CN111053732A - 一种乳膏-凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种含阿莫罗芬的乳膏‑凝胶。本发明提供一种含阿莫罗芬的乳膏‑凝胶，按重量份计，包括如下组分：盐酸阿莫罗芬、凡士林、液状石蜡、稠度调节剂、乳化剂、辅助乳化剂、依地酸二钠、水，制备获得的含阿莫罗芬的乳膏‑凝胶的pH为6.0～7.5。本发明所提供的盐酸阿莫罗芬的乳膏‑凝胶是一种稳定的乳剂，随着放置时间延长其具有良好的物理和化学稳定性，甚至在高于室温的温度下(例如40～60℃)也有良好的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种含阿莫罗芬的乳膏-凝胶及其制备方法和用途。
背景技术
阿莫罗芬化学名为顺式-4[3-[4-(1,1-二甲基-丙基)苯基]-2-甲基丙烷]-2,6-二甲基-吗啉盐酸盐，主要形态为白色结晶粉末，属广谱抗真菌药，通过干扰真菌细胞膜中麦角甾醇的生物合成而发挥作用，麦角甾醇为真菌细胞膜发挥功能所必需的物质。虽然阿莫罗芬有较强的体外抗真菌活性，但全身用药时却没有活性，故其只在浅表感染局部应用。盐酸阿莫罗芬目前在国内上市的剂型包括搽剂和乳膏剂。搽剂的规格为5％，即每1ml含50mg的阿莫罗芬，临床上用于治疗敏感真菌引起的指(趾)甲感染；乳膏剂的规格为0.25％，即每1g含2.5mg的阿莫罗芬，临床上用于治疗由皮肤真菌引起的皮肤真菌病(足癣、股癣、体癣)和皮肤念珠菌病。
CN200910024515.4公布了一种通过低速搅拌制得的阿莫罗芬乳膏，包括阿莫罗芬或其药物学上可耐受的盐和聚乙二醇-7硬脂酸酯，但是没有记载工业上可接受(即具有良好的释放性能以及足够长的储存期(最低2年))的药物组合物。根据法国Galdema生产原研品阿莫罗芬乳膏产品说明书，乳膏中的辅料包括硬脂酸聚烃氧40酯、硬脂醇、液状石蜡、白凡士林、卡波姆、防腐剂苯氧乙醇和乙二胺四乙酸二钠、氢氧化钠以及纯化水(http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/200483_2659711N1033_3_05)。该专利公布的阿莫罗芬乳膏和法国Galdema生产原研品阿莫罗芬乳膏(商品名为罗每乐，Loceryl)相比，其更改了油相组成、乳化剂的种类和增稠剂的种类，存在透皮释放不一致的可能。所以，如何提供一种稳定有良好透皮性能且可有效放大工业化的药物组合物或制备方法仍是本领域的研究热点。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种含阿莫罗芬或其药物学上可耐受的盐的乳膏-凝胶及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种含阿莫罗芬的乳膏-凝胶，按重量份计，包括如下组分：
盐酸阿莫罗芬 0.01～2份；
油相组分：
水相组分：
依地酸二钠 0.005～0.11份；
水 30～95份；
制备获得的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的pH为6.0～7.5。
本发明所提供的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶中，油相组分通常包括液体和/或固体的油脂性基质，具体可以包括凡士林、液状石蜡、稠度调节剂、乳化剂和辅助乳化剂等，水相组分通常包括水以及一些水溶性的基质，具体可以包括依地酸二钠和水，还可以包括凝胶剂，水相组分实际可以是依地酸二钠和/或凝胶剂的水溶液。
在本发明一些实施方式中，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，包括如下组分：
盐酸阿莫罗芬0.1～1份；
油相组分：
水相组分：
依地酸二钠 0.005～0.11份；
水 60～82份。
在本发明一些实施方式中，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，包括如下组分：
盐酸阿莫罗芬0.1～0.8份；
油相组分：
水相组分：
依地酸二钠 0.005～0.11份；
凝胶剂 0.01～2份；
水 64～82份。
在本发明一些实施方式中，所述凡士林为白凡士林，所述白凡士林为药用级辅料，通常符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述凡士林的粘度值为800～3500P(泊)。
在本发明一些实施方式中，所述液状石蜡为轻质液状石蜡，所述轻质液状石蜡通常符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述稠度调节剂选自硬脂酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、十六醇(Cetyl Alcohol)、十八醇(Cetostearyl Alcohol)、十六十八醇(StearylAlcohol)、蜂蜡、氢化植物油、氢化蓖麻油等中的一种或多种的组合。