JP2006306734A - 尿素配合外用剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 水の存在下における尿素の分解を防ぎ、長期間保存した場合でもｐＨの変動等の性状変化がない安定な尿素配合外用剤を提供する。
【解決手段】 本発明の尿素配合外用剤は、有効成分としての尿素とともに、ａ）トリエタノールアミンと、ｂ）酒石酸と、ｃ）塩化アンモニウムおよび／またはグリシンの安定化助剤とを含有するものである。好ましくは尿素の配合量が１０〜５０重量％である。また、トリエタノールアミンの配合量は、好ましくは０．５〜８重量％であり、酒石酸の配合量は、好ましくは０．２〜４重量％である。さらに、ｃ）安定化助剤の配合量は、好ましくは０．１〜６重量％である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、尿素配合外用剤に関し、特には、長期にわたる尿素の安定配合を可能にした尿素配合外用剤に関する。

従来より尿素は、角質の水分保有力を高めるとともに、角質溶解作用、抗菌作用があるといわれており、特に、魚鱗癬、乾癬、老人性乾皮症等の角化異常に対し著しい効果があると報告されている。よって、皮膚の荒れ防止、保湿などの目的で各種の化粧料や外用剤に配合されている。

しかし、尿素は水の存在下において、酸、アルカリ、熱等により容易に加水分解反応を生じ、二酸化炭素とアンモニアに分解する。このため、尿素配合外用剤においては、長期間保存するとアンモニア臭の発生やｐＨの上昇といった問題を生じた。また、抗真菌剤等の他の薬剤と併用したときには、ｐＨの上昇等が当該薬剤に悪影響を及ぼすことがあった。

かかる尿素配合系の安定化に関しては、これまで多数の報告がなされている。例えば、アミノカルボン酸を添加して安定化する方法（特許文献１）、クエン酸・水酸化ナトリウム緩衝液および脂肪酸アンモニア石鹸を添加して安定化する方法（特許文献２）、タウリンを添加して安定化する方法（特許文献３、特許文献４）、塩基性アミノ酸およびその塩を添加して安定化する方法（特許文献５）、コラーゲンおよびその加水分解蛋白質を添加して安定化する方法（特許文献６）、多価アルコール、カルボキシビニルポリマー、塩基性物質を添加して安定化する方法（特許文献７）、炭化水素、高級アルコール、エーテル型ノニオン界面活性剤を添加して安定化する方法（特許文献８）、ジペプチドおよび／またはトリペプチドを含有して安定化させる方法（特許文献９）、ポリエチレングリコールを配合すると共に、そのｐＨを５〜７に調整することにより安定化させる方法（特許文献１０）、甘草抽出物の加水分解物を含有せしめることにより安定化させる方法（特許文献１１）、ヌクレオチドおよびその塩を添加することにより安定化する方法（特許文献１２）、酒石酸および／またはリンゴ酸と、トリエタノールアミンまたは２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールとを添加し、ｐＨを所定の範囲に調整することにより安定化する方法（特許文献１３）等が提案されている。
特公平３−２２８７２号公報（特許請求の範囲等） 特公平３−３６８０２号公報（特許請求の範囲等） 特公平４−８１５６７号公報（特許請求の範囲等） 特公平５−２７６１８号公報（特許請求の範囲等） 特公平５−３１５１０号公報（特許請求の範囲等） 特公平５−３１５４１号公報（特許請求の範囲等） 特公平６−２１０６１号公報（特許請求の範囲等） 特公平７−７４１４４号公報（特許請求の範囲等） 特開平９−１２４４３４号公報（特許請求の範囲等） 特開平１１−２９４６６号公報（特許請求の範囲等） 特開２０００−１９１５４３号公報（特許請求の範囲等） 特開２００１−１９６１０号公報（特許請求の範囲等） 特開２００３−１０４８７７号公報（特許請求の範囲等）

しかしながら、これら従来の安定化方法においても、未だ尿素の安定化に対しては十分とは言えず、長期間保存時におけるアンモニア臭の発生やｐＨの上昇等の問題を完全に解消することはできなかった。

そこで本発明の目的は、水の存在下における尿素の分解を防ぎ、長期間保存した場合でもｐＨの変動等の性状変化がない安定な尿素配合外用剤を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、以下の構成とすることにより上記目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の尿素配合外用剤は、有効成分としての尿素とともに、ａ）トリエタノールアミンと、ｂ）酒石酸と、ｃ）塩化アンモニウムおよび／またはグリシンの安定化助剤とを含有することを特徴とするものである。

本発明の尿素配合外用剤においては、好ましくは尿素の配合量が１０〜５０重量％である。また、ａ）トリエタノールアミンの配合量は、好ましくは０．５〜８重量％であり、ｂ）酒石酸の配合量は、好ましくは０．２〜４重量％である。さらに、ｃ）安定化助剤の配合量は、好ましくは０．１〜６重量％である。

