CN110960483A - 一种乳膏-凝胶的制备方法 - Google Patents
一种乳膏-凝胶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110960483A CN110960483A CN201811158734.7A CN201811158734A CN110960483A CN 110960483 A CN110960483 A CN 110960483A CN 201811158734 A CN201811158734 A CN 201811158734A CN 110960483 A CN110960483 A CN 110960483A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cream
- amorolfine
- polyoxyethylene
- phase component
- gel containing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 claims abstract description 56
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 claims abstract description 55
- MQHLMHIZUIDKOO-AYHJJNSGSA-N amorolfine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1CC(C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-AYHJJNSGSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229960005279 amorolfine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 76
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 55
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 52
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 52
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 38
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 22
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 claims description 20
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 claims description 20
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 19
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 15
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 15
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 13
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 12
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 12
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 12
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 claims description 11
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 7
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 7
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 7
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HANWHVWXFQSQGJ-UHFFFAOYSA-N 1-tetradecoxytetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCC HANWHVWXFQSQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 6
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 4
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 claims description 4
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 3
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 3
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 3
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 claims description 3
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 3
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKVAAWMQOQLENB-UHFFFAOYSA-N 15-hydroxy stearic acid Chemical compound CCCC(O)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O BKVAAWMQOQLENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 2
