KR20190078455A - 플루르비프로펜 함유 스프레이 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

플루르비프로펜 함유 스프레이 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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KR20190078455A
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Abstract

본 발명의 일 양상은
플루르비프로펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염;
인산일수소칼륨(K2HPO4), 인산일수소나트륨(Na2HPO4) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 완충제를 포함하는 스프레이 조성물, 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

플루르비프로펜 함유 스프레이 조성물 및 그 제조방법{Spray formulation containing flurbiprofen and a process for the preparation thereof}
플루르비프로펜을 함유하는 스프레이 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
플루르비프로펜(Flurbiprofen)은 하기 화힉식 1로 표시되는 비스테로이드성(Non-steroidal anti-inflammatory drugs:　NSAIDs) 약물로서 강력한 항염증작용 및 진통작용이 있어 소염진통제로 널리 사용되고 있는 페닐알칸산 유도체 계열 약물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
그런데 플루르비프로펜은 간 및 신장 문제와 같은 전신적인 부작용과 함께 위장 자극(gastrointestinal irritation)을 일으킬 뿐 아니라, 난용성(22℃에서의 용해도 8 mg/L; 8 ppm)이고, 생체이용률이 낮고 약효 발현 속도가 느리므로, 종래 정제, 캡슐제 등과 같은 고형제제로 경구 투여 시에는 충분한 약효를 발현하지 못하고 위장 장애가 나타내는 문제점이 있었다.
특허문헌 1은 상기 문제점을 해결하기 위한 대안으로서 플루르비프로펜 및 지질을 포함하는 나노입자 및 수용성 겔을 포함하는 근육주사용 겔 조성물을 제시한다. 그러나 주사제는 환자에게 통증 및 불편을 초래하고 투여를 위해서는 전문가의 처치를 필요로 하며 나노입자를 제조하는 공정에 고비용과 시간이 소요되는 단점이 있다. 이 외에도 겔제제, 연고체 또는 크림제와 같은 경피투여용 외용 제제는 약물이 피부를 투과하여 목적하는 부위에 도달하는 양이 매우 적어 충분한 약효를 충분히 얻을 수 없으며, 수중유적형 유화액들의 경우 고온에서 안정성이 저하되어 제형 파괴를 초래하는 문제점이 있다. 또한, 생체이용률 및 흡수성이 낮은 약제를 과잉 투여하는 것은 부작용 및 비용 면에서 바람직하지 않다.
또한, 플루르비프로펜은 인후염을 치료하는 목적으로도 사용되며, 이를 위하여 구강 분무제, 구강 청결제로도 개발되어 왔으나, 쓴맛을 유발하거나 입안을 자극하고, 또한 구강 내 미생물에 의해 쉽게 오염되는 문제점이 있었다.
따라서 제제 설계를 통하여 플루르비프로펜의 용해도를 향상시킴에 따라 적은 투여량으로 충분한 약효를 나타내고, 더불어 보관 시 미생물에 의한 오염을 방지하고, 복용 순응도를 향상시킬 수 있는 조성물에 대한 연구가 필요하다.
한국특허등록공보 제10-1686643호
일 양상은 플루르비프로펜의 용해도를 개선하고 물리적 안전성이 우수할 뿐만 아니라 자극성을 완화시키고 보존력 및 고미차폐성을 향상시킨 플루르비프로펜 함유 스프레이 조성물을 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 용해도, 보존력, 고미차폐성, 및 생산성을 향상시킨 상기 플루르비프로펜 함유 스프레이 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
일 양상은
플루르비프로펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염;
인산일수소칼륨(K2HPO4), 인산일수소나트륨(Na2HPO4) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 완충제; 및
약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 스프레이 조성물을 제공한다.
다른 일 양상은
인산일수소칼륨(K2HPO4), 인산일수소나트륨(Na2HPO4) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 완충제, 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 및 정제수를 혼합하여 완충액을 제조하는 단계; 및
상기 완충액에 플루르비프로펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 용해하여 혼합 용액을 제조하는 단계를 포함하는, 스프레이 조성물의 제조방법을 제공한다.
일 양상에 따른 스프레이 조성물은 플루르비프로펜의 용해도, 보존력 및 열 안전성을 비롯한 물리적 안전성이 우수하며, 고미 차폐성이 개선되고 자극성이 적어 복용 순응도가 향상된 플루르비프로펜 함유 스프레이 제제를 제공한다.
또한, 상기 스프레이 조성물은 플루르비프로펜 약물의 생체이용률, 흡수성 및 보존력을 향상시키고 투여량을 감소시킬 수 있으므로 염증 또는 통증의 예방, 완화 또는 치료에 유용하다.
다른 일 양상에 따른 제조방법은 플루르비프로펜 함유 스프레이 조성물 제조의 생산성 및 보존력을 높이고 비용을 경감시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 2를 대상으로 측정한 플루르비프로펜 함유 스프레이 조성물의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 2, 7 내지 12를 대상으로 측정한 플루르비프로펜 함유 조성물의 성상이 맑아지는데 걸리는 시간을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 2, 7 내지 12를 대상으로 측정한 β-사이클로덱스트린의 첨가량에 따른 플루르비프로펜 함유 조성물의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 13 내지 16을 대상으로 측정한 플루르비프로펜 함유 스프레이 조성물의 성상이 맑아지는데 걸리는 시간을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 18, 21 내지 23을 대상으로 측정한 초기, 60℃에서 3일 보관 및 60℃에서 7일 보관 시의 총 유연물질의 함량(%)을 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 18, 21 내지 23을 대상으로 측정한 초기, 60℃에서 3일 보관 및 60℃에서 7일 보관 시의 유연물질 A의 함량(%)을 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 24 및 26과, 비교예 11 내지 15에 대하여 관찰한 성상을 나타낸 사진이다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은
플루르비프로펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염;
인산일수소칼륨(K2HPO4), 인산일수소나트륨(Na2HPO4) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 완충제; 및
약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 스프레이 조성물을 제공한다.
이하에서는 상기 스프레이 조성물에 대해 구체적으로 설명한다.
플루르비프로펜(Flurbiprofen)은 (2-(3-플루오로-4-페닐-페닐) 프로파노익 액시드)(2-(3-fluoro-4-phenyl-phenyl) propanoic acid)으로 지칭되는 화합물의 일반명이며, 프로피온산(Propionic acid) 유도체 계열의 비스테로이드성(NSAIDs) 약물로서 강력한 항염증작용 및 진통작용이 있어 소염진통제로 널리 사용되고 있다.
상기 플루르비프로펜은 경·중증의 통증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 발치 및 치과영역의 소수술 후의 진통, 소염 등에 소염진통제로 사용될 수 있으며, 잇몸이나 인후의 염증, 또는 입 속의 상처나 궤양의 예방, 완화 또는 치료에도 사용될 수 있다. 일 구체예에 따른 스프레이 조성물은 인후의 염증 예방, 완화 및 치료에 사용될 수 있다.
일 구체예에 따른 스프레이 조성물은 플루르비프로펜, 또는 그의 유도체 또는 광학이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 유기 및 무기 산 또는 나트륨, 칼륨 등의 염기를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 말한다.