本発明によれば、水の存在下における尿素の加水分解に伴うアンモニア臭とｐＨ上昇を抑制することができ、製剤中の尿素の配合割合を高めることができる。また、抗真菌剤等の他の薬効を有する化合物と併用してもその化合物に悪影響を及ぼすことがない。よって、その化合物の薬効を高めることができる。

以下、本発明の実施の形態について具体的に説明する。
本発明の尿素配合外用剤は、尿素が本来有する角質溶解作用、抗菌作用等の種々の薬効を長期にわたり保持することができる。かかる尿素配合外用剤としての治療効果を高めるために、尿素の配合量としては、好ましくは１０〜５０重量％である。尿素の配合量が１０重量％未満であると尿素本来の薬効が十分ではなく、一方、５０重量％を超えると製剤中に尿素が析出し、実用に供しえなくなる。

本発明者らは、尿素の加水分解を抑制し、製剤の安定性を高めるには、ａ）トリエタノールアミンと、ｂ）酒石酸と、ｃ）塩化アンモニウムおよび／またはグリシンの安定化助剤とを同時に配合することが有効であることを見出した。この場合、それぞれの好適配合量はトリエタノールアミンの配合量が０．５〜８重量％、より好ましくは１〜４重量％、酒石酸の配合量が０．２〜４重量％、より好ましくは０．５〜２重量％、また、ｃ）安定化助剤の配合量が０．１〜６重量％、より好ましくは０．５〜２重量％である。なお、本発明においてトリエタノールアミンおよび酒石酸は、生理学的に許容し得る塩またはエステルであってもよい。

本発明の尿素配合外用剤は、各種薬剤との併用により、その角質中への移行率を向上させることができ、尿素配合外用剤としての治療効果をより高めることができる。例えば、既知の抗真菌剤と併用することにより、当該抗真菌剤の治療効果を高めることができ、白癬菌に起因する皮膚疾患としての水虫、いんきん、たむし等の白癬症の治療に極めて有効な外用剤となる。

かかる抗真菌剤としては、（±）−（Ｅ）−［４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］−１−イミダゾリルアセトニトリル（一般名：ラノコナゾ−ル）およびその類縁体（ラノコナゾール類）を好適に使用することができる。本発明の尿素配合外用剤は、尿素の加水分解によるアンモニアの発生が抑制されていることから、この化合物のアルカリ分解を促進することがない。このラノコナゾールを配合した尿素配合外用剤を塗布剤として用いる場合の当該化合物の実用的濃度としては、０．１％以上であることが好ましい。なお、ラノコナゾールの合成方法は特公平１−２４１５２号公報に記載されている。

本発明の尿素配合外用剤では、常用の化学療法上許容される希釈剤または担体、および所望により他の添加剤を適宜配合することができ、局所用塗布剤としての液剤、クリームまたは軟膏等の剤型で用いることができる。

本発明を実施例に基づき説明する。なお、以下の実施例で「％」とは全て「重量％」を意味するものとする。

実施例１〜３、比較例１〜７
下記の表１に示す処方（％）の製剤を下記の製造例に準拠し、夫々製造した。
なお、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガムの配合量は物性に応じて各々調整した。

（製造例）
カルボキシビニルポリマーの水分散液にキサンタンガムの１,３-ブチレングリコール分散液を加えて攪拌した。次に、水相（酒石酸、塩化アンモニウム、グリシン、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０、パラオキシ安息香酸メチル、尿素）を加え、約６０℃で攪拌し溶解させた。約６０℃で溶解した油相（白色ワセリン、スクワラン、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１０、イソステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、パラオキシ安息香酸プロピル）を、先の水相に加え約６０℃で乳化させた。その後、トリエタノールアミンまたは５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、減圧下冷却することによりクリームを調製した。

比較例８
また、比較のため、特開２００１−３５４５９１号公報の表３に記載されている処方の製剤も調製し、比較例とした。その処方（％）を下記の表２に示す。

表１および表２に示す夫々の製剤を、各３００ｇ規模で試作し、５０℃で４週間保存し、安定性に関する以下の評価および測定を行った。
性状の評価
外観を目視にて色彩および形状の変化を観察した。得られた結果を下記の表３に示した。全ての実施例および比較例において、色彩に変化は見られなかったが、比較例２、３、５および６は液状化した。

ｐＨの測定
供試製剤１ｇを精製水５０ｍＬに懸濁させて得られた溶液のｐＨをｐＨメーターで測定した。得られた結果を下記の表４に示した。実施例１〜３におけるｐＨ上昇は緩やかなものであった。

