에스테르류, 크로타미톤, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에탄올, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 지방산에스테르류 및 중쇄지방산트리글리세리드류이고, 보다 바람직하게는 아디프산디이소프로필, 세바신산디에틸 및 중쇄지방산트리글리세리드이며, 특히 바람직하게는 아디프산디이소프로필 및 중쇄지방산트리글리세리드의 조합이다.

유성 기제의 배합량은, 너무 적으면 유효 성분의 용해 부족이 되고, 너무 많으면 피부 자극성 그 외의 문제가 있다. 배합량은 조성물 전량에 대하여 질량 백분율로 10%~20%가 좋고, 바람직하게는 유효 성분 용해에 충분한 양으로 총량이 15% 정도 이하이다. 용해도의 면에서는, 유효 성분을 약 1 질량% 정도 배합하는 경우, 예컨대 지방산에스테르류의 배합량은 적어도 약 5 질량% 정도 필요하고, 7 질량% 이상이 바람직하다. 유효 성분에도 의하지만 8 질량%~10 질량% 정도의 배합량이 특히 바람직하다. 그 경우의 중쇄지방산트리글리세리드의 배합량은 2 질량% 이상이 바람직하고, 2 질량%~8 질량% 정도가 보다 바람직하며, 3 질량%~6 질량% 정도가 특히 바람직하다.

유화제로서는, 예컨대 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 모노스테아르산소르비탄, 모노팔미트산소르비탄, 모노스테아르산글리세린, 모노라우르산소르비탄, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌블록코폴리머, 폴리솔베이트류[폴리솔베이트류는, 지방산의 종류가 상이한 지방산폴리옥시에틸렌소르비탄이고, 예컨대 폴리솔베이트 60(별칭: 모노스테아르산, 폴리옥시에틸렌소르비탄(20 E.O.)), 폴리솔베이트40, Tween 40, 모노팔미트산폴리옥시에틸렌소르비탄 등을 들 수 있다.], 라우릴황산나트륨, 자당지방산에스테르, 레시틴 등을 들 수 있다. 바람직하게는 모노스테아르산소르비탄 및 폴리솔베이트류이다. 모노스테아르산소르비탄 및 폴리솔베이트류를 조합하여 이용하는 것이 특히 바람직하다. 폴리솔베이트류 중에서도 특히 폴리솔베이트60이 바람직하다.

모노스테아르산소르비탄 및 폴리솔베이트류를 조합하여 이용하는 경우의 배합 비율은 한정되지 않지만, 유화성의 면에서 HLB가 바람직하게는 6 내지 12의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 11.5의 범위, 특히 바람직하게는 8 내지 11 정도의 범위가 되도록 배합된다. 이 HLB값의 범위는 이용하는 유화제에 의해 상이하지만, 배합비로 나타내면, 예컨대 폴리솔베이트류와 모노스테아르산소르비탄을 조합하는 경우로는, 유화의 상태를 고려하면, 질량 비율로 모노스테아르산소르비탄이 1에 대하여 폴리솔베이트류는 2 이하가 바람직하고, 1.7 이하가 보다 바람직하다. 특히 바람직하게는 폴리솔베이트류: 모노스테아르산소르비탄으로 1.5:1~1.3:1 정도이다. 폴리솔베이트류가 보다 적은 배합으로는 0.6:1 정도까지가 바람직하다.

피부 자극성의 면에서는, 유화제의 종류와 배합량은 중요하다. 유화제의 배합량이 너무 많지 않는 것이 바람직하다. 배합량이 너무 적으면 유화성이 불충분해진다. 양자의 총합으로 질량 백분율로서 0.5 질량%~3 질량%가 바람직하고, 0.5 질량%~2 질량% 정도로 하는 것이 보다 바람직하며, 0.5 질량%~1.5 질량% 정도가 보다 바람직하고, 0.8 질량%~1.5 질량% 정도가 특히 바람직하다.

용해 보조제로서는, 수해용성의 성분을 용해할 수 있는 수용성 성분을 들 수 있고, 이러한 성분으로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세린 등의 다가알코올류, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논 등의 저분자케톤류, 마크로골류 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 1,3-부틸렌글리콜이다. 특히 피부 자극성의 면에서 1,3-부틸렌글리콜이 바람직하다. 프로필렌글리콜과 비교해서 피부 자극성은 개선된다. 용해 보조제의 배합량은 한정되지 않지만, 질량 백분율로 3 질량%~10 질량% 정도이고, 4 질량%~7 질량% 정도가 바람직하다.