본 명세서에서 용어　"유도체"는 화학적으로 변형되었지만 그의 주요 부분, 예를 들어, 추가 또는 상이한 치환체로 치환되는 분자, 또는 그 일부가 산화 또는 가수분해된 분자를 변함없이 유지하는 분자를 말한다.
본 명세서에서 용어 "광학이성질체(enantiomer)" 또는 거울상이성질체는 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체를 말하며, 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물로 지칭된다. 본 명세서에서 사용되는 플루르비프로펜은 S 및 R 거울상체들의 라세미 혼합물뿐 아니라, 실질적으로 순수한 이성질체들(예컨대, 플루르비프로펜의 S 또는 R 거울상체를 적어도 90 중량% 포함하는)일 수 있다.
일 구체예에서 상기 플루르비프로펜, 또는 그의 유도체 또는 광학이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 총 조성물에 대해 약 0.05 내지 5%(w/v), 예를 들어 0.5 내지 4, 1 내지 3.5, 또는 1.5 내지 2%(w/v)로 포함될 수 있다. 상기 스프레이 조성물 총량에 대해 상기 범위 미만으로 포함될 경우 플루르비프로펜 투여로 인한 효과를 기대할 수 없을 수 있으며, 상기 범위를 초과하여 포함될 경우 플루르비프로펜의 투여에 따른 부작용이 증가할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "완충제"는 "완충 효과"를 부여하기 위하여 첨가되는 산 (통상적으로 약산, 예를 들어 인산 또는 하나 이상의 히드로겐포스페이트 종) 및 그의 짝염기 (예를 들어 포스페이트, 예를 들어, 인산나트륨, 인산칼륨 또는 그의 유도체)의 혼합물 또는 염기 (통상적으로 약염기, 예를 들어 히스티딘) 및 그의 짝산 (예를 들어 양성자화된 히스티딘 염)의 혼합물을 의미하며, 완충 작용제로도 상호 교환적으로 사용된다. 용어 "완충액"은 상기 완충제를 포함하는 용액을 말하며, 일 구체예에 따른 다른 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 완충제가 첨가된 완충제　용액의 pH는 완충제에 의해 부여된 "완충 효과" 때문에 소량의 강산 또는 강염기의 첨가에도 큰 변화를 나타내지 않는다. 예를 들어 상기 완충제는 인산일수소칼륨(K2HPO4), 인산일수소나트륨(Na2HPO4), 인산이수소칼륨(KH2PO4), 인산이수소나트륨(NaH2PO4), 포스페이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 숙신네이트, 아미노산, 말레이트 또는 이들의 조합일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 완충제는 인산일수소칼륨(K2HPO4), 인산일수소나트륨(Na2HPO4) 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 용어 "완충액"은 완충제를 포함하는 용액을 말하며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 예컨대 보존제, 가용화제, 감미제, pH 조절제, 청량제, 부형제, 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 어느 하나를 더 포함할 수 있다.
상기 플루르비프로펜을 활성성분으로 포함하는 조성물의 pH는 활성성분의 성상 및 용해도의 변화에 영향을 줄 수 있다. 상기 스프레이 조성물의 pH는 일 구체예에서 약 6 내지 8, 예를 들어 6.5 내지 8.0 일 수 있다. 일 구체예에 따른 스프레이 조성물은 pH　약 7.2 내지 7.8의 범위를 가질 수 있다. 일 구체예에서 상기 완충제를 포함하는 조성물은 완충제의 첨가에 따라 용량 의존적으로 조성물의 성상 및 용해도가 개선될 수 있다.
상기 스프레이 조성물의 용해도는 약 0.5 내지 2.5mg/mL, 1.0 내지 2.0mg/mL, 또는 1.5 내지 1.8mg/mL일 수 있다. 일 구체예에서 상기 스프레이 조성물의 용해도는 약 1.62mg/mL일 수 있다.
일 구체예에서 상기 완충제는 총 조성물에 대해 약 0.001 내지 10%(w/v)로 포함될 수 있다. 상기 완충제의 함량은 총 조성물에 대하여 약 0.001 내지 10%(w/v), 0.001 내지 9%(w/v), 0.05 내지 8.5%(w/v), 0.1 내지 8%(w/v), 1 내지 7%(w/v)일 수 있다. 상기 스프레이 조성물 총량에 대해 0.001%(w/v) 미만으로 포함될 경우 완충제 첨가로 인한 완충 효과를 기대할 수 없을 수 있으며, 10%(w/v)를 초과하여 포함될 경우 활성성분의 물리화학적 성질이 변할 수 있다.
일 구체예에서 완충제로 인산일수소칼륨(K2HPO4)을 약 0.001 내지 10%(w/v), 예를 들어 약 0.5 내지 9%(w/v), 1.0 내지 8%(w/v), 1.5 내지 7%(w/v), 또는 1.58 내지 6.33%(w/v)로 포함할 경우 용량 의존적으로 완충 효과가 증대될 수 있다.
일 구체예에 따른 스프레이 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 허용 가능한 첨가제는 보존제, 가용화제, 감미제, pH 조절제, 청량제, 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 명세서에서　용어"가용화제"는 일 구체예에 따른 스프레이 조성물 내의 약리 성분 등의 용해도(solubility) 및 생체 내 투과성을 향상시키기 위한 물질을 의미하며, 예를 들어 사이클로덱스트린, 폴리옥시에틸렌 유도체, 또는 수용성 고분자를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 사이클로덱스트린(cyclodextrin: CD)은 전분에 효소를 작용시켜 얻은 올리고당(oligosugar)으로서 외부 표면에 하이드록실기를 갖고 중앙에 무익한 공동을 갖는 환형 물질을 말한다. 사이클로덱스트린의 외부 표면은 대개 친수성이므로 물에서 가용성이고, 공동은 전형적으로 소수성이며, 공동으로 유입된 분자와 복합체를 형성할 수 있다. 또한, 사이클로덱스트린은 연결된 글루코스 분자 수(6 내지 12개)에 따라 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, δ-사이클로덱스트린, ε-사이클로덱스트린, 또는 ζ-사이클로덱스트린으로 구분할 수 있으며, 그 외 12개 이상의 글루코스 분자를 가진 사이클로덱스트린일 수 있다. 상기 사이클로덱스트린은 당해 분야에 공지된 바와 같이 비치환되거나 전체 또는 일부가 치환될 수 있으며,　사이클로덱스트린　혼합물도 사용가능하다.
일 구체예에서 상기 가용화제는 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체일 수 있다. 상기 β-사이클로덱스트린의 유도체는 예를 들어 하이드록시메틸 β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린, 또는 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 예컨대 2-하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린(2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HP-β-CD, HPBCD)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서 상기 가용화제는 캐스터 오일(castor　oil) 또는 폴리옥시에틸렌 유도체일 수 있다. 일 구체예에서 상기 가용화제는 폴리옥실-40　캐스터 오일(Polyoxyl-40　castor　oil 또는 40　castor　oil), 폴리옥실-30　캐스터 오일(Polyoxyl-30　castor　oil 또는 30　castor　oil) 이들의 조합일 수 있다.
일 구체예에서 상기 가용화제는 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 폴리옥시에틸렌 유도체 예컨대 폴리옥실-40　캐스터 오일 또는 폴리옥실-30　캐스터 오일의 조합일 수 있다.
