JP2004035411A5

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Publication number: JP2004035411A5
Application number: JP2002190041A
Authority: JP
Filing date: 2002-06-28
Publication date: 2005-03-17
Anticipated expiration: 2022-06-28

Description

【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、白癬菌属及びカンジダ属の双方に効力を有するモルホリン系抗真菌剤アモロルフィンの効力を更に増強すべく種々の抗真菌剤との併用効果を検討した結果、ベンジルアミン系抗真菌剤ブテナフィンと組み合わせることによって、アモロルフィンの白癬菌属に対する抗真菌作用を顕著に増強させ、かつ、予想外にもカンジダ属に対する抗真菌作用をも顕著に増強させることを見いだした。
アモロルフィンは、白癬菌属に対して非常に高い抗真菌作用を有し、カンジダ属に対しては、白癬菌属ほどではないが、抗真菌作用を有する。また、ブテナフィンは、白癬菌属に非常に高い抗真菌作用を有するが、カンジダ属に対しては有効ではないことは周知である。また、テルビナフィンは、白癬菌に対して非常に高い抗真菌作用を有し、カンジダ属に対しては、アモロルフィンよりも抗真菌作用が低く、従来カンジダ属に対する治療薬としては重要視されていなかった。従って、アモロルフィンとブテナフィンとの組み合わせが、白癬菌属のみならず、カンジダ属にも相乗効果を示すことは予想外であった。
本発明者らは、前記知見に基づいて本発明を完成し、本発明は、アモロルフィンと、ブテナフィンとを含有する外用抗真菌剤、水虫治療薬に関するものである。

【００１２】
参考に示すアリルアミン系抗真菌剤のテルビナフィンは、本明細書において、その塩も含む概念であり、特に塩酸塩が好ましい。
塩酸テルビナフィン（(E)-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-N-メチル-1-ナフタレンメチルアミンハイドロクロライド（C₂₁H₂₅N・HCl）、分子量327.90）の構造式を以下に示す。

【００１５】
本発明の外用抗真菌剤は、通常用いられる方法（例えば１４改正日本薬局方に規定する方法（医薬品各条の製法、製剤総則）等）に従って調製することができる。その剤形としては、軟膏剤、クリーム剤（乳剤性軟膏剤）、ゲル剤、液剤、ローション剤、エアゾール剤等の各種外用製剤に調製することができる。
軟膏剤は、適当な稠度の全質均等な半固形状に製した、皮膚に塗布する外用剤であり、油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏を含む。特に、乳剤性軟膏のクリーム剤が好ましく、クリーム剤は、親水軟膏などの水中油型の乳剤性基剤、吸水軟膏などの油中水型の乳剤性基材、親水ワセリンなど水を含まない乳剤基剤を用いたものである。また、ゲル剤は、水に不溶性の薬物の抱水化合物を水性液に懸濁したものである。液剤は、液状の外用製剤をいい、本発明の外用抗真菌剤、水虫治療薬に適した製剤を全て含み、具体的には、ローション剤、懸濁剤・乳剤、リニメント剤等を含む。ローション剤は、医薬品を水性の液中に溶解又は微細均等に分散して製した、皮膚に塗布する液状の外用剤である。また、エアゾール剤は、医薬品の溶液、懸濁液等を容器に充填した液化ガス又は圧縮ガスの圧力により、用時噴出して用いるように製したものであり、霧状、粉末状、泡沫状、ペースト状等の噴出形態を取ることができる。
これらの剤形で本発明の外用抗真菌剤、水虫治療薬を調製する場合、各剤形におけるアモロルフィン及びブテナフィンの配合量は、前述の有効配合量が好ましい。
また、各剤形におけるアモロルフィンとブテナフィンとの質量比は、前述の質量比が好ましい。

【００２０】
参考例１
以下の処方により各成分を混合し、クリーム剤を得た。
成分配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン０．３ｇ
塩酸テルビナフィン（参考）０．４ｇ
リドカイン２．０ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート３．０ｇ
ソルビタンモノステアレート１．０ｇ
１，３−ブチレングリコール１０．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド１０．０ｇ
ステアリルアルコール５．０ｇ
グリセリンモノステアレート２．５ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ０．１ｇ
精製水全１００ｇ

【００２１】
参考例２
以下の処方により各成分を混合し、ゲルクリーム剤を得た。
成分配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン０．２ｇ
塩酸テルビナフィン（参考）０．５ｇ
リドカイン２．０ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート１．０ｇ
プロピレングリコール１０．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド５．０ｇ
ステアリルアルコール１．０ｇ
カルボキシビニルポリマー１．０ｇ
ジイソプロパノールアミン１．０ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ０．１ｇ
精製水全１００ｇ

【００２２】
参考例３
以下の処方により各成分を混合し、エアゾール剤を得た。
成分配合量（ｇ）
塩酸アモロルフィン０．３５ｇ
塩酸テルビナフィン（参考）０．３５ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム０．２５ｇ
エタノール３５．０ｇ
精製水５０ｍL
噴射剤：ＤＭＥ（ジメチルエーテル）５０ｍL
（製造方法）
エタノール、精製水の基剤に主薬成分を溶解した原液を容器に充填後、バルブを装着し、噴射剤を充填し、エアゾール剤を作成した。