유화 안정제로서는, 증점, 피막 형성, 접착성 개량, 그 외의 효과를 갖는 것으로서, 예컨대 세토스테아릴알코올 등의 고급 알코올류, 아크릴산폴리머, 카르복시비닐폴리머, 산탄검 등의 다당류 등을 예시할 수 있다. 바람직하게는 고급 알코올류 및 다당류이고, 특히 바람직하게는 세토스테아릴알코올 및 산탄검이 조합하여 사용된다.

유화 안정제의 배합량에 대해서는, 안정성 시험 결과(외관·유화 입자·결정 석출·점도·항복값·성분 안정성) 및 제제의 겔화에 대한 검토로부터, 조성물 전량에 대하여 0.5 질량%~1.5 질량%가 바람직하고, 0.7 질량%~1.3 질량%가 보다 바람직하며, 0.75 질량%~1.2 질량%가 특히 바람직하다. 유화 안정제로서 세토스테아릴알코올을 사용하는 경우의 배합량은 질량 백분율로 0.3 질량%~1.3 질량%가 바람직하고, 0.5 질량%~1 질량% 정도가 특히 바람직하다. 이 때, 산탄검과의 조합이 바람직하고, 산탄검의 배합량은 0.15 질량%~0.35 질량% 정도이며, 0.2 질량%~0.3 질량% 정도가 특히 바람직하다.

유기, 무기 분말 성분으로서는, 예컨대 산화아연, 산화티탄, 스테아르산마그네슘, 탈크, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 무수규산, 함수규산, 규산마그네슘, 카올린, 에어로실(AEROSIL), 산성백토, 운모, 옥수수전분, 메타규산알루미늄 등을 들 수 있다.

고분자 성분으로서는, 예컨대 아크릴폴리머, 카르복시비닐폴리머, 예컨대 산탄검 등의 다당류, 폴리펩티드 등을 들 수 있다.

점착성 개량제로서는, 예컨대 세토스테아릴알코올 등의 고급 알코올류, 아클리산폴리머, 카르복시비닐폴리머, 산탄검 등의 다당류, 폴리펩티드 등을 들 수 있다.

피막 형성제로서는, 예컨대 세토스테아릴알코올 등의 고급 알코올류, 아크릴산폴리머, 카르복시비닐폴리머, 산탄검 등의 다당류, 폴리펩티드, 콜로디온, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 예컨대 니트로셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 등을 들 수 있다.

pH 조정제로서는, 예컨대 시트르산, 젖산, 타르타르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레인산 등의 유기산류, 피로인산나트륨 등의 유기산염류, 수산화나트륨 등의 무기염기류, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민 등의 유기아민류 등을 들 수 있다.

항산화제로서는, 예컨대 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 부틸히드록시아니솔(BHA), α-토코페롤, 에리소르빈산, 피로아황산나트륨, 아스코르브산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 EDTA-2Na 등을 들 수 있다.

방부제 또는 보존제로서는 메틸파라벤 등의 파라벤류, 벤질알코올, 데히드로초산나트륨, 소르브산 등을 들 수 있다. 보형제로서는, 예컨대 식물성 텍스트린·자당에스테르 등을 들 수 있다. 보습제로서는, 예컨대 히알루론산나트륨, 콘드로이틴황산나트륨, 글리코실트레할로스, 크실리톨, 소르비톨 등의 당류, 콜라겐, 아르기닌, 가수 분해 실크, 세리신 등의 단백질이나 아미노산류, 젖산나트륨, 후술의 식물 추출 성분 등을 들 수 있다. 피부 보호제로서는, 예컨대 리보플라빈인산나트륨, 인산아스코르빌마그네슘, 시아노코발라민 등의 비타민 유도체류, 글리코실루틴 등의 폴리페놀류, 히드록시프롤린, 디팔미토일 히드록시프롤린 등의 히드록시프롤린 또는 그 유도체, 세라미드, 아미노카프론산, 스테아록시메틸폴리실록산, 트리메틸실록시규산 등의 실록산유도체, 세레브로시드 등의 당지질류 등을 들 수 있다.