일 구체예에서 상기 가용화제는 총 조성물에 대해 약 0.001 내지 15%(w/v), 예를 들어 0.05 내지 12%(w/v), 0.1 내지 12 %(w/v), 0.1 내지 10%(w/v), 또는 0.16 내지 11.08%(w/v)로 포함될 수 있다. 상기 가용화제의 함량이 스프레이 조성물 총량에 대해 상기 범위 미만인 경우 원하는 용해도에 달성할 수 없을 수 있으며, 상기 범위를 초과한 경우 활성성분에 원하는 않는 영향을 초래할 수 있으며 비용상 효과적이지 않을 수 있다. 일 구체예에서 가용화제로서 β-사이클로덱스트린을 상기 범위로 예를 들어 0.1 내지 12.0%(w/v), 예컨대 0.16 내지 11.08%(w/v)로 포함함에 따라 용량의존적으로 조성물의 성상 및 용해도가 개선될 수 있다.
일 구체예에서 가용화제로서 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 폴리옥실-40　캐스터 오일을 상기 범위로 포함함에 따라 이를 포함하지 않거나 다른 가용화제를 사용한 경우보다 더욱 향상된 침전 방지 효과를 보일 수 있다.
일 구체예에서 상기 가용화제는 완충제와 1:0.5 내지 1:2의 비율(%w/v)로 포함될 수 있다. 일 구체예에서 가용화제와 완충제의 함량비(%w/v)는 1:1일 수 있다. 일 구체예에서 β-사이클로덱스트린과 K2HPO4의 함량비는 1:1일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "보존제"는 스프레이 조성물의 성상, 향, 맛, 함량, 미생물 번식의 변화를 억제하기 위한 첨가제를 의미한다. 상기 보존제는 약학적으로 허용 가능한 임의의 보존제일 수 있으며, 예를 들어 벤조산, 벤조산나트륨(안식향산나트륨), 파라메틸벤조산, 파라에틸벤조산, 파라프로필벤조산, 파라옥시벤조산 에스텔, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 벤잘코늄염화물, 벤질알코올 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 일 구체예에서 상기 보존제는 벤조산나트륨, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 일 구체예에서 상기 보존제는 벤조산나트륨일 수 있다. 상기 보존제는 바람직하게는 벤조산나트륨일 수 있으며, 이를 사용하여 유해한 미생물의 성장을 억제하고, 장기관 보관 시 유연물질의 발생을 방지하며, 용액의 맑은 성상을 유지할 수 있다. 상기 보존제의 함량은 비강 분무용 약학 조성물의 성상, 향, 맛, 함량, 미생물 번식의 변화를 억제하기 위해 필요한 양일 수 있다. 또한, 상기 보존제의 함량은 의약품의 품목허가신고심사규정(식약처고시 제2015-27호)에 따른"의약품용 보존제 및 그 사용범위"에 따라 적합한 허용 범위 내일 수 있다.
일 구체예에 따른 조성물은 상기 목적하는 보존력 및 안정성 향상 효과를 나타내기 위하여 총 조성물에 대해 보존제를 약 0.03%(w/v)를 초과하는 양으로 포함할 수 있다. 일 구체예에서 상기 보존제는 의약품의 안정성 및 안전성을 함께 고려하여 총 조성물에 대해 0.03 %(w/v)를 초과하고 0.20%(w/v) 이하의 함량으로 포함될 수 있다. 다른 일 구체예에서 상기 보존제는 의약품의 안정성 및 안전성을 함께 고려하여 총 조성물에 대해 0.03 %(w/v)를 초과하고 0.10%(w/v) 이하의 함량으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 보존제는 총 조성물에 대해 0.035%(w/v), 0.04%(w/v), 0.05%(w/v), 0.06%(w/v), 0.07%(w/v), 0.08%(w/v), 0.09%(w/v), 0.10%(w/v), 또는 0.20%(w/v)의 양으로 포함될 수 있다. 상기 보존제의 함량은 구체적인 보존제의 종류에 따라 달라질 수 있다.
일 구체예에서 상기 보존제는 벤조산나트륨이고, 목적하는 보존력 및 안정성 향상 효과를 나타내기 위하여 총 조성물에 대해 0.03 %(w/v)를 초과하는 양으로 포함될 수 있다. 다른 일 구체예에서 상기 보존제는 총 조성물에 대해 0.03%(w/v) 초과 내지 0.06%(w/v) 이하로 포함될 수 있다. 또 다른 일 구체예에서 상기 보존제는 총 조성물에 대해 0.03 %(w/v) 초과 0.09%(w/v) 이하로 포함될 수 있다. 다른 일 구체예에서 상기 벤조산나트륨은 총 조성물에 대해 0.06%(w/v) 내지 0.09%(w/v)로 포함될 수 있다. 상기 범위로 벤조산나트륨을 포함함에 따라 스프레이 조성물의 보존력, 성상 및 안정성이 개선될 수 있다. 일 구체예에 따른 스프레이 조성물은 상기 종류 및 범위로 보존제를 포함함에 따라 미생물의 성장을 현저히 억제하고, 장기관 보관 시 유연물질의 발생을 방지하며, 용액의 맑은 성상을 유지할 수 있다. 상기 보존제는 약학적으로 허용 가능한 다른 1종 이상의 보존제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서　용어"감미제"는 스프레이 조성물에 감미를 부여함으로써 복약 순응도를 향상시킬 목적으로 부가하는 첨가제를 의미하며, 예를 들어 수크랄로스, 아스파탐, 수크로스, 자일리톨, 삭카린나트륨, 아스파탐(aspartame), 아세설팜(acesulfame), 스테비오사이드, 설탕, 프락토올리고당, 말토덱스트린, 스테비아 추출물(stevioside), 올리고당, 소르비톨(sorbitol), 과당, 꿀, 엿기름, 물엿, 요리당, L-글루타민산, L-글루타민산나트륨, 또는 감초 추출물(glycyrrhetenic acid)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 감미제는 수크랄로스, 아스파탐, 및 이들의 조합일 수 있다.
상기　감미제의 함량은 상기 스프레이 조성물의 복약 순응도를 향상시키기 위해 필요한 임의의 양일 수 있고, 구체적인 종류에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 상기 스프레이 조성물 총량에 대해 약 0.001 내지 1 %(w/v), 0.05 내지 0.5%(w/v), 0.03 또는 0.06 %(w/v)로 포함될 수 있다. 일 구체예에서 감미제로 수크랄로스, 아스파탐, 또는 이들의 조합을 상기 범위로 포함함에 따라 더욱 향상된 고미 차폐성이 보이고, 고미 지속 시간 및 자극성을 개선할 수 있다.
본 명세서에서　용어"pH 조절제"는 원하는 조성물의 pH에 도달하기 위하여 산-알칼리 균형을 변화시키는 물질을 말하며, 예를 들어 인산, 인산나트륨, 인산이나트륨, 인산삼나트륨, 피로인산나트륨, 시트르산(구연산), 구연산나트륨, 주석산, 주석산나트륨, 호박산, 또는 호박나트륨을 사용할 수 있다. 일 구체예에서 상기 pH 조절제는 시트르산, 수산화나트륨(NaOH) 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기　pH 조절제의 함량은 상기 스프레이 조성물의 안정성 및 용해도를 향상시키기 위해 필요한 임의의 양일 수 있고, 구체적인 종류에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 상기 스프레이 조성물 총량에 대해 약 0.001 내지 5 %(w/v), 예를 들어 0.05, 0.1, 0.12, 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 또는 5.0%(w/v)로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "청량제(cooling agent)"는 투여 부위에 적용 시에 자극성을 완화하고 청량감을 증진시키는 첨가제를 말하며, 예를 들어 시클로헥산올 유도체인 멘톨, 캠퍼 및 티올, 또는　녹차 추출물 또는 페퍼민트 오일을 사용할 수 있다. 일 구체예에서 상기 청량제는 멘톨일 수 있다.