アンモニア強度の測定
供試製剤０．５ｇをサンプル瓶のふた一面に平らになるように秤量し、３００ｍＬの三角フラスコに入れた。その後、フラスコの口をアルミホイルで密閉し、３０℃の恒温水槽中で約１時間放置した後、フラスコ中のガスをアンモニアガス検知管（３Ｍ型、０〜５００ｐｐｍ用、ガステック製）に吸引し、アンモニア強度（ｐｐｍ）を測定した。ガス吸引量は１００ｍＬ又は５０ｍＬとし、１００ｍＬ吸引時は検知管の表示値をそのままアンモニア強度とした。また、５０ｍＬ吸引時は検知管の表示値の２倍量をアンモニア強度とした。測定は１試料につき１回とした。得られた結果を下記の表５に示した。いずれの実施例および比較例の製剤も経時的に上昇したが、実施例１〜３におけるアンモニア強度の上昇は緩やかなものであった。これにより、実施例は比較例と比べ、尿素の安定性が高く、また、公知の尿素４０％配合製剤（比較例８）と比較しても分かるように、尿素４０％配合という高配合の場合においても、長期間安定であることが確認された。なお、アンモニア強度が８００ｐｐｍを超えると、使用に耐えられるものではなかった。

実施例４〜６、比較例９
次に抗真菌剤であるラノコナゾールを含む製剤に関して検討を行った。下記の表６に示す処方（％）にて実施例４〜６および比較例９の製剤を下記の製造例に準拠し、夫々製造した。実施例４〜６はｃ）安定化助剤としてグリシンを含む製剤である。なお、ＰＯＥ硬化ヒマシ油の配合量は物性に応じて各々調整した。

（製造例）
カルボキシビニルポリマーの水分散液にキサンタンガムの１、３-ブチレングリコール分散液を加えて攪拌した。次に、水相（酒石酸、グリシン、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０、パラオキシ安息香酸メチル、尿素）を加え，約６０℃で攪拌し溶解させた。約６０℃で溶解した油相（白色ワセリン、スクワラン、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１０、イソステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、パラオキシ安息香酸プロピル、ジブチルヒドロキシトルエン）およびＮ-メチル-２-ピロリドンのラノコナゾール溶液を、先の水相に加え約６０℃で乳化させた。その後、トリエタノールアミンを加えて中和し、減圧下冷却することによりクリームを調製した。

実施例７、８
また、下記の表７に示す処方（％）にて、Ｃ）安定化助剤として塩化アンモニウムを含む製剤（実施例７、８）を下記の製造例に準拠し、夫々製造した。

（製造例）
ラノコナゾール、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリソルベート６０、モノステアリン酸ソルビタン、パラオキシ安息香酸プロピル、ジブチルヒドロキシトルエンを約７０℃で溶解した(油相)。パラオキシ安息香酸メチル、酒石酸、塩化アンモニウム、トリエタノールアミンの水溶性成分および尿素を約７０℃で水に溶解した(水相)。油相に水相を加え約７０℃で乳化し、その後減圧下冷却することによりクリームを調製した。

性状の評価
実施例１〜３および比較例１〜８の製剤の場合と同様の操作により評価した。すべての実施例において液状化が観察されなかった。

ｐＨの測定
実施例１〜３および比較例１〜８の製剤の場合と同様の操作により評価した。得られた結果を下記の表８に示した。いずれの実施例もｐＨ上昇は緩やかなものであった。

アンモニア強度の測定
実施例１〜３および比較例１〜８の製剤の場合と同様の操作により評価した。得られた結果を下記の表９に示した（表中、斜線は未測定）。いずれの実施例もアンモニア強度の上昇は緩やかなものであった。

ラノコナゾールの含有量の測定
本品約１．５gを量り、内標準溶液およびメタノールを加えて１００ｍＬとした。この液を激しく混合し、超音波照射して分散させ、メンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。また、ラノコナゾール標準品をメタノールに溶解し、内標準溶液を加えて１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１０μＬにつき、液体クロマトグラフ法により試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するラノコナゾールのピーク面積の比から、ラノコナゾール量を算出した。相対的なラノコナゾールの量を下記の表１０に示した（表中、斜線は未測定）。いずれの実施例もラノコナゾールの含有量の変化はわずかなものであった。