청량화제로서는, 박하(l-멘톨), 캄포, 에탄올, 유칼리유 등, 착색제로서는, 특별히 한정은 없지만 예컨대 적색 202호, 산화철 등, 킬레이트제로서는, 예컨대 EDTA-2Na(에데테이트산염), 에티드론산 4Na, 3인산 5Na, 페네테이트산 5Na 등, 활택제로서는, 예컨대 실리카, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.

요소, 프탈산디에틸 등의 유기산에스테르류, 젖산 등의 유기산류, 경납, 콜레스테롤 등의 유지류 등의 각질 연화제를 첨가할 수도 있다. 혈행 촉진제로서는, 예컨대 니코틴산벤질, 헤파린 유사물질, 고추 등, 수렴제로서는, 예컨대 염화알루미늄, 알디옥사 등을 들 수 있다. 조직 수복 촉진제로서는, 예컨대 알루미늄클로로히드록시알라토이네이트, 염화리소자임 등, 발한 억제제로서는, 예컨대 할로겐화알루미늄, 히드록시할로겐화알루미늄, 옥시할로겐화지르코늄, 히드록시할로겐화지르코늄, 및 이들의 혼합물과 같은 알루미늄염 및 지르코늄염 등의 알루미늄, 지르코늄 및 아연의 무기염 및 유기염 또는 착체 및 이들의 혼합물 등, 시트르산, 젖산, 코직산, 멘톨 등을 들 수 있다.

식물 추출 성분으로서는, 예컨대 알로에 추출물, 황금 추출물, 뽕나무 추출물, 복숭아나무잎 추출물, 치자나무잎 추출물, 가시오가피 추출물, 황백 추출물, 고추나물 추출물, 쌀겨 추출물, 녹차 추출물, 감초 추출물, 홍조 추출물, 정향나무 추출물, 두릅나무 추출물, 고추 추출물, 로즈마리유 등을 들 수 있다.

동물 추출 성분 등으로서는, 예컨대 동충하초 추출물, 로얄젤리 추출물 등을 들 수 있다.

이들 의약품 또는 화장품 등으로서 제제학적으로 허용되는 첨가물은 모두, 일반적으로 제제에 이용되는 것을 사용할 수 있다.

한정되는 것이 아니지만, 본 발명의 진균성 피부염 치료용 조성물의 바람직한 양태의 보다 구체적인 로션제로서는, (1) 실질적으로 용해 상태의 룰리코나졸을 0.5 질량%~3 질량%, (2a) 아디프산디이소프로필을 5 질량%~10 질량%, (2b) 중쇄지방산트리글리세리드를 2 질량%~8 질량%, (3) 폴리솔베이트류 및 모노스테아르산소르비탄을 배합비(폴리솔베이트류: 모노스테아르산소르비탄)로 2:1~0.6:1의 질량 비율로, 양자의 총합으로 0.5 질량%~3 질량%, (4) 물을, (5a) 세토스테아릴알코올을 0.3 질량%~1.5 질량%, (5b) 산탄검을 0.15 질량%~0.35 질량%, 및 (6) 1,3-부틸렌글리콜을 3 질량%~10 질량%를 균일하게 포함하는 것을 예를 들 수 있다.

로션제는, 의약 제제 등의 제조에 통상 이용되는 제조 방법에 의해 얻을 수 있지만, 그 용해 공정, 혼합 공정 및 유화 공정은 의약 제제의 조제에 상용되는, 진공유화기중에서, 감압(약 40 ㎝Hg~60 ㎝Hg) 하에, 앵커믹서 및 호모믹서를 이용하여 실시할 수 있다.

본 발명의 진균성 피부염 치료용 조성물은, 머리카락을 갖는 피부, 예컨대 두부에 시용하는 경우에는, 드리핑 없이 신장성이 좋은 적절한 점도를 갖는 것이 요구된다.

조제된 로션제는, 온도 약 20℃에서의 회전 점도계로 측정한 점도가, 4,000 mPa.s 이하, 바람직하게는 2,000 mPa.s 이하이고, 후자는 특히, 두부에의 광범위한 도포에 적합한 성상을 나타낸다. 또한, 유화 상태는 25℃로, 1년 이상 실질적인 변화 없이 보존할 수 있고, 대신에 어떠한 침전이 생긴 경우라도, 온화한 진탕(손으로의 여러 번의 진탕)에 의해, 용이하게 원래의 유화 상태로 되돌릴 수 있다.