- LHQKXYCMFLDMDH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-nitropropane-1,1-diol Chemical compound OC(O)C(Br)(C)[N+]([O-])=O LHQKXYCMFLDMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFVQJIDGCGDJK-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecanoyloxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC ZAFVQJIDGCGDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXCRLBBIZJSWNS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO BXCRLBBIZJSWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001802 myricyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 claims description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims 2
- MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims 1
- 229940095098 glycol oleate Drugs 0.000 claims 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- KEQXNNJHMWSZHK-UHFFFAOYSA-L 1,3,2,4$l^{2}-dioxathiaplumbetane 2,2-dioxide Chemical compound [Pb+2].[O-]S([O-])(=O)=O KEQXNNJHMWSZHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 206010005913 Body tinea Diseases 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 201000010618 Tinea cruris Diseases 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940075510 carbopol 981 Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000005035 cutaneous candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 230000008686 ergosterol biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 201000003875 tinea corporis Diseases 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种含阿莫罗芬的乳膏‑凝胶的制备方法。本发明提供一种含阿莫罗芬的乳膏‑凝胶的制备方法，包括如下步骤：将温度为70～90℃的油相组分和水相组分混合形成初乳；将所得的混合物进行高剪切均质处理制备获得乳膏，乳膏中乳滴的粒径≤20μm；将所得产物冷却至45～65℃，加入盐酸阿莫罗芬并混合均匀；制备获得的含阿莫罗芬的乳膏‑凝胶的pH为6.0～7.5。通过本发明所提供的制备方法制备获得的盐酸阿莫罗芬的乳膏‑凝胶是一种稳定的乳剂，随着放置时间延长其具有良好的物理和化学稳定性，甚至在高于室温的温度下(例如40～60℃)也有良好的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种含阿莫罗芬的乳膏-凝胶及其制备方法和用途。
背景技术
阿莫罗芬化学名为顺式-4[3-[4-(1,1-二甲基-丙基)苯基]-2-甲基丙烷]-2,6-二甲基-吗啉盐酸盐，主要形态为白色结晶粉末，属广谱抗真菌药，通过干扰真菌细胞膜中麦角甾醇的生物合成而发挥作用，麦角甾醇为真菌细胞膜发挥功能所必需的物质。虽然阿莫罗芬有较强的体外抗真菌活性，但全身用药时却没有活性，故其只在浅表感染局部应用。盐酸阿莫罗芬目前在国内上市的剂型包括搽剂和乳膏剂。搽剂的规格为5％，即每1ml含50mg的阿莫罗芬，临床上用于治疗敏感真菌引起的指(趾)甲感染；乳膏剂的规格为0.25％，即每1g含2.5mg的阿莫罗芬，临床上用于治疗由皮肤真菌引起的皮肤真菌病(足癣、股癣、体癣)和皮肤念珠菌病。
CN200910024515.4公布了一种通过低速搅拌制得的阿莫罗芬乳膏，包括阿莫罗芬或其药物学上可耐受的盐和聚乙二醇-7硬脂酸酯，但是没有记载工业上可接受(即具有良好的释放性能以及足够长的储存期(最低2年))的药物组合物。根据法国Galdema生产原研品阿莫罗芬乳膏产品说明书，乳膏中的辅料包括硬脂酸聚烃氧40酯、硬脂醇、液状石蜡、白凡士林、卡波姆、防腐剂苯氧乙醇和乙二胺四乙酸二钠、氢氧化钠以及纯化水(http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/200483_2659711N1033_3_05)。该专利公布的阿莫罗芬乳膏和法国Galdema生产原研品阿莫罗芬乳膏(商品名为罗每乐，Loceryl)相比，其更改了油相组成、乳化剂的种类和增稠剂的种类，存在透皮释放不一致的可能。所以，如何提供一种稳定有良好透皮性能且可有效放大工业化的药物组合物或制备方法仍是本领域的研究热点。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种含阿莫罗芬或其药物学上可耐受的盐的乳膏-凝胶及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种含阿莫罗芬的乳膏-凝胶，按重量份计，包括如下组分：
盐酸阿莫罗芬0.01～2份；
油相组分：
水相组分：
依地酸二钠 0.005～0.11份；
水 30～95份；
制备获得的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的pH为6.0～7.5。
本发明所提供的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶中，油相组分通常包括液体和/或固体的油脂性基质，具体可以包括凡士林、液状石蜡、稠度调节剂、乳化剂和辅助乳化剂等，水相组分通常包括水以及一些水溶性的基质，具体可以包括依地酸二钠和水，还可以包括凝胶剂，水相组分实际可以是依地酸二钠和/或凝胶剂的水溶液。
在本发明一些实施方式中，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，包括如下组分：
盐酸阿莫罗芬0.1～1份；
油相组分：
水相组分：
依地酸二钠 0.005～0.11份；
水 60～82份。
在本发明一些实施方式中，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，包括如下组分：
盐酸阿莫罗芬 0.1～0.8份；
油相组分：
水相组分：
依地酸二钠 0.005～0.11份；
凝胶剂 0.01～2份；
水 64～82份。