本发明中所使用的稠度调节剂通常优选为药用级辅料，通常符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述乳化剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙二醇-7硬脂酸酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、聚氧乙烯十六烷基十八烷基醚、聚氧乙烯10肉豆蔻基醚(苄泽96)、聚氧乙烯20肉豆蔻基醚(苄泽98)、聚氧乙烯23月桂基醚(苄泽35)、聚氧乙烯10硬脂基醚(苄泽76)、聚氧乙烯20硬脂基醚(苄泽78)、聚乙二醇1000十六醇醚(西土马哥1000)、平平加O(聚氧乙烯15与油醇的缩合物)、乳化剂OP(聚氧乙烯辛基苯氧基醚)、泊洛沙姆124、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯二十酯、硬脂酸聚氧乙烯三十酯、硬脂酸聚氧乙烯四十酯、硬脂酸聚氧乙烯五十酯、二硬脂酸聚氧乙烯三十二酯等中的一种或多种的组合。本发明中所使用的乳化剂通常优选为药用级辅料，通常符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述乳化剂的亲水亲油平衡值(HLB)为10～16。
在本发明一些实施方式中，所述辅助乳化剂选自司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯、山嵛酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯2鲸蜡基醚(苄泽52)、聚氧乙烯2硬脂基醚(苄泽72)、聚氧乙烯2肉豆蔻基醚(苄泽92)、聚氧乙烯2肉豆蔻基醚(苄泽92)、聚氧乙烯5蓖麻油、聚甘油酸酯等中的一种或多种的组合。本发明中所使用的辅助乳化剂通常优选为药用级辅料，通常符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述辅助乳化剂的亲水亲油平衡值(HLB)为2～9之间。
在本发明一些实施方式中，所述水优选为纯化水。
在本发明一些实施方式中，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的按重量份计，还包括≤2份、或0.01～2份的凝胶剂。所述凝胶剂选自卡波姆、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、黄原胶等中的一种或多种的组合，优选的凝胶剂为卡波姆，具体可以是Carbopol 981、Carbopol 980、Carbopol 974、Carbopol 971、Carbopol ETD 2020、Carbopol Ultrez 10NF等中的一种或多种的组合，由Lubrizol公司生产。本发明中所使用的凝胶剂通常为药用级辅料，符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，还包括≤5份的保湿剂，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸等各种氨基酸等中的一种或多种的组合。本发明中所使用的保湿剂通常为药用级辅料，符合欧洲药典EP9.0、美国药典USP40-NF35或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，还包括0.01～3份的防腐剂，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、苯氧乙醇、2-溴-2-硝基丙二醇、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、苯酚等中的一种或多种的组合。本发明中所使用的防腐剂均为药用级辅料，符合欧洲药典EP9.0和/或美国药典USP40-NF35和/或中国药典2015版标准。
在本发明一些实施方式中，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶25℃下的动力粘度值为1500～8000厘泊(cP)，优选为2000～7000cP，粘度值可以通过NDJ-79型粘度计测量进行测量。
本发明第二方面提供所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法，包括如下步骤：
1)将温度为70～90℃的油相组分和水相组分混合形成初乳；
2)将步骤1)所得的混合物进行高剪切均质处理制备获得乳膏，乳膏中乳滴的粒径≤20μm；
3)将步骤2)所得产物冷却至45～65℃，加入盐酸阿莫罗芬并混合均匀；
制备获得的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的pH为6.0～7.5。
在本发明一些实施方式中，油相组分和水相组分混合时，通常可以先将油相组分和水相组分分别加热至70～90℃，优选可以为75～85℃，从而使油相组分和水相组分都成为均匀的液体，使得油相组分和水相组分可以充分混合。
在本发明一些实施方式中，油相组分和水相组分混合的方式为将油相组分加入水相组分中、或将水相组分加入油相组分中。本领域技术人员可根据反应条件(例如，具体的反应装置、待处理的物料的量等)选择合适的处理条件使油相组分和水相组分充分混合，例如，可以是机械搅拌，所使用的搅拌器可以是IKA搅拌器，可以在20～1200rpm、或400～1000rpm的搅拌条件下，持续搅拌时间可以为5-30min，将油相组分和水相组分充分混合从而形成初乳，初乳通常为乳白色或白色乳膏，初乳中乳滴的粒径通常≤40μm。