본 발명의 진균성 피부염 치료제의 시용 대상이 되는 진균성 피부염의 원인균으로서는, 일반적인 진균의 정의에 속하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 소위 효모양진균이 중요하고, 그 중에서도 말라세지아속의 것이 중요하다. 보다 구체적으로는, 예컨대 말라세지아 레스트릭타, 말라세지아 글로보사 및 말라세지아 슬피에 등을 들 수 있다. 특히 중요한 것은 말라세지아 레스트릭타 및 말라세지아 글로보사이다. 진균성 피부염 중에는 지루성 피부염이 포함되는 것이다. 그 외의 진균성 피부염의 양태로서는, 예컨대 소위 여드름과 같은, 아크네균 등의 세균이 주된 원인의 것이어도, 동시에 말라세지아 레스트릭타 등이 존재하는 경우 등도 포함된다.

본 발명의 진균성 피부염 치료제의 시용 대상이 되는 진균성 피부염은, 진균을 원인으로 하는 염증 상태의 피부이면 특별히 한정되지 않고, 사람의 피부여도 좋으며, 다른 포유류 등 동물의 피부여도 좋다. 예컨대 개나 고양이의 말라세지아증으로 불리는 병의 치료에도 유효하다. 아토피성 피부염으로 불리는 것 중에도, 말라세지아를 원인으로 하는 것도 있고, 본 발명의 진균성 피부염 치료제를 적용할 수 있다. 바람직하게는 지루성 피부염이라고 하는, 피부 표면의 지방분이 비교적 높은 상태에서의 피부염이고, 말라세지아속 진균류가 즐겨 생식하는 상태에서의 피부염이 대상이다. 세균성 피부염에서도, 진균이 복합적으로 감염되어 있는 부위에 보조적으로 이용할 수도 있다. 이러한 경우는, 항세균제 유효 성분을 미리 진균성 피부염용제 중에 배합해 두는 것도 가능하다.

말라세지아속의 진균이 관여하는 인비트로(in vitro) 효과 시험에서는, 지질을 포함하는 배양 조건을 이용하는 것이 바람직하다. 그러나, 단순히 지질을 늘린 것만으로는, 약제의 효과를 측정할 수 없는 경우가 있다. 시험용 배지는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 개변 리밍(Leeming and Notman) 배지가 적합하다. 시험하는 유효 성분 및 말라세지아속 진균 등의 조합에 의해, 지질의 종류 및 첨가량을 조정하면, 보다 안정된 평가를 할 수 있다.

또한, 동물을 이용한 모델 시험에서는, 동물은 특별히 한정되지 않지만, 지질의 분비 등이 사람에 가까운 피부를 갖는 동물이 바람직하고, 또한 약효 평가를 하는 것에도 적합한 동물이 좋다. 예컨대 모르모트가 적합하게 이용된다. 필요에 따라서 미리 지방분이나 당분을 많이 부여하거나, 황산아연 등의 투여에 의해 피지 분비를 재촉해 둘 수 있다.

[실시예]

이하에, 본 발명의 진균성 피부염용제의 구체적 조성물예 및 그 물리 화학적 특성 평가 방법 및 생물 효과 시험 방법에 대해서 개시하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.

조성물 제조 실시예

실시예 1

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.00

아디프산디이소프로필 7.00

중쇄지방산트리글리세리드 6.00

폴리솔베이트60 1.50

모노스테아르산소르비탄 0.75

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.20

정제수 76.39

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

실시예 2

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.00

아디프산디이소프로필 9.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 0.70

모노스테아르산소르비탄 1.18

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.20

정제수 76.76

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

실시예 3

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.00

아디프산디이소프로필 9.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 0.55

모노스테아르산소르비탄 0.40

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.20

정제수 77.69

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

실시예 4

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 0.50

아디프산디이소프로필 9.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 0.55

모노스테아르산소르비탄 0.40

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.30

정제수 78.09

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

실시예 5

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.00

아디프산디이소프로필 9.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 1.10

모노스테아르산소르비탄 0.75

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.30

정제수 76.69

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

실시예 6

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.00

아디프산디이소프로필 7.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 0.85

모노스테아르산소르비탄 0.60

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.20

정제수 79.19

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

실시예 7

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 0.50

아디프산디이소프로필 9.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 0.55

모노스테아르산소르비탄 0.40

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.25

정제수 78.14

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

실시예 8

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.00

아디프산디이소프로필 9.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 1.10

모노스테아르산소르비탄 0.75

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.20

정제수 76.79

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

실시예 9

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.00

아디프산디이소프로필 8.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 0.60

모노스테아르산소르비탄 0.50

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 7.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.30