【００２３】
試験例１
（検体）
検体１：トルナフテート
検体２：塩酸ブテナフィン
検体３：塩酸テルビナフィン（参考）
検体４：ラノコナゾール
検体５：シクロピロクス・オラミン
質量比１：１の塩酸アモロルフィンと各検体（以下、薬剤と称す）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯで２倍希釈系列を作成した。抗菌力の測定の際、薬剤と培地とを１：９９の割合で混合した。

【００２７】
表１から明らかなように、塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンとを質量比１：１で併用した場合、前記３菌種すべてに対してＦＩＣインデックスは１より小さくなり、顕著な相乗効果が認められた。
なお、トルナフテートは、チオカルバミン酸系、ラノコナゾールはイミダゾール系、シクロピロクス・オラミンは、ピリドン系の抗真菌剤である。

【００２８】
試験例２
（検体）
検体１：塩酸ブテナフィン
検体２：塩酸テルビナフィン（参考）
（１）質量比１００：１〜１：１００の塩酸アモロルフィンと各検体（以下、薬剤とする）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯで２倍希釈系列を作成した。抗菌力を測定の際、薬剤と培地とを１：９９の割合で混合した。
（２）更に、質量比１：３〜３：１の塩酸アモロルフィンと各検体（以下、薬剤とする）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯで２倍希釈系列を作成した。抗菌力を測定の際、薬剤と培地とを１：９９の割合で混合した。

【００３０】
（結果）
前記（１）において、塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンとの質量比が、例えば、１００：１〜１：１０の範囲で、ＦＩＣインデックス約０．５〜０．９であり、特に優れた相乗効果が確認された。
また、前記（２）の結果を、以下の表に示す。

【００３３】
【表４】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） μｇ／ｍL

Ａ：塩酸アモロルフィン
Ｔ：塩酸テルビナフィン（参考）
（）：各薬剤の質量比
各菌種とも２株を供試、幾何平均ＭＩＣ（μｇ／ｍL）で表示

【００３４】
【表５】
ＦＩＣインデックス

Ａ：塩酸アモロルフィン
Ｔ：塩酸テルビナフィン（参考）
（）：各薬剤の質量比
カンジダ・アルビカンスについてのＦＩＣインデックスは、塩酸テルビナフィンのＭＩＣを16.0μｇ／ｍLとして算出

【００３５】
表３及び表５から明らかなように、塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンを、例えば、質量比１：３から３：１の割合で併用した場合、前記３菌種すべてに対してＦＩＣインデックスは１より小さくなり、顕著な相乗効果が認められた。
ここで注目すべきは、白癬菌属だけでなく、カンジダ属においても、顕著な相乗効果が認められたことである。表２において、塩酸ブテナフィンを単独でカンジダ・アルビカンスに適用した場合、ＭＩＣ＞8.0μｇ／ｍLであったにもかかわらず、塩酸アモロルフィンと併用すると、カンジダ・アルビカンスに対する塩酸アモロルフィンのＭＩＣ1.0μｇ／ｍLよりも更に低いＭＩＣを示した。また、表３において、ＦＩＣインデックスが0.32〜0.54であり、非常に高い相乗効果が認められた。

【００３６】
試験例３
（検体）
検体１：塩酸ブテナフィン
検体２：塩酸テルビナフィン（参考）
質量比１：２の塩酸アモロルフィンと各検体（以下、薬剤とする）をポリエチレングリコール４００に最終濃度０．７５％質量比となるように溶解し、混合した。塩酸アモロルフィン及び各薬剤を単独で、それぞれポリエチレングリコール４００に最終濃度０．７５％質量比となるように溶解した。

【００４０】
（結果）
図１に、前記(i)培養陽性率、図２に、前記(ii)平均感染強度の結果を示した。無処置感染対照群の陽性培養率は１００％、平均感染強度は+１０．０と高く、真菌学的に感染の成立が確認された。
図１において、薬剤単独塗布群（塩酸アモロルフィンのみ、塩酸ブテナフィンのみ）の各薬剤溶液では、培養陽性率は全て１００％であった。即ち、これらの薬剤溶液を単独で使用した場合、接種部位１０箇所すべてに菌が確認された。一方、２つの薬剤併用塗布群（塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンとを併用）は、培養陽性率が４０％であった。
図２において、薬剤単独塗布群では、平均感染強度が４〜５であったのに対し、２つの薬剤併用塗布群では、平均感染強度が０．４であった。即ち、薬剤を併用すると、薬剤単独塗布群よりも有意に高い治療効果が認められた。塩酸アモロルフィンと塩酸ブテナフィンとを組み合わせた抗真菌剤は、in vivoにおいても顕著な相乗効果を有することが確認された。

【００４１】
【発明の効果】
以上詳述の通り、本発明は、アモロルフィンとブテナフィンとを併用することにより、併用による顕著な相乗効果を示し、低濃度で白癬菌属とカンジダ菌属両方に抗菌活性を発揮する優れた抗真菌剤、水虫治療薬を提供することができる。

Claims

アモロルフィン及びブテナフィンを含有することを特徴とする外用抗真菌剤。
前記アモロルフィン及びブテナフィンの配合質量比が、１００：１〜１：１０である、請求項１記載の外用抗真菌剤。
アモロルフィン及びブテナフィンを含有することを特徴とする水虫治療薬。
前記アモロルフィン及びブテナフィンの配合質量比が、１００：１〜１：１０である、請求項３記載の水虫治療薬。