상기　청량제의 함량은 상기 스프레이 조성물의 복용 순응도를 향상시키고 자극성을 완화하고 시원한 느낌을 주기에 효과적인 필요한 임의의 양일 수 있고, 구체적인 종류에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 상기 스프레이 조성물 총량에 대해 약 0.001 내지 1 %(w/v), 예를 들어 0.01, 0.03, 0.5, 또는 1.0%(w/v)로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "부형제"는 제형의 총 중량을 증감시키기 위하여 사용되는 물질을 말하며, 예를 들어 전분, 호화 전분, 락토오스, 락토수크로오스, 셀룰로오스 및 그 유도체, 히드록실프로필　베타덱스, 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 부형제는 히드록실프로필　베타덱스일 수 있다. 상기 부형제의 함량은 상기 스프레이 조성물의 중량을 증감시키기 위하여 필요한 임의의 양일 수 있고, 예를 들어 스프레이 조성물 총량에 대해 약 0.001 내지 5 %(w/v), 예를 들어 0.05, 0.1, 0.12, 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 또는 5.0%(w/v)로 포함될 수 있다.
상기 일 구체예에 따른 스프레이 조성물은 상술한 성분 이외에 정제수, 결합제(점증제, 점결제), 향미제(향료, 착향제), 습윤제, 발포제, 기포제, 유화제, 또는 광택제 등을 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "정제수"는 여과(이온교환), 전자입자탈지 및 증류 등의 과정을 통해 무기물 및 유기물이 제거된 물을 의미하며, 증류수(distilled water)로도 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
상기 결합제로는 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카라기난, 잔탄검, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 검류(구아검, 젤란검 등), 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 향미제로는 페퍼민트 오일, 스페아민트 오일, 멘톨, 카르본 등을 적당량 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 습윤제는 수분을 흡수하거나 보전하여 조성물이 공기 중에 접촉하여 고체화하는 것을 방지할 수 있으며, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 또는 폴리에틸렌글리콜을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기"유화제(emulsifier)"는 섞이지 않는 둘 이상의 물질이 혼합된 혼합물 내에서 계면의 성질을 변화시켜 이들을 균일하게 혼합하고 균질화 시키는 작용을 하는 물질을 의미하며, 계면활성제(surfactant)와 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어 상기 유화제는, 라우릴황산나트륨, N-라우로일살코실산나트륨, N-장쇄아실글루탐산염, 자당지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 코폴리머 등의 음이온성 계면활성제 또는 비이온성　계면활성제, 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기　유화제의 함량은 상기 스프레이 조성물의 경시적 성상 안정성 및 활성성분의 함량 안정성을 향상시키기 위해 필요한 임의의 양일 수 있고, 구체적인 종류에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 상기 스프레이 조성물 총량에 대해 약 0.001 내지 5 %(w/v), 예를 들어 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 또는 5.0%(w/v)로 포함될 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 조성물은 냉장(5℃) 및 냉동(-27℃) 조건에서 침전물의 발생을 크게 감소시킬 수 있다(시험예 6). 따라서, 상기 조성물은 제조 공정 또는 의약품의 유통 및 보관 과정에서의 온도 변화에 상관없이 제형의 형상을 유지하고 우수한 물리적 안정성을 나타낼 수 있다.
의약품의 제조, 유동 또는 보관 시 유연물질의 증가는 의도치 않은 부작용을 나타낼 수 있고 약효의 감소를 야기할 수도 있다. 일 구체예에 따른 상기 스프레이 조성물은 가혹 조건(60℃)에서 총 유연물질 및 유연물질 A의 발생량을 크게 감소시킬 수 있다(시험예 7). 따라서, 상기 조성물은 우수한 의약품의 유효성 및 안전성을 나타낼 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 조성물은 보존제로서 벤조산나트륨, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 또는 이들의 임의의 조합을 포함함에 따라 투여 부위 예컨대 구강 내 또는 용기 중에 존재할 수 있는 유해한 미생물의 성장을 억제하고, 장기관 보관 시 유연물질의 발생을 방지하며, 용액의 맑은 성상을 유지할 수 있다(시험예 8 및 9). 따라서, 상기 조성물은 제제의 보존력을 향상시킬 수 있다.
일 구체예에서 상기 스프레이 조성물을 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용 가능"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 양립성이고 개체에 유해하지 않음을 말한다.
본 명세서에서 용어　"개체"는 투여의 대상을 지칭하며, 척추동물, 예를 들어 포유류, 어류, 조류, 파충류, 또는 양서류를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 개체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그, 또는 설치류일 수 있으며, "환자" 또는 "피험자"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 용어"예방"은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸릴 가능성이 있는 대상체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "완화"는 일 구체예에 따른 조성물의 투여로 통증, 염증, 또는 궤양성 질환이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 명세서에서 용어"치료"는 질환, 질병 또는 증상의 발전의 억제, 경감 또는 제거를 의미한다. 또한, 용어"치료"또는"치료제"는"치료 보조"또는"치료 보조제"의 의미를 포함한다.
일 구체예에서 상기 스프레이 조성물은 개체의 통증, 염증, 또는 궤양을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 용도로 사용될 수 있다. 일 구체예에서 상기 스프레이 조성물은 진통 또는 소염용 스프레이 조성물일 수 있다.
본 발명에서의　용어　"약학적으로 유효한 양"은 의학적 용도에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 통증 또는 염증을 예방, 완화 또는 치료하기에 충분한 양을 말한다.
일 구체예에 따른 스프레이 조성물의 투여량 및 투여 횟수는 특히 한정되지 않는바, 약학적으로 유효한 양을 고려하여 투여 목적, 질환의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상 등의 여러 가지 조건에 따라 적절한 투여량 및 투여 회수를 결정할 수 있다. 일 구체예에서 상기 스프레이 조성물은 1일 1회 내지 수회, 예를 들어 임상적으로 용인가능한 부작용의 범위 내에서 1일 1회 내지 5회일 수 있다. 상기 스프레이 조성물의 1일 플루르비프로펜 투여량은 약 0.01 내지 약 200 mg, 예를 들어 1일 약 1 내지 150 mg, 3 내지 100 mg, 또는 5 내지 50 mg일 수 있다. 예를 들어 1회 5 내지 20 mg, 또는 1회 5.5, 6.0, 7.5, 8.0, 또는 8.75 mg을 1일 3회 내지 5회 투여할 수 있다. 일 구체예에서 상기 스프레이 조성물은 1회 용량을 8.75mg으로 하여 24시간 이내 최대 5회까지 구강 내 인후로 방출할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "일회 투여량" 또는 "적용된 투여량"은 스프레이　장치의 1회 작용시 피험자에 분배된 국소용　스프레이　조성물의 양을 의미하며, 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간, 투여 경로 등과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 일 구체예에서 상기 스프레이 조성물의 일회 투여량은 1 내지 20mg/dose, 5 내지 18mg/dose, 6 내지 10mg/dose, 예를 들어 7 내지 9mg/dose일 수 있다. 일 구체예에서 상기 일회 투여량은 8.75mg/dose일 수 있다.