정제수 76.44

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

비교예 1

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.00

세바신산디에틸 9.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 3.00

모노스테아르산소르비탄 0.75

벤질알코올 1.00

프로필렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.20

정제수 74.89

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

비교예 2

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.00

세바신산디에틸 3.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 3.00

모노스테아르산소르비탄 0.75

벤질알코올 1.00

프로필렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.20

정제수 80.89

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

비교예 3

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.00

아디프산디이소프로필 9.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 3.00

모노스테아르산소르비탄 0.75

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.20

정제수 74.89

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

비교예 4

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.00

아디프산디이소프로필 5.00

중쇄지방산트리글리세리드 8.00

폴리솔베이트60 3.00

모노스테아르산소르비탄 0.75

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.20

정제수 74.89

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

비교예 5

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.00

아디프산디이소프로필 9.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 2.60

모노스테아르산소르비탄 1.15

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.20

정제수 74.89

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

비교예 6

성분 (wt%)

룰리코나졸 1.00

세토스테아릴알코올 1.50

아디프산디이소프로필 9.00

중쇄지방산트리글리세리드 4.00

폴리솔베이트60 1.10

모노스테아르산소르비탄 0.75

벤질알코올 1.00

1,3-부틸렌글리콜 5.00

파라옥시안식향산메틸 0.14

디부틸히드록시톨루엔 0.02

산탄검 0.20

정제수 76.29

총 100.00

이상의 성분을 혼합하여, 로션 제제를 얻었다.

·안정성(유화, 물리성, 성분) 검토 시험

여러 가지의 보관 조건을 기초로 정치 안정성 시험을 하였다. 온도 조건을 -20℃ 내지 60℃까지의 상이한 조건에서의 보관 및 온도 변화를 반복하는 사이클 시험을 하였다.

결과(육안으로 확인)

	결정 석출	점도 변화
실시예 1	-	-
실시예 2	-	-
실시예 3	-	-
실시예 4	-	-
실시예 5	-	-
실시예 6	-	-
실시예 7	-	-
실시예 8	-	-
실시예 9	-	-
비교예 1	-	-
비교예 2	++	-
비교예 3	-	-
비교예 4	+	-
비교예 5	-	-
비교예 6	-	겔화

·약효 평가 시험

약효 평가 시험 1. 한천 평판 배지 배양에 의한 최소 발육 저지 농도 측정

개변 리밍(Leeming and Notman) 한천 배지(m-LNA. milk 비첨가)를 이용하여, 최소 발육 저지 농도(MIC)를 한천 평판 희석법으로 측정하였다.

배지에 대한 참고 문헌: Takamasa Kaneko et.al., Vital growth factor Malasseziaspecies on modified CHROM agar Candida, Medical Mycol. December 2005 43, p.699-704.

(1) 사용 약제

1% 룰리코나졸 크림 및 1% 케토코나졸 크림은, 시판 제제를 구입하여 사용하였다.

(2) 사용 균주

말라세지아 레스트릭타[Malassezia(M.) restricta]는 동경의과대학 피부과학교실 및 제경대학의 진균 연구 센터에서 분리·확인된 임상분리주 10주(R-1~R10)를 사용하였다.

(3) 방법

한천 평판 희석법. 평가까지의 배양 일수는 5 내지 6일간.

(4) 결과

룰리코나졸을 포함하는 제제로는, 모든 균주에 대하여 높은 활성을 나타내었다. MIC는 0.004 ㎍/mL~0.016 ㎍/mL(MIC₉₀0.008 ㎍/mL)이고, 대조한 케토코나졸 크림(MIC₉₀0.016 ㎍/mL)의 약 2배 정도의 활성이었다.

약효 평가 시험 2. 모르모트 지루성 피부염 모델에 대한 치료 효과

말라세지아 레스트릭타[Malassezia(M.) restricta]를 기인균으로서 모르모트 지루성 피부염 모델을 제작하고, 1% 룰리코나졸 크림의 피부 증상 개선 효과 및 진균학적 치료 효과를 평가하였다. 비교 대조 약으로서는, 2% 케토코나졸 크림을 사용하였다.