尿素の含有量の測定
尿素約０．１２ｇに相当する製剤量を量り、０．２ｍｏｌ/Ｌ塩酸試液およびジクロロメタンを加えて振とうした後、遠心分離した。この水層を分取し、同様な操作を２回繰り返し水層をあわせ、０．２ｍｏｌ/Ｌ塩酸試液を加えて正確に１００ｍＬとし、試料溶液とした。また、尿素標準品約０．１２ｇに、０．２ｍｏｌ/Ｌ塩酸試液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液および標準溶液１０ｍＬずつを正確に量り、それぞれ定量用４−ジメチルアミノベンズアルデヒド試液を一定量加え、０．２ｍｏｌ/Ｌ塩酸試液を加えて５０ｍＬとした。これらの液につき、０．２ｍｏｌ/Ｌ塩酸試液を用いて同様に操作して得た溶液を対照とし、紫外可視吸光度測定法により試験を行った。試料溶液および標準溶液から得たそれぞれの溶液の吸光度を測定し、尿素含量を算出した。相対的な尿素の量を下記の表１１に示した（表中、斜線は未測定）。いずれの実施例も尿素の含有量の変化はわずかなものであった。

ラノコナゾールの角質透過性試験
尿素によるラノコナゾール角質透過性への効果を、ヒト表皮角化細胞を培養して角質層を形成させた皮膚再構築モデルであるTESTSKIN(LSE-002、東洋紡（株）製)を用いて検討した。TESTSKINは付属の培地を用いてＣＯ₂インキュベーター(３７℃、５％ＣＯ₂−９５％air)内で５日間培養したものを使用した。

菌株としてはラノコナゾールに対する感受性が白癬症起因菌(Trichophyton属)と同等であり、かつ菌糸の発育速度が早いAspergillus fumigatus TIMM 0063を使用した。菌株は帝京大学医真菌研究センターより入手した保存株であり、ＰＤＡ（potato dextrose agar）斜面培地上にて３５℃で４日間培養して得た分生子を使用した。

０．１６５Ｍモルホリノプロパンスルホン酸（Morpholinopropanesulfonic acid）でｐＨ７．０に緩衝化したRPMI-1640(Sigma社製）液体培地に寒天１．５％を加え、オートクレーブ滅菌(１２１℃、１５分間)後、分生子を２×１０⁷conidia/ｍＬ となるように添加混合して、平板検定培地を調製した。

検定培地中央にTESTSKINを載せ、TESTSKINのシリコンリング内に、各製剤０．０５ｍＬを添加密着させた。２０または４０分間静置した後にTESTSKINを取り除き、検定培地を３５℃で約１８時間培養した。試験は１群２連にて行った。形成された阻止円の長径および短径をノギスで測定し、その平均値を求めた。この値から薬剤の添付面積（シリコンリング径：９ｍｍ）を差し引いて補正したものを阻止円径とした。同様の方法で、既知量のラノコナゾールにより形成される阻止円径を別途測定し、これを基に作成した検量線を用いてラノコナゾール透過量を算出した。検量線は０．００１〜０．５μg/diskの範囲で明瞭な阻止円形成を示し、良好な直線性（Y=5.892Ln(X)+47.458、R²=0.993）を示すものであった。

表６に示した実施例４〜６および比較例９の製剤を使用して測定した阻止円径を表１２に示す。

阻止円径を基に、検量線を用いて算出したTESTSKINにおける各製剤のラノコナゾール透過量を表１３に示す。

得られた結果より、ラノコナゾール透過量は尿素濃度に相応して増加し、尿素を４０％配合した実施例４で最も多かった。薬剤の皮膚透過における最大のバリアは角質であり、TESTSKINで形成される角質層は生体と近似すると報告されている。これにより、尿素が角質に作用することで、ラノコナゾールの角質透過性が亢進したことを示すものと考えられる。尿素濃度を高め、さらに本発明により、その尿素の安定性を高めることで難治性足白癬に対してより高い治療効果を期待できることが示唆された。

本発明によれば、水の存在下における尿素の加水分解に伴うアンモニア臭とｐＨ上昇を抑制することができる。そのため、抗真菌剤等の他の薬効を有する化合物と併用した際に、その化合物に対する影響を抑えることができ、その化合物の薬効を高めることができる。

Claims (7)

1. 有効成分としての尿素とともに、ａ）トリエタノールアミンと、ｂ）酒石酸と、ｃ）塩化アンモニウムおよび／またはグリシンの安定化助剤とを含有することを特徴とする尿素配合外用剤。
2. 抗真菌剤を含有する請求項１記載の尿素配合外用剤。
3. 前記抗真菌剤がラノコナゾール類である請求項２記載の尿素配合外用剤。
4. 前記尿素の配合量が１０〜５０重量％である請求項１〜３のうちいずれか一項記載の尿素配合外用剤。
5. 前記ａ）トリエタノールアミンの配合量が０．５〜８重量％である請求項１〜４のうちいずれか一項記載の尿素配合外用剤。
6. 前記ｂ）酒石酸の配合量が０．２〜４重量％である請求項１〜５のうちいずれか一項記載の尿素配合外用剤。
7. 前記ｃ）安定化助剤の配合量が０．１〜６重量％である請求項１〜６のうちいずれか一項記載の尿素配合外用剤。