본 명세서에서　용어"투여"또는"투여하다"는 일 구체예에 따른 조성물의 약학적 유효량을 대상체에 직접적으로 투여함으로써 대상체의 체내에서 동일한 양 또는 그에 상응하는 양이 형성되도록 하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어　"투여 방법"은 조성물 또는 제제를 개체에 제공하는 임의의 방법을 말하며, 상기 투여는 연속적 또는 간헐적일 수 있다.
일 구체에에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 스프레이 조성물은 다른 비스테로이드성(NSAIDs) 약물 예를 들어 플루르비프로펜 이외의 다른 프로피온산(Propionic acid) 유도체 계열 약물 예컨대 이부프로펜, 또는 케토프로펜; 아세트산(Acetic acid) 유도체 계열 약물 예컨대 인도메타신(Indomethacin), 디클로페낙(Diclofenac), 설린닥(Sulindac), 또는 에토돌락(Etodolac); 페남산(Fenamate) 유도체 계열 약물 예컨대 메파남산(Mefenamic acid), 메클로페남산(Meclofenamic aicd), 또는 플루페남산(Flufenamic acid); 또는 옥시캄(Oxicam) 계열 약물 예컨대 피록시캄(Piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 또는 이속시캄(isoxicam), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서 상기 조성물은 액상 조성물일 수 있다. 상기 스프레이 조성물은 투여 방법에 따라 내용액제 또는 외용액제로 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 스프레이 조성물은 구강용 스프레이와 같은 내용액제, 또는 펌프 스프레이 제형, 외용 에어로솔 제형과 같은 외용액제일 수 있다. 일 구체예에서 상기 조성물은 구강용 스프레이일 수 있다. 다른 일 구체예에서 상기 조성물은 구강점막용 스프레이(oromucosal spray )일 수 있다. 상기 일 구체예에 따른 구강용 스프레이 또는 구강점막용 스프레이는 최소 용량 투여가 가능하며, 구강 점막에 도포되고 구강 점막을 통해 흡수됨으로써 약물의 흡수 비율과 속도가 높아질 수 있으며, 성상, 향, 맛, 또는 함량의 변화를 억제하고, 미생물 번식을 효과적으로 억제할 수 있다.
상기 구강용 스프레이 조성물은 상술한 성분 이외에 예를 들어 충치 예방 또는 구강 건강을 위한 불화나트륨, 살균 효과를 높이기 위한 항생제 등을 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "스프레이(spray) 제형" 또는 "분무제"는 증기나 공기의 분출로 인해 매 분마다 액제나 분말이 분사되는 것으로서 추진제가 없는 형태를 말한다. 상기 스프레이 제형은 액제나 분말 형태로 투여 되므로 구강 점막, 비강 점막 등의 점막 투여, 또는 경피 투여에 유용하다. 상기 스프레이 제형은 액상 분무제, 현탁 분무제, 분말 분무제를 포함할 수 있고, 매 회 분무를 위해 작동 시 균등한 양의 약물이 전달되는지에 따라 일반 분무제 또는 정량 분무제로 구분할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "에어로솔(aerosol) 제형"은 의약품의 용액이나 현탁액 등을 같은 용기 또는 다른 용기에 충전한 액화기체나 압축기체의 압력을 이용하여 분출시켜 쓰도록 만든 제형으로서, 추진제가 있는 형태를 말한다.
본 명세서에서 용어 "펌프"는 압력을 이용하여 액체나 기체의 유체를 관을 이용하여 수송하는 기기를 말한다. 용어　"에어로졸"은 가스, 통상적으로 공기에 의해 치료적 작용 또는 전달 표적의 부위로 운반된 미세한 입자로 구성되는 분무된 액체를 말한다. "펌프 스프레이"는 매 작동 후에 용기 내로 공기가 유입되는 반면에, "에어로솔 스프레이"는 제조 시에 봉인되어 있다.
일 구체예에 따른 스프레이 조성물은 매 작동 후에 용기 내로 공기가 유입되는 펌프　스프레이 용기, 또는 봉인된, 가압된 용기로부터의 투여되는 에어로솔　스프레이 용기에 의해 방출될 수 있다.
상기 스프레이 조성물은 추진제 함유 여분에 따라 예를 들어 펌프 스프레이 조성물(추진제 비함유) 또는 에어로솔 스프레이 조성물(추진제 함유)로 구분될 수도 있다. 상기 에어로솔 스프레이 조성물은 추진제에 의해 투여 가능한 에어로솔 형태로 변환되며, 상기 추진제로는 프로판, N-부탄, 이소-부탄, N-펜탄, 이소-펜탄, 및 네오-펜탄, 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 조성물은 스프레이 용기에 충진됨으로써, 사용이 편리하고, 고형제제와는 달리 약물용출 시간이 소요 되지 않기 때문에 흡수가 빠르고 효능발현이 신속하여 1회 투여량을 적게 사용함으로써 부작용을 줄일 수 있는 장점을 갖는다. 또한, 상기 스프레이 제형은 약물의 오남용을 억제하기 위한 소형, 소분 포장에 유리하고 휴대가 간편하며 고형제제에 비해 사용이 간편하다.
본 발명의 다른 일 양상은
인산일수소칼륨(K2HPO4), 인산일수소나트륨(Na2HPO4) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 완충제, 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 및 정제수를 혼합하여 완충액을 제조하는 단계; 및
상기 완충액에 플루르비프로펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 용해하여 혼합 용액을 제조하는 단계를 포함하는, 상기 스프레이 조성물의 제조방법을 제공한다.
일 구체예에서 상기 스프레이 조성물은 완충제 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제 예를 들어 pH 조절제를 포함하는 완충액을 제조하는 단계; 및
상기 완충액에 플루르비프로펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 용해하여 혼합 용액을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 스프레이 조성물은 인산일수소칼륨(K2HPO4), 인산일수소나트륨(Na2HPO4) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 완충제 및 보존제를 혼합 및 용해시켜서 완충액을 제조하는 단계; 및
상기 완충액에 플루르비프로펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 용해하여 혼합 용액을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 제조방법은 상기 혼합 용액을 정제수로 희석하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 희석용 정제수의 사용량은 부피비를 기준으로 완충액 제조 시 사용한 정제수의 약 5 배 이하, 예를 들어 5 배 미만, 1 내지 4.9 배, 1 내지 3.5 배, 1 내지 3 배, 1 내지 2.5 배, 1 내지 2 배, 1.2 내지 2.5 배, 1.42 내지 2.5 배, 또는 1.42 내지 2 배일 수 있다.