재료 및 방법

(1) 사용약제

룰리코나졸은 자사에서 제조하고, 2% 케토코나졸은 시판 제제를 구입하여 사용하였다.

(2) 사용 균주 말라세지아 레스트릭타는 제경대학의 진균 연구 센터에서 분리·확인된 임상분리주(R-4)를 사용하였다. 전배양한 균주를, 습중량 1 g당에 개변 리밍(Leeming and Notman) 액체 배지(m-LN. 올리브유 함유)를 2.5 mL 첨가하고, 현탁시킨 것을 접종균액으로 하였다.

(3) 사용 동물

Hartley계 웅성 모르모트(균 접종시 6주령)를 사용하였다.

(4) 방법

동물의 등부의 털을 깎고, 등뼈를 중심으로 한 좌우 2 지점의 피부에 접종 부위(직경 2 ㎝)를 마련하였다. 이 접종 부위에 접종균액 0.1 mL를 7일간 연일 도포하였다. 균 접종 종료 다음날부터 약제를 0.1 mL/접종 부위/일의 용량으로 3일간 도포하고, 도포 종료 5일 후에 동물을 도살하여 피부를 채취하였다. 균 접종 시작일부터 도살일까지의 피부 증상으로 스코어 평가하였다. 채취한 피부는 정법에 따라 파라핀 포매 절편으로 조제하고, 균체를 식별하기 위해 PAS 염색(과요오드산 시프 염색)을 실시하여 광학 현미경 하에 관찰하였다. 절편의 끝부터 끝까지를 순차 관찰하여 표에 나타내는 기준으로 균량을 판정하였다. 각 절편마다 균의 검출 빈도를 구하였다.

피부 증상 및 병리 조직학적인 균의 관찰 결과를 도 1 및 도 2에 도시한다.

스코어 증상

0 정상(국소 병변이 확인되지 않는다)

1 홍반, 구진이 점재되어 관찰된다.

2 홍반, 구진이 현저해지고, 종창이 보이는 것도 있다. 비늘도 점재되어 관찰된다.

3 종창이 감염 국소 전체에 보이고, 주위 피부에도 퍼진다. 비늘도 많고, 침윤액에 의해 비늘이 굳어져 털에 부착되는 것도 보인다.

4 종창이 현저해지고, 가피 형성를 수반하는 것도 보인다. 비늘도 현저하고, 털에 부착된다.

결과

룰리코나졸은 피부 증상 개선 효과 및 진균학적 치료 효과를 나타내고, 이들은 대조 약제와의 비교에서도 우수하다.

약품 보존성(모르모트 각질층중 약물 보존성 시험)

시험 방법

모르모트의 양쪽 뒷발바닥을 청소하고, 약제를 발바닥 전면에 도포하였다. 최종 도포 다음날에 뒷발바닥을 청소한 후, 발바닥부의 각질층을 박리 채취하였다. 이 각질층을 건조시킨 후, 약품을 추출하여 HPLC로써 정량하였다.

결과

실시예 1~9는 룰리코나졸 크림과 동등한 약품 보존성을 나타내었다.

피부 1차 자극성 시험

일본 백색종 토끼의 정상 및 찰과상을 입은 등부 피부 위에, 약제를 도포한 린트를 두고, 밀봉 붕대법으로 24시간 고정(폐색 첩부)하였다. 첩부 종료 후, 1, 24, 48, 72 시간 후에 관찰(홍반·부종)하였다.

순위 증상

0 자극성 없음.

1 경도의 자극.

2 경도~중등도 경도의 자극.

3 중등도의 자극.

4 중부터 강도의 자극.

5 강도의 자극.

결과

실시예 1 2

실시예 2 2

실시예 3 1

실시예 4 1

실시예 5 2

실시예 6 1

실시예 7 1

실시예 8 2

실시예 9 1

비교예 1 3

비교예 2 3

비교예 3 3

비교예 4 3

비교예 5 3

비교예 6 2

본 발명의 진균성 피부염용제는, 말라세지아 레스트릭타를 비롯한 여러 가지의 피부염의 원인으로 되어 있는 진균류에 대하여 높은 효과를 갖는다. 특히 룰리코나졸을 유효 성분으로 하는 진균성 피부염 치료제의 경우는 지루성 피부염에 높은 효과를 갖는다. 본 발명의 진균성 피부염 치료용 조성물은, 염증을 일으킨 피부에 대해서도 자극성이 가볍게 시용되기 쉽고, 머리카락이 있는 두부 피부에의 시용이 용이하며, 사용감도 좋고, 조성물의 장기간 보존에서 물리적으로도 화학적으로도 안정적이며, 시용시에는 유효 성분의 각질 보존성에도 우수하고, 그 효과는 진균 생육 억제와 염증 억제 모두 우수한 것이다.