在本发明一些实施方式中，高剪切均质处理通常指在较高的搅拌速度下，使物料充分混合分散以形成合适粒径的乳膏的处理方法，所述高剪切均质处理的剪切速率可以为1500～20000rpm，均质时间可以为2-30min。本领域技术人员可根据待处理物料的具体参数，选择合适的处理条件对物料进行高剪切均质处理，例如，所使用的搅拌器可以是FLUKO高剪切分散乳化机测量，优选的剪切速率可以为3000～15000rpm。
本发明所提供的制备方法中，加入盐酸阿莫罗芬并混合均匀的过程通常可以在搅拌下进行，例如，可以是机械搅拌，所使用的搅拌器可以是IKA搅拌器，搅拌的速度可以为400～1000rpm。
本发明所提供的制备方法中，本领域技术人员可以在合适的步骤加入pH调节剂，从而使制备获得的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶具有期望的pH值，例如，可以在加入盐酸阿莫罗芬之后适当调节pH值，也可以是在加入盐酸阿莫罗芬的过程中适当调节pH值，或者可以是在加入盐酸阿莫罗芬之前任意一个步骤中适当调节pH值。所述pH调节剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、盐酸、枸橼酸等中的一种或多种的组合，加入pH调节剂通常可以在搅拌下进行，例如，可以是机械搅拌，所使用的搅拌器可以是IKA搅拌器，搅拌的速度可以为400～1000rpm。
在本发明一些实施方式中，当含阿莫罗芬的乳膏-凝胶中还包括凝胶剂时，本领域技术人员可选择合适的方式，将适量的凝胶剂引入含阿莫罗芬的乳膏-凝胶中。例如，所述凝胶剂可以为水相组分，可以将凝胶剂分散在水相组分中，并进一步与油相组分进行混合；再例如，也可以在调节pH前将已溶胀的凝胶剂加入混合物中。
在本发明一些实施方式中，当含阿莫罗芬的乳膏-凝胶中还包括保湿剂时，本领域技术人员可选择合适的方式在含阿莫罗芬的乳膏-凝胶中引入保湿剂，例如，所述保湿剂可以为水相组分，可以将保湿剂分散在水相组分中，并进一步与油相组分进行混合；再例如，可以在步骤3)物料冷却后加入保湿剂。
在本发明一些实施方式中，当含阿莫罗芬的乳膏-凝胶中还包括防腐剂时，本领域技术人员可在整体制备过程中的各个合适的步骤，加入适量的防腐剂，例如，可以在步骤1)的过程中，将防腐剂作为水相组分和/或油相组分，进行混合，再例如，可以在步骤3)降温之后加入防腐剂。
本领域技术人员可根据所制备的终产物中阿莫罗芬的含量，从而在冷却后的物料中加入适量的盐酸阿莫罗芬，加入药物的方式通常为药物粉末的方式，也可以将粉末由部分轻质液状石蜡分散加入，也可以将粉末由防腐剂分散加入，也可以将药物粉末溶解于部分乳化剂的水溶液后加入，如盐酸阿莫罗芬在加入时需要轻质液状石蜡、防腐剂、乳化剂进行分散后再加入，可以在之前的混合步骤中，先加入部分的轻质液状石蜡、防腐剂、乳化剂，剩余少量的轻质液状石蜡、防腐剂、乳化剂用于分散盐酸阿莫罗芬。
本发明第三方面提供所述盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶在制备用于抗真菌的药物中的用途，例如，可以是用于治疗真菌感染的药物，更具体可以是局部的真菌感染。
本发明所提供的盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶是一种稳定的乳剂，随着放置时间延长其具有良好的物理和化学稳定性，甚至在高于室温的温度下(例如40～60℃)也有良好的稳定性。在乳膏-凝胶的制备过程中，发明人惊讶地发现，阿莫罗芬晶体粉末能溶解在表面活性剂、助乳化剂和凝胶组成微观结构中，通过特定的配方组成比例，所述乳膏-凝胶组合物与有非常好的体外释放特征，并且具有良好的长期物理和化学稳定性，具有良好的产业化前景。
附图说明
图1为实施例1在25℃下初始时电子显微镜情况。
图2为实施例1在4℃下放置24周后电子显微镜情况。
图3为实施例1在40℃下放置24周后电子显微镜情况。
图4为实施例1在60℃下放置4周后电子显微镜情况。
图5为对比实施例1在25℃下初始时电子显微镜情况。
图6为对比实施例1在40℃下放置24周电子后显微镜情况。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
制剂中所使用的各组分的重量份如表1所示：
表1
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、十八醇、吐温80和司盘80在75℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠溶解于水中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。分别将油相和水相加热至75℃；
2)分别将油相和水相加热至75℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：5000rpm)，均质10min；
3)将步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将盐酸阿莫罗芬和苯氧乙醇并入至步骤2)所获得的乳剂中；
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为5500厘泊(cP)。
实施例2
制剂中所使用的各组分的重量份如表2所示：
表2