일 구체예에서 상기 제조방법은 인산일수소칼륨(K2HPO4), 인산일수소나트륨(Na2HPO4) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 완충제, 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 및 정제수 예컨대 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 또는 20 mL를 혼합하여 완충액을 제조하는 단계;
상기 완충액에 플루르비프로펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 용해하여 혼합 용액을 제조하는 단계; 및
스프레이 조성물에서 사용한 정제수가 총 약 100 mL가 되도록 완충액에서 사용한 정제수의 부피를 제외한 나머지 정제수 예컨대 약 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 또는 80 mL로 희석하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 범위로 정제수로 희석하는 단계를 더 포함할 경우 난용성인 플루르비프로펜의 용해 속도가 빨라짐에 따라 제조 시간을 단축하여 생산성이 개선될 수 있다.
본 명세서에서 용어　"내지"는 범위의 종점을 포함한다. 따라서 "x　내지　y까지"는 x 및 x를 포함할 뿐만 아니라, 이들 사이의 모든 중간 점을 포함하는 범위를 말한다. 이러한 중간 점은 또한 본 개시사항의 일부이다. 더욱이, 이 기술분야의 기술자는 수치적 양의 편차가 가능하다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 명세서 또는 청구의 범위에서 수치가 언급될 때마다, 그러한 수치 또는 대략 이러한 수치에 관한 부가적인 값 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 2 : 스프레이 조성물의 제조 (1)
하기 표 1의 조성으로 스프레이 조성물을 제조하였다. 구체적으로는 인산일수소칼륨(K2HPO4), 인산일수소나트륨(Na2HPO4), 인산이수소칼륨(KH2PO4) 및 인산이수소나트륨(NaH2PO4) 중 어느 하나의 완충제와 시트르산 및 수산화나트륨(NaOH)을 포함시킨 혼합 용액을 완충액으로 하고 전체 100mL가 되도록 정제수를 첨가하고 40℃로 중탕하면서 플루르비프로펜을 용해시켰다.
[표 1]
Figure pat00002
시험예 1 : 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 2 의 성상 확인 및 용해도 측정
(1) 성상 확인
상기 제조한 스프레이 조성물을 최대 24시간까지 방치하면서 육안으로 성상을 확인하였다. 방치 후 확인한 결과 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 2의 조성물 모두 탁한 상태의 성상을 나타내었다.
(2) 용해도 측정
이어서 각각의 샘플을 원심분리 하여 맑은 상층액을 얻었고, 이를 액체크로마토그래피(LC)로 분석하여 용해도를 측정하였다. 도 1은 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 2를 대상으로 측정한 플루르비프로펜 함유 스프레이 조성물의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 조성물은 12000 ppm 이상의 높은 용해도를 나타내었으며, 실시예 내지 6의 조성물도 6000 ppm 이상의 용해도를 나타내었으나, 비교예 1 및 2의 조성물은 낮은 용해도를 보였다.
실시예 2 및 7 내지 12 : 스프레이 조성물의 제조 (2)
하기 표 2의 조성으로 스프레이 조성물을 제조하였다. 구체적으로는 인산일수소칼륨(K2HPO4) 또는 인산일수소나트륨(Na2HPO4) 중 어느 하나의 완충제와 시트르산 및 수산화나트륨(NaOH)을 포함하면서 여기에 가용화제로서 β-사이클로덱스트린을 더 포함시킨 혼합 용액을 완충액으로 하고 전체 100mL가 되도록 정제수를 첨가하고 40℃로 중탕하면서 플루르비프로펜을 용해시켰다.
[표 2]
Figure pat00003
시험예 2 : 실시예 2 및 7 내지 12 의 용해 속도 측정
상기 제조한 스프레이 조성물에 대하여 성상이 맑아지는데 걸리는 시간을 측정하는 방법으로 용해 속도를 측정하는 시험을 실시하였다. 구체적으로는 상기 조성물을 40℃로 중탕하여 최대 24시간까지 방치하면서 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 16시간, 20시간, 24시간 포인트에 원심분리 한 제조예의 맑은 상층액을 따서 LC 분석하였다. 분석 결과 100%의 용해도를 보이는 시간을 성상이 맑아지는데 걸리는 시간으로 기록하였다.
도 2는 실시예 2, 7 내지 12를 대상으로 측정한 플루르비프로펜 함유 조성물의 성상이 맑아지는데 걸리는 시간을 나타낸 그래프이다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 성상이 맑아지기 까지 24시간이 소요된 실시예 2와 비교하여 실시예 7 내지 12는 20시간 미만의, 예를 들어 최저 30 분 미만의 단 시간 이내에 성상이 맑아짐에 따라 β-사이클로덱스트린의 첨가량에 비례하여 용해 속도가 향상되었음을 알 수 있다.
시험예 3: 실시예 2 및 7 내지 12 의 용해도 측정
상기 제조한 스프레이 조성물에 대하여 40℃로 중탕하여 최대 24시간 방치 후에 각각의 샘플을 원심분리 하여 맑은 상층액을 얻었고, 이를 액체크로마토그래피(LC)로 분석하여 용해도를 측정하였다. 도 3은 실시예 2, 7 내지 12를 대상으로 측정한 β-사이클로덱스트린의 첨가량에 따른 플루르비프로펜 함유 조성물의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 24시간 방치 후 실시예 7 내지 12의 조성물은 모두 약 16200 ppm (16.2 mg/mL) 근방의 용해도를 나타냄을 알 수 있다.
실시예 13 내지 16 : 스프레이 조성물의 제조 (3)
하기 표 3의 조성으로 스프레이 조성물을 제조하였다. 구체적으로는 인산일수소칼륨(K2HPO4), 시트르산, 수산화나트륨(NaOH) 및 β-사이클로덱스트린을 포함하는 혼합 용액을 완충액으로 하고 각 함유량의 정제수(실시예 13: 20mL, 실시예 14: 50mL, 실시예 15: 70mL, 실시예 16: 100mL)를 첨가하고 40℃로 중탕하면서 플루르비프로펜을 용해시키고 전체 사용한 정제수가 총 100mL가 되도록 상기 사용한 정제수의 양을 제외한 나머지 양의 정제수를 첨가하였다.
[표 3]
Figure pat00004
시험예 4 : 실시예 13 내지 16 의 성상 및 용해 속도 측정
상기 제조한 스프레이 조성물에 대하여 성상이 맑아지는데 걸리는 시간을 측정하는 방법으로 용해 속도를 측정하는 시험을 실시하였다. 구체적으로는 상기 조성물을 40℃로 중탕하여 24시간까지 방치하면서 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 16시간, 20시간 및 24시간 포인트에 원심분리 하여 제조예의 맑은 상층액을 따서 LC 분석하였다. 도 4는 실시예 13 내지 16을 대상으로 측정한 플루르비프로펜 함유 스프레이 조성물의 성상이 맑아지는데 걸리는 시간을 나타낸 그래프이다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 14(정제수 50mL에 먼저 처방을 용해시킴)의 경우 30분 이내에 성상이 맑아진 것을 확인하였다. 또한, 전체 100mL가 되도록 희석했을 때 침전 등이 발생하지 않았으므로 희석에 따른 성상에 문제가 없음을 확인하였다. 또한, 실시예 13과 비교하여 실시예 15 및 16에서도 성상이 맑아지는데 걸리는 시간이 단축되었다.