在本发明一些实施方式中，所述凡士林为白凡士林，所述白凡士林为药用级辅料，通常符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述凡士林的粘度值为800～3500P(泊)。
在本发明一些实施方式中，所述液状石蜡为轻质液状石蜡，所述轻质液状石蜡通常符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述稠度调节剂选自硬脂酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、十六醇(Cetyl Alcohol)、十八醇(Cetostearyl Alcohol)、十六十八醇(StearylAlcohol)、蜂蜡、氢化植物油、氢化蓖麻油等中的一种或多种的组合。本发明中所使用的稠度调节剂通常优选为药用级辅料，通常符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述乳化剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙二醇-7硬脂酸酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、聚氧乙烯十六烷基十八烷基醚、聚氧乙烯10肉豆蔻基醚(苄泽96)、聚氧乙烯20肉豆蔻基醚(苄泽98)、聚氧乙烯23月桂基醚(苄泽35)、聚氧乙烯10硬脂基醚(苄泽76)、聚氧乙烯20硬脂基醚(苄泽78)、聚乙二醇1000十六醇醚(西土马哥1000)、平平加O(聚氧乙烯15与油醇的缩合物)、乳化剂OP(聚氧乙烯辛基苯氧基醚)、泊洛沙姆124、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯二十酯、硬脂酸聚氧乙烯三十酯、硬脂酸聚氧乙烯四十酯、硬脂酸聚氧乙烯五十酯、二硬脂酸聚氧乙烯三十二酯等中的一种或多种的组合。本发明中所使用的乳化剂通常优选为药用级辅料，通常符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述乳化剂的亲水亲油平衡值(HLB)为10～16。
在本发明一些实施方式中，所述辅助乳化剂选自司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯、山嵛酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯2鲸蜡基醚(苄泽52)、聚氧乙烯2硬脂基醚(苄泽72)、聚氧乙烯2肉豆蔻基醚(苄泽92)、聚氧乙烯2肉豆蔻基醚(苄泽92)、聚氧乙烯5蓖麻油、聚甘油酸酯等中的一种或多种的组合。本发明中所使用的辅助乳化剂通常优选为药用级辅料，通常符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述辅助乳化剂的亲水亲油平衡值(HLB)为2～9之间。
在本发明一些实施方式中，所述水优选为纯化水。
在本发明一些实施方式中，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的按重量份计，还包括≤2份、或0.01～2份的凝胶剂。所述凝胶剂选自卡波姆、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、黄原胶等中的一种或多种的组合，优选的凝胶剂为卡波姆，具体可以是Carbopol 981、Carbopol 980、Carbopol 974、Carbopol 971、Carbopol ETD 2020、Carbopol Ultrez 10NF等中的一种或多种的组合，由Lubrizol公司生产。本发明中所使用的凝胶剂通常为药用级辅料，符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，还包括≤5份的保湿剂，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸等各种氨基酸等中的一种或多种的组合。本发明中所使用的保湿剂通常为药用级辅料，符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，还包括0.01～3份的防腐剂，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、苯氧乙醇、2-溴-2-硝基丙二醇、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、苯酚等中的一种或多种的组合。本发明中所使用的防腐剂均为药用级辅料，符合欧洲药典EP9.0和/或美国药典USP40-NF35和/或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶25℃下的动力粘度值为1500～8000厘泊(cP)，优选为2000～7000cP，粘度值可以通过NDJ-79型粘度计测量进行测量。
本发明第二方面提供所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法，包括如下步骤：
1)将温度为70～90℃的油相组分和水相组分混合形成初乳；
2)将步骤1)所得的混合物进行高剪切均质处理制备获得乳膏，乳膏中乳滴的粒径≤20μm；
3)将步骤2)所得产物冷却至45～65℃，加入盐酸阿莫罗芬并混合均匀；
制备获得的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的pH为6.0～7.5。
在本发明一些实施方式中，油相组分和水相组分混合时，通常可以先将油相组分和水相组分分别加热至70～90℃，优选可以为75～85℃，从而使油相组分和水相组分都成为均匀的液体，使得油相组分和水相组分可以充分混合。
在本发明一些实施方式中，油相组分和水相组分混合的方式为将油相组分加入水相组分中、或将水相组分加入油相组分中。本领域技术人员可根据反应条件(例如，具体的反应装置、待处理的物料的量等)选择合适的处理条件使油相组分和水相组分充分混合，例如，可以是机械搅拌，所使用的搅拌器可以是IKA搅拌器，可以在20～1200rpm、或400～1000rpm的搅拌条件下，持续搅拌时间可以为5-30min，将油相组分和水相组分充分混合从而形成初乳，初乳通常为乳白色或白色乳膏，初乳中乳滴的粒径通常≤40μm。
在本发明一些实施方式中，高剪切均质处理通常指在较高的搅拌速度下，使物料充分混合分散以形成合适粒径的乳膏的处理方法，所述高剪切均质处理的剪切速率可以为1500～20000rpm，均质时间可以为2-30min。本领域技术人员可根据待处理物料的具体参数，选择合适的处理条件对物料进行高剪切均质处理，例如，所使用的搅拌器可以是FLUKO高剪切分散乳化机测量，优选的剪切速率可以为3000～15000rpm。
本发明所提供的制备方法中，加入盐酸阿莫罗芬并混合均匀的过程通常可以在搅拌下进行，例如，可以是机械搅拌，所使用的搅拌器可以是IKA搅拌器，搅拌的速度可以为400～1000rpm。