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、十六十八醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、对羟基苯甲酸丙酯在80℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠和苯氧乙醇溶解于水中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至80℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：10000rpm)，均质10min。
3)将步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将盐酸阿莫罗芬并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为3600厘泊(cP)。
实施例3
制剂中所使用的各组分的重量份如表3所示：
表3
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、氢化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯四十酯、山嵛酸甘油酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯在85℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠和苯氧乙醇溶解于水中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至85℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：15000rpm)，均质10min。
3)将步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将盐酸阿莫罗芬并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为4700厘泊(cP)。
实施例4
制剂中所使用的各组分的重量份如表4所示：
表4
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、十八醇、硬脂酸聚氧乙烯四十酯(部分)和司盘60在75℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠和苯氧乙醇溶解于水(部分)中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至75℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：5000rpm)，均质10min。
3)将硬脂酸聚氧乙烯四十酯(剩余量)溶解于水(剩余量)中直至完全均匀，将盐酸阿莫罗芬溶解于该混合物中。然后在步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将盐酸阿莫罗芬的水溶液并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为5800厘泊(cP)。
实施例5
制剂中所使用的各组分的重量份如表5所示：
表5
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡(部分)、十八醇、对羟基苯甲酸丙酯、单硬脂酸甘油酯、苯氧乙醇和甘油聚乙二醇-75-硬脂在80℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠溶解于水中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至80℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：10000rpm)，均质10min。
3)将步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将盐酸阿莫罗芬用剩余的轻质液状石蜡分散后并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为6600厘泊(cP)。
实施例6
制剂中所使用的各组分的重量份如表6所示：
表6
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、十六十八醇、对羟基苯甲酸丙酯、吐温80和司盘20在85℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠和苯氧乙醇溶解于水(部分)中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至85℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：5000rpm)，均质10min。
3)将泊洛沙姆124溶解于水(剩余量)中直至完全均匀，将阿莫罗芬盐酸盐溶解于该混合物中。然后在步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将含盐酸阿莫罗芬的水溶液并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为2500厘泊(cP)。