실시예 17 내지 20 및 비교예 3 내지 6 : 스프레이 조성물의 제조 (4)
하기 표 4의 조성으로 스프레이 조성물을 제조하였다. 구체적으로는 인산일수소칼륨(K2HPO4), 시트르산, 수산화나트륨(NaOH), β-사이클로덱스트린, 및 L-멘톨과, 수크랄로스, 아스파탐, 수크로스 및 자일리톨 중 어느 하나의 감미제를 포함하는 혼합 용액을 완충액으로 하고 전체 100mL가 되도록 정제수를 첨가하고 40℃로 중탕하면서 플루르비프로펜을 용해시켰다.
[표 4]
Figure pat00005
시험예 5 : 실시예 14, 17 내지 20 및 비교예 3 내지 6의 관능 평가
상기 제조한 스프레이 조성물에 대하여 관능 평가를 실시하였다. 성인 20명을 대상으로 플루르비프로펜 1회 복용량(8.75mg/dose)을 투여하고 하기 표 5의 기준에 의거하여 고미 정도, 고미 지속시간, 및 자극성 정도를 각 1 내지 5점으로 평가하도록 하였다. 관능 평가 결과를 평균화하여 하기 표 6에 나타내었다.
[표 5]
Figure pat00006
[표 6]
Figure pat00007
상기 표 6에서 보는 바와 같이, 감미제를 전혀 포함하지 않은 실시예 14와 비교하여 실시예 17 내지 20은 고미 정도, 고미 지속 시간, 자극성 정도의 3개 부분에서 대부분 평균 2점 이하의 점수를 받아 복용 순응도가 개선된 반면에, 비교예 3 내지 6은 감미제를 포함함에도 불구하고 3개 부분에서 대부분 평균 2점 이상의 점수를 받아 관능 측면의 복용 순응도가 좋지 않음을 알 수 있다.
실시예 18 및 21 내지 23 및 비교예 7 내지 10: 스프레이 조성물의 제조 (5)
하기 표 7의 조성으로 스프레이 조성물을 제조하였다. 구체적으로는 인산일수소칼륨(K2HPO4), 시트르산, 수산화나트륨(NaOH), β-사이클로덱스트린, L-멘톨 및 수크랄로스를 포함하는 혼합 용액을 완충액으로 하였고, 여기에 비교예 7 내지 9에서는 폴리옥실-35 캐스터 오일(Polyoxyl-35 castor oil)을 더 첨가하고, 실시예 21 내지 23에서는 폴리옥실-40 캐스터 오일(Polyoxyl-40 castor oil)을 더 첨가하고, 비교예 10에서는 35 캐스터 오일을 및 40 캐스터 오일을 모두 첨가하였다. 이어서 전체 100mL가 되도록 정제수를 첨가하고 40℃로 중탕하면서 플루르비프로펜을 용해시켰다.
[표 7]
Figure pat00008
시험예 6 : 실시예 18 및 21 내지 23 및 비교예 7 내지 10의 성상 확인
상기 제조한 스프레이 조성물에 대하여 냉장(5℃) 및 냉동(-27℃) 조건에서 각각 2일 동안 보관한 후에 상온에서 2일 방치하는 열 사이클링(thermal cycling)을 3 회전(cycle) 실시한 후에 침전물 발생 여부를 관찰하였다. 이에 따라 성상을 확인한 결과를 표 8에 나타내었다.
[표 8]
Figure pat00009
상기 표 8에서 (+)는 침전물 발생을 나타내고, (-)은 침전물의 발생이 없는 맑은 성상을 나타낸다. 상기 표 8에서 보는 바와 같이, 실시예 21 내지 23은 냉장(5℃) 및 냉동(-27℃) 보관 조건에서 모두 맑은 성상을 나타내었으나, 실시예 18 및 비교예 7 내지 10은 냉장(5℃) 및 냉동(-27℃) 보관 조건에서 모두 침전물이 발생하였다.
시험예 7 : 실시예 18 및 21 내지 23 의 안정성 시험 (1)
상기 제조한 스프레이 조성물에 대하여 가혹 조건(60℃)에서 7일 간 보관하였다. 상기 가혹 조건 보관 기간이 경과한 후에 상기 조성물 중의 유연물질을 분석하였다. 유연물질의 분석 조건은 하기 조건에 따라 실시하였으며, 그 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.
<총 유연물질 분석조건>
컬럼: 3.9 ㎜ x 150 ㎜, 4.0 ㎛ (Nova-Pak)
이동상 A: 아세트산:아세토니트릴:정제수 = 5:35:60
<유연물질 A 분석조건>
검출기: 자외부 흡광 광도계(측정 파장: 254 ㎚)
유속: 1.0 ㎖/min
주입량: 10 ㎕
컬럼온도: 25℃
도 5는 실시예 18, 21 내지 23을 대상으로 측정한 초기, 60℃에서 3일 보관, 및 60℃에서 7일 보관 시의 총 유연물질의 함량(%)을 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 18, 21 내지 23을 대상으로 측정한 초기, 60℃에서 3일 보관, 및 60℃에서 7일 보관 시의 유연물질 A의 함량(%)을 나타낸 그래프이다.
도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 가혹 조건(60℃)에서 7일 간 보관하였을 때 플루르비프로펜의 유의적인 분해가 없음을 확인하였다.
실시예 24 내지 26 및 비교예 11 내지 15: 스프레이 조성물의 제조 (6)
하기 표 9의 조성으로 스프레이 조성물을 제조하였다. 구체적으로는 인산일수소칼륨(K2HPO4), 시트르산, 수산화나트륨(NaOH), 히드록시프로필베타덱스, L-멘톨 및 수크랄로스를 포함하는 혼합 용액을 완충액으로 하였고, 여기에 실시예 24 내지 26에서는 보존제로서 벤조산나트륨 또는 파라옥시벤조산메틸과 파라옥시벤조산프로필을 더 첨가하고, 비교예 11 내지 15에서는 보존제로서 벤질알코올, 페닐에틸알코올, 또는 클로로부탄올을 더 첨가하였다. 이어서 전체 100mL가 되도록 정제수를 첨가하고 40℃로 중탕하면서 플루르비프로펜을 용해시켰다.
[표 9]
Figure pat00010
시험예 8 : 실시예 24 내지 26 및 비교예 11 내지 15의 보존력 시험
상기 제조한 스프레이 조성물에 대하여 하기 조건에서 보존력을 시험을 수행하였다.
<시험 방법>
1) 검체 준비 및 보관
클린벤치 아래에서 실시예 24 내지 26 및 비교예 11 내지 15의 각 검체를 약 30 ~ 100 mL정도씩을 무균 병(bottle)에 옮겨 담았다. 여기에 107~9 cfu/mL 농도의 시험 균액을 주입하여 최종 균액의 농도가 105~8 cfu/mL이 되도록 하였다. 이때, 균액의 접종량은 전체 부피의 0.5~1.0% 사이로 하였다. 시험 기간 동안 검체는 차광상태로 20~25℃에서 보관하였다.
2) 시험
균액을 투입한 검체를 100, 101, 102, 103, 104, 105 배 희석한 뒤, 멤브레인 필터법을 수행하여 실시예 24 내지 26 및 비교예 11 내지 15의 각 검체 내에 존재하는 균수를 확인하였다. 최초의(Initial) 균수 확인 시험 이후 검체를 보관하면서 14 일, 28 일에서 보존제의 효과를 확인하였다. 보관 기간 중 색조나 냄새의 변화를 관찰하였다.