本发明所提供的制备方法中，本领域技术人员可以在合适的步骤加入pH调节剂，从而使制备获得的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶具有期望的pH值，例如，可以在加入盐酸阿莫罗芬之后适当调节pH值，也可以是在加入盐酸阿莫罗芬的过程中适当调节pH值，或者可以是在加入盐酸阿莫罗芬之前任意一个步骤中适当调节pH值。所述pH调节剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、盐酸、枸橼酸等中的一种或多种的组合，加入pH调节剂通常可以在搅拌下进行，例如，可以是机械搅拌，所使用的搅拌器可以是IKA搅拌器，搅拌的速度可以为400～1000rpm。
在本发明一些实施方式中，当含阿莫罗芬的乳膏-凝胶中还包括凝胶剂时，本领域技术人员可选择合适的方式，将适量的凝胶剂引入含阿莫罗芬的乳膏-凝胶中。例如，所述凝胶剂可以为水相组分，可以将凝胶剂分散在水相组分中，并进一步与油相组分进行混合；再例如，也可以在调节pH前将已溶胀的凝胶剂加入混合物中。
在本发明一些实施方式中，当含阿莫罗芬的乳膏-凝胶中还包括保湿剂时，本领域技术人员可选择合适的方式在含阿莫罗芬的乳膏-凝胶中引入保湿剂，例如，所述保湿剂可以为水相组分，可以将保湿剂分散在水相组分中，并进一步与油相组分进行混合；再例如，可以在步骤3)物料冷却后加入保湿剂。
在本发明一些实施方式中，当含阿莫罗芬的乳膏-凝胶中还包括防腐剂时，本领域技术人员可在整体制备过程中的各个合适的步骤，加入适量的防腐剂，例如，可以在步骤1)的过程中，将防腐剂作为水相组分和/或油相组分，进行混合，再例如，可以在步骤3)降温之后加入防腐剂。
本领域技术人员可根据所制备的终产物中阿莫罗芬的含量，从而在冷却后的物料中加入适量的盐酸阿莫罗芬，加入药物的方式通常为药物粉末的方式，也可以将粉末由部分轻质液状石蜡分散加入，也可以将粉末由防腐剂分散加入，也可以将药物粉末溶解于部分乳化剂的水溶液后加入，如盐酸阿莫罗芬在加入时需要轻质液状石蜡、防腐剂、乳化剂进行分散后再加入，可以在之前的混合步骤中，先加入部分的轻质液状石蜡、防腐剂、乳化剂，剩余少量的轻质液状石蜡、防腐剂、乳化剂用于分散盐酸阿莫罗芬。
本发明第三方面提供所述盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶在制备用于抗真菌的药物中的用途，例如，可以是用于治疗真菌感染的药物，更具体可以是局部的真菌感染。
本发明所提供的盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶是一种稳定的乳剂，随着放置时间延长其具有良好的物理和化学稳定性，甚至在高于室温的温度下(例如40～60℃)也有良好的稳定性。在乳膏-凝胶的制备过程中，发明人惊讶地发现，阿莫罗芬晶体粉末能溶解在表面活性剂、助乳化剂和凝胶组成微观结构中，通过特定的配方组成比例，所述乳膏-凝胶组合物与有非常好的体外释放特征，并且具有良好的长期物理和化学稳定性，具有良好的产业化前景。
附图说明
图1为实施例1在25℃下初始时电子显微镜情况。
图2为实施例1在4℃下放置24周后电子显微镜情况。
图3为实施例1在40℃下放置24周后电子显微镜情况。
图4为实施例1在60℃下放置4周后电子显微镜情况。
图5为对比实施例1在25℃下初始时电子显微镜情况。
图6为对比实施例1在40℃下放置24周电子后显微镜情况。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
制剂中所使用的各组分的重量份如表1所示：
表1
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、十八醇、吐温80和司盘80在75℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠溶解于水中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。分别将油相和水相加热至75℃；
2)分别将油相和水相加热至75℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：5000rpm)，均质10min；
3)将步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将盐酸阿莫罗芬和苯氧乙醇并入至步骤2)所获得的乳剂中；
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为5500厘泊(cP)。
实施例2
制剂中所使用的各组分的重量份如表2所示：
表2
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、十六十八醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、对羟基苯甲酸丙酯在80℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠和苯氧乙醇溶解于水中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至80℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：10000rpm)，均质10min。
3)将步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将盐酸阿莫罗芬并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为3600厘泊(cP)。
实施例3
制剂中所使用的各组分的重量份如表3所示：
表3
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、氢化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯四十酯、山嵛酸甘油酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯在85℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠和苯氧乙醇溶解于水中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至85℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：15000rpm)，均质10min。
3)将步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将盐酸阿莫罗芬并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为4700厘泊(cP)。
实施例4
制剂中所使用的各组分的重量份如表4所示：
表4
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、十八醇、硬脂酸聚氧乙烯四十酯(部分)和司盘60在75℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠和苯氧乙醇溶解于水(部分)中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至75℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：5000rpm)，均质10min。