实施例7
制剂中所使用的各组分的重量份如表7所示：
表7
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、十六醇、蜂蜡、吐温80和司盘20在90℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠和苯氧乙醇溶解于水(部分)中直至完全均匀，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至90℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：15000rpm)，均质10min。
3)将硬脂酸聚氧乙烯四十酯溶解于水(部分)中直至完全均匀，将阿莫罗芬盐酸盐溶解于该混合物中。然后在步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将含阿莫罗芬盐酸盐的水溶液并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)将卡波姆分散于纯水(剩余量)中，直至得到均匀的凝胶。在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将凝胶加入在步骤3)所得混合物中。
5)在机械搅拌下(IKA：大约800rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为3200厘泊(cP)。
实施例8
制剂中所使用的各组分的重量份如表8所示：
表8
含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶的制备方法具体如下：
1)将凡士林、轻质液状石蜡、十八醇、对羟基苯甲酸丙酯、聚甘油酸酯和甘油聚乙二醇-75-硬脂在80℃条件下，混合至完全均匀成油相；将依地酸二钠溶解于水中直至完全均匀，将卡波姆分散于依地酸二钠水溶液中，直至得到均匀的凝胶，此为水相。
2)分别将油相和水相加热至80℃，在持续搅拌下(IKA：大约600rpm)，将油相加入水相中持续搅拌20min，形成初乳。之后将初乳进行高剪切均质(FLUKO：15000rpm)，均质10min。
3)将步骤2)所得混合物冷却至45～65℃后，在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)，将盐酸阿莫罗芬和苯氧乙醇并入至步骤2)所获得的乳剂中。
4)在机械搅拌下(IKA：大约600rpm)加入中和剂，以调节pH至6.8，即得所述含盐酸阿莫罗芬的乳膏-凝胶。使用NDJ-79型粘度计测量，其25℃下动力粘度值为5200厘泊(cP)。
对比实施例1
参照原研处方设计，制剂中所使用的各组分的重量份如表9所示：
表9
制备方法同实施例2，使用NDJ-79型粘度计测量，乳膏在25℃下的动力黏粘度值为3000厘泊(cP)。
实施例9
制剂的化学和物理稳定性：
1)pH和化学稳定性：
各制剂在室温(25℃)和40℃下，在第4、8、12和24周测量制剂的pH变化如表10所示。
表10
其中60％RH指60％相对湿度，70％RH指70％相对湿度。
因此这些结果表明在25℃或在40℃条件下，所述乳膏的pH随着放置时间增加是稳定的。
各制剂在25℃和40℃下，在第4、8、12和24周后通过高效液相色谱法(HPLC)测量制剂的含量变化如表11所示：
表11
这些结果表明在25℃或在40℃条件下，所述组合物中活性原料的含量随着放置时间增加是稳定的，没有发生降解。
2)物理稳定性：
将待测样品在25℃、4℃和40℃下放置，在第4、8、12和24周后通过高速离心和显微镜观察判断乳膏的物理稳定性；并且将待测样品在60℃下放置，在第4周后高速离心和显微镜观察判断乳膏的物理稳定性。待测样品为对实施例1和对比实施例1制备获得的乳膏。
对实施例1和对比实施例1中所制备的乳膏进行了高速离心(14000rpm)和显微镜测试。无论在25℃、4℃、40℃或60℃下，实施例1所述组合物没有观察到，随着放置时间增加出现了油水分离现象或重结晶现象，且乳滴的大小没有随着放置时间增加出现显著性变化。而对比实施例1中所述的乳膏在25℃、40℃下放置8、12或24周后均发现油水分离现象，且乳滴的大小随着放置时间增加均出现显著性变化。
实施例10
乳膏粘度的测量：
在25℃下，使用NDJ-79型粘度计测量乳膏在第4、8、12和24周后的粘度值，结果如表12所示：
表12
这些结果表明在25℃条件下，所述组合物的粘度值随着放置时间增加没有性变化，因此本发明组合物的粘度是稳定的。
实施例11
体外释放实验：
测试本发明组合物(实施例1-8和对比实施例1)释放性能，采用恒温自动扩散池，安装人工膜，将样品置于扩散池的开放供体腔人工膜的上侧，释放介质置于接收腔人工膜的另一侧，通过HPLC测定连续收集的接收液样本，检测活性原料从乳膏中透过人工膜的扩散情况。体外释放试验的取样时间为0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h和24h。采用单位面积释放的药物量(μg/cm2)相对时间(取前6个时间点)的平方根绘图生成一条直线，其斜率代表释放率。具体结果如表13所示：
表13
| 组合物 | 释放率(n＝6) |
| 实施例1 | 41.36 |
| 实施例2 | 43.27 |
| 实施例3 | 40.82 |
| 实施例4 | 38.95 |
| 实施例5 | 42.16 |
| 实施例6 | 41.53 |
| 实施例7 | 39.66 |
| 实施例8 | 43.15 |
| 对比实施例1 | 25.71 |
这些结果表明本发明各实施例中制备获得的产品体外释放率优良。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种含阿莫罗芬的乳膏-凝胶，按重量份计，包括如下组分：
制备获得的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶的pH为6.0～7.5。
2.如权利要求1所述的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶，其特征在于，按重量份计，包括如下组分：
3.如权利要求1所述的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶，其特征在于，按重量份计，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，包括如下组分：
4.如权利要求1所述的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶，其特征在于，所述凡士林为白凡士林；
和/或，所述凡士林的粘度值为800～3500P；
和/或，所述液状石蜡为轻质液状石蜡；
和/或，所述稠度调节剂选自硬脂酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、十六醇、十八醇、十六十八醇、蜂蜡、氢化植物油、氢化蓖麻油中的一种或多种的组合；
和/或，所述乳化剂选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙二醇-7硬脂酸酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、聚氧乙烯十六烷基十八烷基醚、聚氧乙烯10肉豆蔻基醚、聚氧乙烯20肉豆蔻基醚、聚氧乙烯23月桂基醚、聚氧乙烯10硬脂基醚、聚氧乙烯20硬脂基醚、聚乙二醇1000十六醇醚、平平加O、乳化剂OP、泊洛沙姆124、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯二十酯、硬脂酸聚氧乙烯三十酯、硬脂酸聚氧乙烯四十酯、硬脂酸聚氧乙烯五十酯、二硬脂酸聚氧乙烯三十二酯中的一种或多种的组合；
和/或，所述辅助乳化剂选自司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯、山嵛酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯2鲸蜡基醚、聚氧乙烯2硬脂基醚、聚氧乙烯2肉豆蔻基醚、聚氧乙烯2肉豆蔻基醚、聚氧乙烯5蓖麻油、聚甘油酸酯中的一种或多种的组合；
和/或，所述水为纯化水。
5.如权利要求4所述的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶，其特征在于，所述乳化剂的亲水亲油平衡值为10～16；
和/或，所述辅助乳化剂的亲水亲油平衡值为2～9。
6.如权利要求1所述的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶，其特征在于，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，还包括≤2份的凝胶剂，所述凝胶剂选自卡波姆、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、黄原胶中的一种或多种的组合，优选的凝胶剂为卡波姆。
7.如权利要求1所述的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶，其特征在于，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，还包括≤5份的保湿剂，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、氨基酸中的一种或多种的组合。
8.如权利要求1所述的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶，其特征在于，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶按重量份计，还包括0.01～3份的防腐剂，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、苯氧乙醇、2-溴-2-硝基丙二醇、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、苯酚中的一种或多种的组合。
9.如权利要求1所述的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶，其特征在于，所述含阿莫罗芬的乳膏-凝胶25℃下的动力粘度值为1500～8000厘泊，优选为2000～7000cP。
10.如权利要求1～9任一权利要求所述的含阿莫罗芬的乳膏-凝胶在制备用于抗真菌的药物中的用途。
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