3) 멤브레인 필터법
트립신 소이 한천(Tryptic soy agar), 사부로드 포도당 한천(Sabouraud dextrose agar)을 멸균된 페트리디쉬에 15~20 mL씩 분주하고 굳힌 상태의 배지를 준비하였다. 페리스태틱 펌프(Peristatic pump)에 필터(filter) 일체형 퍼널(funnel)을 연결하고 검체 1 mL 해당량을 넣어 여과한 뒤, 희석액으로 멤브레인 필터를 씻었다. 이어서 pH 7.0 펩톤식염완충액 300 mL로 세정하였다. 상기 과정을 2 회 반복 진행하였다. 이어서 필터의 격자무늬가 위로 향하게 각각의 배지 표면으로 옮겼다. 필터와 배지 사이로 공기가 들어가지 않도록 하여 배지의 뚜껑을 닫고 배양하였다. 보존력 시험의 측정 기준은 하기 표 10과 같다.
[표 10]
Figure pat00011
NI : 증가 없음(no increase)
상기 표 10과 같이 세균을 기준으로 측정 개시일로부터 14일에 로그 감소(log reduction) 값이 3 이하이고, 28일에 측정 값이 증가되지 않으며, 진균을 기준으로 측정 개시일로부터 14일에 로그 감소 값이 1 이하이고, 측정 28일에 측정 값이 증가되지 않음을 기준으로 하였다. 상기 기준을 모두 만족할 경우 "적합" 판정을 하였고, 이 중 하나라도 만족하지 못할 경우 "부적합" 판정하였다.
상기 시험조건에 따라 S.aureus ATCC 6538, P.aeruginosa ATCC 9027, E.coli ATCC 8739, C.albicans ATCC 10231 및 A.brasiliensis ATCC 16404 의 로그 감소 값을 측정한 결과를 하기 표 11 및 표 12에 나타내었다.
[표 11]
Figure pat00012
[표 12]
Figure pat00013
상기 표 11에서 보는 바와 같이, 보존제를 사용하지 않은 비교예 11과, 보존제로서 벤질알코올, 페닐에틸알코올, 또는 클로로부탄올을 사용한 경우 비교예 12 내지 14의 경우 보존력 시험 기준에 따를 때 부적합하였다. 이와 비교하여, 상기 표 12에서 보는 바와 같이, 보존제로서 벤조산나트륨, 또는 파라옥시벤조산메틸 및 파라옥시벤조산프로필을 사용한 실시예 24 내지 26은 보존력 시험 기준에 따를 때 적합하였다. 또한, 벤조산나트륨 나트륨을 각각 0.06 %(w/v) 및 0.09 %(w/v)로 포함하는 실시예 24 및 26은 보존력 시험 기준에 따를 때 적합한 것과 비교하여, 벤조산나트륨 나트륨을 0.03 %(w/v) 포함하는 비교예 15는 부적합함을 확인하였다. 상기 결과로부터 보존제의 종류와 함량에 따른 보존력의 차이를 확인하였다.
시험예 9 : 실시예 24 및 26과 비교예 11 내지 15의 안정성 시험 (2)
(1) 가혹 조건에서 유연물질 분석
상기 제조한 스프레이 조성물에 대하여 가혹 조건(60℃)에서 1주, 2주, 4주 방치한 뒤 플루르비프로펜의 농도가 0.81 mg/ml의 농도가 되도록 45% 아세토니트릴을 사용하여 제조하였다. 각 시점에서의 검액을 하기 분석 조건으로 분석하여 분해 산물의 함량을 측정하였다.
<총 유연물질 분석조건>
검출기 : 자외선 흡광 광도계(측정파장 : 254 nm)
칼럼 : 3.9 mm x 150 mm, 4um, C18 칼럼
유속 : 1.0 mL/min
칼럼온도 : 25℃
분석시간 : 60 분
상기 유연물질 분석 시험결과, 실시예 24 및 26과, 비교예 11 내지 15의 검액에서 유연물질이 증가하지 않았고, 개개 유연물질의 양이 기준인 0.2% 미만으로 적합하였다.
(2) 성상 관찰
상기 시험 조건에서 1주, 2주, 4주 동안 실시예 24 및 26과, 비교예 11 내지 15의 성상을 관찰하였다. 하기 표 13의 기준에 따라 탁한 정도를 관찰하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
[표 13]
Figure pat00014
도 7은 실시예 24 및 26과, 비교예 11 내지 15에 대하여 관찰한 성상을 나타낸 사진이다. 도 7에서와 같이 비교예 11 내지 15는 보존제를 사용하지 않은 비교예 11과, 보존제로서 벤질알코올, 페닐에틸알코올, 또는 클로로부탄올을 사용한 경우 비교예 12 내지 14의 경우 탁한 성상을 보였다. 이와 비교하여, 보존제로서 벤조산나트륨을 사용한 실시예 24 및 26에서는 탁하지 않고 맑은 성상이 관찰되었다. 또한, 벤조산나트륨 나트륨을 각각 0.06 %(w/v) 및 0.09 %(w/v)로 포함하는 실시예 24 및 26과 비교하여, 벤조산나트륨 나트륨을 0.03 %(w/v) 포함하는 비교예 15는 다소 탁한 성상을 보였다. 상기 결과로부터 보존제의 종류와 함량에 따른 안정성의 차이를 확인하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 플루르비프로펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염;
    인산일수소칼륨(K2HPO4), 인산일수소나트륨(Na2HPO4) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 완충제; 및
    약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 스프레이 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적 허용 가능한 첨가제는 보존제, 가용화제, 감미제, pH 조절제, 청량제, 부형제, 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 어느 하나인 것인 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 가용화제는 β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 폴리옥실-40　캐스터 오일(Polyoxyl-40　castor　oil), 폴리옥실-30　캐스터 오일, 또는 이들의 조합인 것인 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 가용화제는 총 조성물에 대해 0.1 내지 12.0%(w/v)로 포함되는 것인 조성물.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 보존제는 벤조산나트륨, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 어느 하나인 것인 조성물.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 보존제는 벤조산나트륨인 것인 조성물.
  7. 청구항 2에 있어서, 상기 보존제는 총 조성물에 대해 0.03 %(w/v) 초과 0.09%(w/v) 이하로 포함되는 것인 조성물
  8. 청구항 2에 있어서, 상기 보존제는 총 조성물에 대해 0.06 내지 0.09%(w/v)로 포함되는 것인 조성물.
  9. 청구항 2에 있어서, 상기 보존제는 총 조성물에 대해 0.03 초과 내지 0.06%(w/v) 이하로 포함되는 것인 조성물.
  10. 청구항 2에 있어서, 상기 감미제는 수크랄로스, 아스파탐, 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택되는 어느 하나인 것인 것인 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 구강용인 것인 조성물.
  12. 인산일수소칼륨(K2HPO4), 인산일수소나트륨(Na2HPO4) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 완충제, 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 및 정제수를 혼합하여 완충액을 제조하는 단계; 및
    상기 완충액에 플루르비프로펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 용해하여 혼합 용액을 제조하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 스프레이 조성물의 제조방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 혼합 용액을 정제수로 희석하는 단계를 더 포함하는, 제조방법.
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