3)将硬脂酸聚氧乙烯四十酯(剩余量)溶解于水(剩余量)中直至完全均匀，将盐酸阿莫罗芬溶解于该混合物中。然后在步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将盐酸阿莫罗芬的水溶液并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为5800厘泊(cP)。
实施例5
制剂中所使用的各组分的重量份如表5所示：
表5
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡(部分)、十八醇、对羟基苯甲酸丙酯、单硬脂酸甘油酯、苯氧乙醇和甘油聚乙二醇-75-硬脂在80℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠溶解于水中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至80℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：10000rpm)，均质10min。
3)将步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将盐酸阿莫罗芬用剩余的轻质液状石蜡分散后并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为6600厘泊(cP)。
实施例6
制剂中所使用的各组分的重量份如表6所示：
表6
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、十六十八醇、对羟基苯甲酸丙酯、吐温80和司盘20在85℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠和苯氧乙醇溶解于水(部分)中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至85℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：5000rpm)，均质10min。
3)将泊洛沙姆124溶解于水(剩余量)中直至完全均匀，将阿莫罗芬盐酸盐溶解于该混合物中。然后在步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将含盐酸阿莫罗芬的水溶液并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为2500厘泊(cP)。
实施例7
制剂中所使用的各组分的重量份如表7所示：
表7
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、十六醇、蜂蜡、吐温80和司盘20在90℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠和苯氧乙醇溶解于水(部分)中直至完全均匀，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至90℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：15000rpm)，均质10min。
3)将硬脂酸聚氧乙烯四十酯溶解于水(部分)中直至完全均匀，将阿莫罗芬盐酸盐溶解于该混合物中。然后在步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将含阿莫罗芬盐酸盐的水溶液并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)将卡波姆分散于纯水(剩余量)中，直至得到均匀的凝胶。在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将凝胶加入在步骤3)所得混合物中。
5)在机械搅拌下(IKA：大约800rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为3200厘泊(cP)。
实施例8
制剂中所使用的各组分的重量份如表8所示：
表8
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、十八醇、对羟基苯甲酸丙酯、聚甘油酸酯和甘油聚乙二醇-75-硬脂在80℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠溶解于水中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至80℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：15000rpm)，均质10min。
3)将步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将盐酸阿莫罗芬和苯氧乙醇并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为5200厘泊(cP)。对比实施例1
参照原研处方设计，制剂中所使用的各组分的重量份如表9所示：
表9
制备方法同实施例2，使用NDJ-79型粘度计测量，乳膏在25℃下的动力黏粘度值为3000厘泊(cP)。
实施例9
制剂的化学和物理稳定性：
1)pH和化学稳定性：
各制剂在室温(25℃)和40℃下，在第4、8、12和24周测量制剂的pH变化如表10所示。
表10
其中60％RH指60％相对湿度，70％RH指70％相对湿度。
因此这些结果表明在25℃或在40℃条件下，所述乳膏的pH随着放置时间增加是稳定的。
各制剂在25℃和40℃下，在第4、8、12和24周后通过高效液相色谱法(HPLC)测量制剂的含量变化如表11所示：
表11
这些结果表明在25℃或在40℃条件下，所述组合物中活性原料的含量随着放置时间增加是稳定的，没有发生降解。
2)物理稳定性：
将待测样品在25℃、4℃和40℃下放置，在第4、8、12和24周后通过高速离心和显微镜观察判断乳膏的物理稳定性；并且将待测样品在60℃下放置，在第4周后高速离心和显微镜观察判断乳膏的物理稳定性。待测样品为对实施例1和对比实施例1制备获得的乳膏。
对实施例1和对比实施例1中所制备的乳膏进行了高速离心(14000rpm)和显微镜测试。无论在25℃、4℃、40℃或60℃下，实施例1所述组合物没有观察到，随着放置时间增加出现了油水分离现象或重结晶现象，且乳滴的大小没有随着放置时间增加出现显著性变化。而对比实施例1中所述的乳膏在25℃、40℃下放置8、12或24周后均发现油水分离现象，且乳滴的大小随着放置时间增加均出现显著性变化。
实施例10
乳膏粘度的测量：
在25℃下，使用NDJ-79型粘度计测量乳膏在第4、8、12和24周后的粘度值，结果如表12所示：
表12
这些结果表明在25℃条件下，所述组合物的粘度值随着放置时间增加没有性变化，因此本发明组合物的粘度是稳定的。
实施例11
体外释放实验：