본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허 출원 2007-219333 및 2007-292284를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.

본 발명이 그 바람직한 양태를 참조하여 제시 또는 기재되는 한편, 본 명세서중에서, 첨부한 청구범위에서 포함되는 발명의 범위를 일탈하지 않고, 형태나 상세한 설명의 여러 가지 변경을 이룰 수 있는 것은 당업자에게 이해될 것이다. 본 명세서중에 나타나거나 또는 참조된 모든 특허, 특허 공보 및 그 외의 간행물은, 참조에 의해 그 전체가 반영되어 있다.

Claims

룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 진균성 피부염 치료 제제.
제1항에 있어서, 지루성 피부염 치료제인 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 원인균이 말라세지아속 진균인 제제.
제3항에 있어서, 말라세지아속 진균이 말라세지아 레스트릭타 및/또는 말라세지아 글로보사인 제제.
(1) 유효 성분으로서 실질적으로 용해 상태의 룰리코나졸 또는 라노코나졸, 또는 그 약학적으로 허용되는 염, (2) 유성 기제, (3) 조성물 전량에 대하여 0.5 질량%~3 질량%의 유화제, (4) 물, 및 (5) 조성물 전량에 대하여 0.5 질량%~1.5 질량%의 유화 안정제를 포함하는 진균성 피부염 치료용 조성물.
제5항에 있어서, (6) 용해 보조제를 더 포함하는 조성물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 로션의 제형인 조성물.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제로서 폴리솔베이트류 및 모노스테아르산소르비탄을 배합비(폴리솔베이트류: 모노스테아르산소르비탄) 2:1~0.6:1의 질량 비율로, 배합량으로서 조성물 전량에 대하여 양자의 총합으로 0.5 질량%~3 질량%로 포함하는 조성물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 용해 보조제로서 1,3-부틸렌글리콜을 조성물 전량에 대하여 3 질량%~10 질량%로 포함하는 조성물.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유화 안정제로서 세토스테아릴알코올을 조성물 전량에 대하여 0.3 질량%~1.3 질량%와 산탄검을 조성물 전량에 대하여 0.15 질량%~0.35 질량%로 포함하는 조성물.
제5항에 있어서, (1) 실질적으로 용해 상태의 룰리코나졸 또는 라노코나졸을 0.5 질량%~3질량%, (2a) 아디프산디이소프로필을 5 질량%~10 질량%, (2b) 중쇄지방산트리글리세리드를 2 질량%~8 질량%, (3) 폴리솔베이트류 및 모노스테아르산소르비탄을 배합비(폴리솔베이트류: 모노스테아르산소르비탄)로 2:1~0.6:1의 질량 비율로, 양자의 총합으로 0.5 질량%~1.5 질량%, (4) 물, (5a) 세토스테아릴알코올을 0.3 질량%~1.3 질량%, (5b) 산탄검을 0.15 질량%~0.3 질량%, 및 (6) 1,3-부틸렌글리콜을 3 질량%~10 질량%로 포함하는 조성물.
제11항에 있어서, 로션의 제형인 조성물.
제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 진균성 피부염이 지루성 피부염 인 조성물.
제5항에 기재된 조성물의 유효량을, 진균성 피부염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 진균성 피부염의 치료 방법.
룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 진균성 피부염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 진균성 피부염의 치료 방법.
제15항에 있어서, 진균성 피부염이 지루성 피부염인 방법.
제16항에 있어서, 원인균이 말라세지아속 진균인 방법.
제17항에 있어서, 말라세지아속 진균이 말라세지아 레스트릭타 및/또는 말라세지아 글로보사인 방법.
진균성 피부염 치료제로서 사용하기 위한 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제19항에 있어서, 진균성 피부염이 지루성 피부염인 롤리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제19항 또는 제20항에 있어서, 원인균이 말라세지아속 진균인 롤리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제21항에 있어서, 말라세지아속 진균이 말라세지아 레스트릭타 및/또는 말라세지아 글로보사인 롤리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염.