测试本发明组合物(实施例1-8和对比实施例1)释放性能，采用恒温自动扩散池，安装人工膜，将样品置于扩散池的开放供体腔人工膜的上侧，释放介质置于接收腔人工膜的另一侧，通过HPLC测定连续收集的接收液样本，检测活性原料从乳膏中透过人工膜的扩散情况。体外释放试验的取样时间为0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h和24h。采用单位面积释放的药物量(μg/cm2)相对时间(取前6个时间点)的平方根绘图生成一条直线，其斜率代表释放率。具体结果如表13所示：
表13
| 组合物 | 释放率(n＝6) |
| 实施例1 | 41.36 |
| 实施例2 | 43.27 |
| 实施例3 | 40.82 |
| 实施例4 | 38.95 |
| 实施例5 | 42.16 |
| 实施例6 | 41.53 |
| 实施例7 | 39.66 |
| 实施例8 | 43.15 |
| 对比实施例1 | 25.71 |
这些结果表明本发明各实施例中制备获得的产品体外释放率优良。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (9)
1.一种含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法，包括如下步骤：
1)将温度为70～90℃的油相组分和水相组分混合形成初乳；
2)将步骤1)所得的混合物进行高剪切均质处理制备获得乳膏，乳膏中乳滴的粒径≤20μm；
3)将步骤2)所得产物冷却至45～65℃，加入盐酸阿莫罗芬并混合均匀；
制备获得的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的pH为6.0～7.5。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶，按重量份计，包括如下组分：
制备获得的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的pH为6.0～7.5。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述凡士林为白凡士林；
和/或，所述凡士林的粘度值为800～3500P；
和/或，所述液状石蜡为轻质液状石蜡；
和/或，所述稠度调节剂选自硬脂酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、十六醇、十八醇、十六十八醇、蜂蜡、氢化植物油、氢化蓖麻油中的一种或多种的组合；
和/或，所述乳化剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙二醇-7硬脂酸酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、聚氧乙烯十六烷基十八烷基醚、聚氧乙烯10肉豆蔻基醚、聚氧乙烯20肉豆蔻基醚、聚氧乙烯23月桂基醚、聚氧乙烯10硬脂基醚、聚氧乙烯20硬脂基醚、聚乙二醇1000十六醇醚、平平加O、乳化剂OP、泊洛沙姆124、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯二十酯、硬脂酸聚氧乙烯三十酯、硬脂酸聚氧乙烯四十酯、硬脂酸聚氧乙烯五十酯、二硬脂酸聚氧乙烯三十二酯中的一种或多种的组合；
和/或，所述乳化剂的亲水亲油平衡值为10～16；
和/或，所述辅助乳化剂选自司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯、山嵛酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯2鲸蜡基醚、聚氧乙烯2硬脂基醚、聚氧乙烯2肉豆蔻基醚、聚氧乙烯2肉豆蔻基醚、聚氧乙烯5蓖麻油、聚甘油酸酯中的一种或多种的组合；
和/或，所述辅助乳化剂的亲水亲油平衡值为2～9；
和/或，所述水为纯化水。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶25℃下的动力粘度值为1500～8000厘泊，优选为2000～7000cP。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将温度为75～85℃的油相组分和水相组分混合形成初乳；
和/或，油相组分和水相组分混合的方式为将油相组分加入水相组分中、或将水相组分加入油相组分中；
和/或，初乳中乳滴的粒径≤40μm；
和/或，所述高剪切均质处理的剪切速率为1500～20000rpm，均质时间为2-30min；
和/或，通过pH调节剂对含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的pH进行调节，pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、盐酸、枸橼酸等中的一种或多种的组合。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，还包括≤2份的凝胶剂，所述凝胶剂选自卡波姆、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、黄原胶中的一种或多种的组合，优选的凝胶剂为卡波姆；
和/或，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，还包括≤5份的保湿剂，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、氨基酸中的一种或多种的组合；
和/或，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，还包括0.01～3份的防腐剂，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、苯氧乙醇、2-溴-2-硝基丙二醇、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、苯酚中的一种或多种的组合。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，当所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶还包括凝胶剂时，所述凝胶剂为水相组分，将凝胶剂分散在水相组分中，并进一步与油相组分进行混合，或在调节pH前将已溶胀的凝胶剂加入混合物中；
和/或，当所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶还包括保湿剂时，所述保湿剂为水相组分，将保湿剂分散在水相组分中，并进一步与油相组分进行混合，或在步骤3)物料冷却后加入保湿剂；
和/或，当所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶还包括防腐剂时，在步骤1)的过程中，将防腐剂作为水相组分和/或油相组分，进行混合，或在步骤3)降温之后加入防腐剂。
8.如权利要求1～7任一权利要求所述的制备方法制备获得的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。
9.如权利要求8所述的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶在制备用于抗真菌的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811158734.7A CN110960483A (zh) | 2018-09-30 | 2018-09-30 | 一种乳膏-凝胶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811158734.7A CN110960483A (zh) | 2018-09-30 | 2018-09-30 | 一种乳膏-凝胶的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110960483A true CN110960483A (zh) | 2020-04-07 |
Family
ID=70028957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811158734.7A Pending CN110960483A (zh) | 2018-09-30 | 2018-09-30 | 一种乳膏-凝胶的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110960483A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113521166A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-10-22 | 武汉马应龙药业股份有限公司 | 一种用于治疗痔类肛肠疾病的乳膏剂及制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004002464A1 (ja) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Sato Pharmaceutical Co.,Ltd. | 外用抗真菌剤 |
| CN101181163A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-05-21 | 北京协和建昊医药技术开发有限责任公司 | 一种用于治疗甲真菌病的外部用药方法组合 |
| CN101485625A (zh) * | 2009-02-19 | 2009-07-22 | 中国药科大学 | 阿莫罗芬乳膏 |
-
2018
- 2018-09-30 CN CN201811158734.7A patent/CN110960483A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004002464A1 (ja) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Sato Pharmaceutical Co.,Ltd. | 外用抗真菌剤 |
| CN101181163A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-05-21 | 北京协和建昊医药技术开发有限责任公司 | 一种用于治疗甲真菌病的外部用药方法组合 |
| CN101485625A (zh) * | 2009-02-19 | 2009-07-22 | 中国药科大学 | 阿莫罗芬乳膏 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 高丽琼等: "D-最优混料设计优化阿莫罗芬自乳化基质乳膏及乳膏流变学研究", 《中南药学》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113521166A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-10-22 | 武汉马应龙药业股份有限公司 | 一种用于治疗痔类肛肠疾病的乳膏剂及制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6670283B2 (ja) | タペンタドールを含む半固形の水性医薬組成物 | |
| CZ283019B6 (cs) | Topická farmaceutická kompozice, způsob její přípravy a způsob léčení fungálních infekcí | |
| CN1407898A (zh) | 具有全身效应的新型局部雌激素孕激素组合物 | |
| JP2022501314A (ja) | 局所用組成物 | |
| JP2023126762A (ja) | 局所用組成物 | |
| US11395827B2 (en) | Oil-in-water emulsion of mometasone and propylene glycol | |
| AU743486B2 (en) | Creams containing vitamin D3 derivatives | |
| CN110960483A (zh) | 一种乳膏-凝胶的制备方法 | |
| CN111053732A (zh) | 一种乳膏-凝胶 | |
| US20220331238A1 (en) | Oil-in-water emulsion of mometasone | |
| US20030050318A1 (en) | Stable water in oil aminophylline emulsions | |
| US20170319534A1 (en) | Eutectic anesthetic topical compositions | |
| KR100341203B1 (ko) | 유성 비타민 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2021178834A1 (en) | Topical pharmaceutical formulations of a cyclic depsipeptide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201108 No. 889, Shennan Road, Minhang District, Shanghai Applicant after: Shanghai Zhengda General Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 201108 No. 889, Shennan Road, Minhang District, Shanghai Applicant before: SHANGHAI GENERAL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200407 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |