CN116407501B - 一种莫昔克丁吡虫啉滴剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种莫昔克丁吡虫啉滴剂及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116407501B
CN116407501B CN202310686249.1A CN202310686249A CN116407501B CN 116407501 B CN116407501 B CN 116407501B CN 202310686249 A CN202310686249 A CN 202310686249A CN 116407501 B CN116407501 B CN 116407501B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ding
moxidec
bichong
moxidectin
drops
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202310686249.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116407501A (zh
Inventor
郑群
李斌
杨志坤
卢红
刘传华
邹宇云
董菊红
张娟娟
孙景富
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jinan Guangshengyuan Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Jinan Guangshengyuan Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jinan Guangshengyuan Biotechnology Co ltd filed Critical Jinan Guangshengyuan Biotechnology Co ltd
Priority to CN202310686249.1A priority Critical patent/CN116407501B/zh
Publication of CN116407501A publication Critical patent/CN116407501A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116407501B publication Critical patent/CN116407501B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种莫昔克丁吡虫啉滴剂及其制备方法和应用。本发明的莫昔克丁吡虫啉滴剂，基于1mL，包含：吡虫啉：5~20 mg，莫昔克丁：1~5 mg，抗氧化剂：0.01~0.5 mg，离子液体：2~12 mg，乳化剂：2~15 mg，油相溶剂：至1mL。本发明的莫昔克丁吡虫啉滴剂增加了莫昔克丁的透皮渗透效率，缩短了驱虫起效时间，并延长了驱虫持续时间。本发明中的莫昔克丁吡虫啉滴剂制剂稳定性较佳，大大降低了系统整体的刺激性，提高了给药体系的安全性。

Description

一种莫昔克丁吡虫啉滴剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种莫昔克丁吡虫啉滴剂及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
莫昔克丁吡虫啉滴剂是用于动物体内外同驱虫的药剂，可以针对螨虫、蚤、虱、血管圆线虫和胃肠道线虫感染（犬弓首蛔虫、犬钩口线虫和狭头钩虫的成虫，未成熟成虫和L4期幼虫；狮弓蛔虫和狐毛首线虫的成虫，猫弓形虫等）进行预防和治疗。该莫昔克丁吡虫啉滴剂中，吡虫啉主要发挥抗蚤活性，效果与其在动物体表分散和毛发中的浓度相关；莫昔克丁经皮给药后，被广泛吸收进入体循环发挥抗寄生虫作用。
目前市场上较为成熟的莫昔克丁吡虫啉滴剂产品有德国拜耳公司的爱沃克（Advocate）以及浙江海正动物保健品有限公司的莫爱佳，驱杀效力均约为一个月，更长效驱虫的需求。另外上述产品还存在起效时间长和皮肤刺激性的问题。
发明内容
基于现有技术中存在的问题，本发明提出一种莫昔克丁吡虫啉滴剂及其制备方法和应用，本发明的莫昔克丁吡虫啉滴剂中，通过与莫昔克丁、吡虫啉的适配性研究，在油相体系中引入能够快速发挥莫昔克丁促渗作用的离子液体，构建了IL/O微乳液，并结合油相体系和乳化剂选择，使药物能够快速渗透进入皮肤，在安全剂量的前提下，尽量多地将药物储存于皮下脂肪中，并缓慢释药，进而延长驱虫的有效时间，并且进一步降低皮肤刺激性，提高制剂的安全性。
基于此，本发明的第一方面，提供一种莫昔克丁吡虫啉滴剂，其基于1mL，包含：
吡虫啉：5~20 mg
莫昔克丁：1~5 mg
抗氧化剂：0.01~0.5 mg
离子液体：2~12 mg
乳化剂：2~15 mg
油相溶剂：至1mL。
在一种具体的实施方式中，所述莫昔克丁吡虫啉滴剂，其基于1mL，包含：
吡虫啉： 5~15 mg
莫昔克丁：2~4 mg
抗氧化剂：0.02~0.2 mg
离子液体：5~10 mg
乳化剂：5~10 mg
油相溶剂：至1mL。
在一种具体的实施方式中，所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯（BHT）、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和特丁基对苯二酚（TBHQ）中的一种或几种；优选地，所述抗氧化剂为丁基羟基甲苯（BHT）。
在一种具体的实施方式中，所述离子液体（IL）为：1-（C4-C10烷基）-3-甲基咪唑氯盐，优选为1-丁基-3-甲基咪唑氯盐、1-己基-3-甲基咪唑氯盐、1-癸基-3-甲基咪唑氯盐；进一步优选为1-丁基-3-甲基咪唑氯盐、1-己基-3-甲基咪唑氯盐。
在一种具体的实施方式中，所述乳化剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）和司盘20（Span-20）组成的复合乳化剂，所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和所述司盘20的用量比为1:1~1:5，优选为1:2~1:3。
在一种具体的实施方式中，所述油相溶剂选自肉豆蔻酸异丙酯（IPM）和乙酸乙酯中的一种或其组合，优选为肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的第二方面，提供一种第一方面所述的莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备方法，包括：
在35~45℃条件下，将乳化剂溶于油相溶剂中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂，搅拌溶解后，加入离子液体，10000-20000 rpm条件下搅拌5-20 min，形成莫昔克丁吡虫啉IL/O微乳液，即得滴剂。
在一种具体的实施方式中，所述莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备方法中，基于1mL，所述莫昔克丁吡虫啉滴剂处方中包含：
吡虫啉：5~20 mg
莫昔克丁：1~5 mg
抗氧化剂：0.01~0.5 mg
离子液体：2~12 mg
乳化剂：2~15 mg
油相溶剂：至1mL。
在一种具体的实施方式中，所述莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备方法中，基于1mL，所述莫昔克丁吡虫啉滴剂处方中包含：
吡虫啉：5~15 mg
莫昔克丁：2~4 mg
抗氧化剂：0.02~0.2 mg
离子液体：5~10 mg
乳化剂：5~10 mg
油相溶剂：至1mL。
在一种具体的实施方式中，所述莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备方法中，所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯（BHT）、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和特丁基对苯二酚（TBHQ）中的一种或几种；优选地，所述抗氧化剂为丁基羟基甲苯（BHT）。
在一种具体的实施方式中，所述莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备方法中，所述离子液体为：1-（C4-C10烷基）-3-甲基咪唑氯盐，优选为1-丁基-3-甲基咪唑氯盐、1-己基-3-甲基咪唑氯盐、1-癸基-3-甲基咪唑氯盐；进一步优选为1-丁基-3-甲基咪唑氯盐、1-己基-3-甲基咪唑氯盐。
在一种具体的实施方式中，所述莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备方法中，所述乳化剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）和司盘20（Span-20）组成的复合乳化剂，所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和所述司盘20的用量比为1:1~1:5，优选为1:2~1:3。
在一种具体的实施方式中，所述莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备方法中，所述油相溶剂选自肉豆蔻酸异丙酯和乙酸乙酯中的一种或其组合，优选为肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的第三方面，提供上述第一方面所述的莫昔克丁吡虫啉滴剂或上述第二方面所述制备方法制备得到的莫昔克丁吡虫啉滴剂在制备防治动物体内和/或体外寄生虫的药物中的应用。
在一种具体的实施方式中，所述动物包括：犬、猫、兔、雪貂、豚鼠等，优选为犬、猫。
在一种具体的实施方式中，所述体内寄生虫包括犬弓首蛔虫、犬钩口线虫、狭头钩虫、猫弓首蛔虫或管形钩口线虫的成虫、未性成熟成虫和L4期幼虫、狮弓蛔虫和狐毛首线虫的成虫；所述体外寄生虫包括疥螨、蚤或虱。
本发明具有以下有益效果：
本发明在油性滴剂中引入极性的离子液体，添加具有适配性的乳化剂，制备得到适用于莫昔克丁吡虫啉经皮给药的IL/O微乳液。离子液体的引入，大大增加了莫昔克丁的透皮渗透效率，缩短了驱虫起效时间，并延长了驱虫持续时间。另外，经过微乳液体系各个组分及其用量的配合，制剂稳定性较佳，并大大降低了系统整体的刺激性，提高了给药体系的安全性。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
以下实施例仅用于举例说明本发明的实施方案，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改，这些修改均落入本发明的保护范围。
本发明所用离子液体购自麦克林试剂，具体信息如下：
其余如无特殊说明，所用试剂均可常规商购得到，所用设备及测试方法均为本领域常规设备和方法。
实施例1 莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备
本实施例处方如下：
吡虫啉 10 mg
莫昔克丁 2.5 mg
丁基羟基甲苯 0.05 mg
1-己基-3-甲基咪唑氯盐 8 mg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 3 mg
司盘20 6 mg
肉豆蔻酸异丙酯 至1 mL
具体制备方法为：
在40℃水浴中，将上述乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20混匀，溶于肉豆蔻酸异丙酯中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂丁基羟基甲苯，搅拌溶解，将离子液体1-己基-3-甲基咪唑氯盐加入上述混合溶液中，搅拌15000 rpm 10 min，得到莫昔克丁吡虫啉IL/O滴剂。
实施例2 莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备
本实施例处方如下：
吡虫啉 5 mg
莫昔克丁 3 mg
丁基羟基甲苯 0.02 mg
1-丁基-3-甲基咪唑氯盐 5 mg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 1 mg
司盘20 3 mg
乙酸乙酯 至1mL
具体制备方法为：
在40℃水浴中，将上述乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20混匀，溶于乙酸乙酯中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂丁基羟基甲苯，搅拌溶解，将离子液体 1-丁基-3-甲基咪唑氯盐加入上述混合溶液中，搅拌12000 rpm 10 min，得到莫昔克丁吡虫啉IL/O滴剂。
实施例3 莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备
本实施例处方如下：
吡虫啉 15 mg
莫昔克丁 5 mg
丁基羟基甲苯 0.2 mg
1-己基-3-甲基咪唑氯盐 10 mg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 2 mg
司盘20 6 mg
肉豆蔻酸异丙酯 至1 mL
具体制备方法为：
在45℃水浴中，将上述乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20混匀，溶于肉豆蔻酸异丙酯中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂丁基羟基甲苯，搅拌溶解，将离子液体1-己基-3-甲基咪唑氯盐加入上述混合溶液中，搅拌12000 rpm 10 min，得到莫昔克丁吡虫啉IL/O滴剂。
实施例4 莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备
本实施例处方如下：
吡虫啉 10 mg
莫昔克丁 2.5 mg
丁基羟基甲苯 0.05 mg
1-癸基-3-甲基咪唑氯盐 8 mg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 2 mg
司盘20 6 mg
肉豆蔻酸异丙酯 至1 mL
具体制备方法为：
在40℃水浴中，将上述乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20混匀，溶于肉豆蔻酸异丙酯中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂丁基羟基甲苯，搅拌溶解，将离子液体1-癸基-3-甲基咪唑氯盐加入上述混合溶液中，搅拌15000 rpm 10 min，得到莫昔克丁吡虫啉IL/O滴剂。
实施例5 莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备
本实施例处方如下：
吡虫啉 10 mg
莫昔克丁 2.5 mg
丁基羟基甲苯 0.05 mg
1-己基-3-甲基咪唑氯盐 8 mg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯l 1 mg
司盘20 4 mg
肉豆蔻酸异丙酯 至1 mL
具体制备方法为：
在35℃水浴中，将上述乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20混匀，溶于肉豆蔻酸异丙酯中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂丁基羟基甲苯，搅拌溶解，将离子液体1-己基-3-甲基咪唑氯盐加入上述混合溶液中，搅拌15000 rpm 10 min，得到莫昔克丁吡虫啉IL/O滴剂。
对比例1 莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备
本对比例处方如下：
吡虫啉 10 mg
莫昔克丁 2.5 mg
丁基羟基甲苯 0.05 mg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 3 mg
司盘20 6 mg
肉豆蔻酸异丙酯 至1 mL
具体制备方法为：
在40℃水浴中，将上述乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20混匀，溶于肉豆蔻酸异丙酯中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂丁基羟基甲苯，搅拌溶解，得到莫昔克丁吡虫啉油性滴剂。
对比例2 莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备
本对比例处方如下：
吡虫啉 10 mg
莫昔克丁 2.5 mg
丁基羟基甲苯 0.05 mg
1-己基-3-甲基咪唑氯盐 8mg
司盘20 9 mg
肉豆蔻酸异丙酯 至1 mL
具体制备方法为：
在40℃水浴中，将上述司盘20溶于肉豆蔻酸异丙酯中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂丁基羟基甲苯，搅拌溶解，将离子液体 1-己基-3-甲基咪唑氯盐加入上述混合溶液中，搅拌15000 rpm 10 min，得到莫昔克丁吡虫啉IL/O滴剂。
对比例3 莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备
本对比例处方如下：
吡虫啉 10 mg
莫昔克丁 2.5 mg
丁基羟基甲苯 0.05 mg
1-己基-3-甲基咪唑氯盐 8 mg
吐温80 9 mg
肉豆蔻酸异丙酯 至1 mL
具体制备方法为：
在40℃水浴中，将上述吐温80溶于肉豆蔻酸异丙酯中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂丁基羟基甲苯，搅拌溶解，将离子液体 1-己基-3-甲基咪唑氯盐加入上述混合溶液中，搅拌15000 rpm 20 min，混合物无法形成均一、透明的微乳液。
对比例4 莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备
本对比例处方如下：
吡虫啉 10 mg
莫昔克丁 2.5 mg
丁基羟基甲苯 0.05 mg
1-乙基-3-甲基咪唑氯盐 8 mg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 3 mg
司盘20 6 mg
肉豆蔻酸异丙酯 至1 mL
具体制备方法为：
在40℃水浴中，将上述乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20混匀，溶于肉豆蔻酸异丙酯中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂丁基羟基甲苯，搅拌溶解，将离子液体1-乙基-3-甲基咪唑氯盐加入上述混合溶液中，搅拌15000 rpm 10 min，得到莫昔克丁吡虫啉IL/O滴剂。
对比例5 莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备
本对比例处方如下：
吡虫啉 10 mg
莫昔克丁 2.5 mg
丁基羟基甲苯 0.05 mg
1-十二烷基-3-甲基咪唑氯盐 8 mg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 3 mg
司盘20 6 mg
肉豆蔻酸异丙酯 至1 mL
具体制备方法为：
在40℃水浴中，将上述乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20混匀，溶于肉豆蔻酸异丙酯中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂丁基羟基甲苯，搅拌溶解，将离子液体1-十二烷基-3-甲基咪唑氯盐加入上述混合溶液中，搅拌15000 rpm 10 min，得到莫昔克丁吡虫啉IL/O滴剂。
对比例6 莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备
本对比例处方如下：
吡虫啉 10 mg
莫昔克丁 2.5 mg
丁基羟基甲苯 0.05 mg
1-苄基-3-甲基咪唑氯盐 8 mg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 3 mg
司盘20 6 mg
肉豆蔻酸异丙酯 至1 mL
具体制备方法为：
在40℃水浴中，将上述乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20混匀，溶于肉豆蔻酸异丙酯中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂丁基羟基甲苯，搅拌溶解，将离子液体1-苄基-3-甲基咪唑氯盐加入上述混合溶液中，搅拌15000 rpm 10 min，得到莫昔克丁吡虫啉IL/O滴剂。
对比例7 莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备
本对比例处方如下：
吡虫啉 10 mg
莫昔克丁 2.5 mg
丁基羟基甲苯 0.05 mg
1-己基-3-甲基咪唑氯盐 13 mg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 3 mg
司盘20 6 mg
肉豆蔻酸异丙酯 至1 mL
具体制备方法为：
在40℃水浴中，将上述乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20混匀，溶于肉豆蔻酸异丙酯中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂丁基羟基甲苯，搅拌溶解，将离子液体1-己基-3-甲基咪唑氯盐加入上述混合溶液中，搅拌15000 rpm 20 min，无法形成均一透明的微乳液。
测试实施例1：
对于透皮给药系统，制剂的粒度和粘度极大地影响药物的释放性能，是两项重要的表征参数。通常情况下，较低的粒径和低粘度的微乳液更便于控制药物快速经皮渗透。利用马尔文粒度仪和用DVS旋转粘度计（BROOKFIELD，在25℃，100转/分钟转速进行检测（转子型号为1号转子））将上述实施例和对比例制备的滴剂利用进行分析。结果如下：
表1
粒径（nm） 聚合物分散性指数PDI 粘度(mPa.s)（25℃）
实施例1 12 0.221 10.3
实施例2 15.7 0.212 9.6
实施例3 37.8 0.234 20.7
实施例4 19.5 0.223 12.4
实施例5 20.7 0.235 9.2
对比例1 - - 8.2
对比例2 50.3 0.342 13.7
对比例3 难以形成微乳 - 46.8
对比例4 27.7 0.279 9.1
对比例5 30.6 0.292 32.7
对比例6 23.8 0.276 15.8
对比例7 无法形成微乳 - 42.4
由上述结果可知，实施例1-5使用了1-己基-3-甲基咪唑氯盐、1-丁基-3-甲基咪唑氯盐或1-癸基-3-甲基咪唑氯盐作为离子液体，以肉豆蔻酸异丙酯或乙酸乙酯作为油相溶剂，配合辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20组成的复合乳化剂，获得了具有较低粒径和较优粒度分布（PDI＜0.3）的微乳液，并且室温下微乳液粘度低于25 mPa.s。对比例1中未加入离子液体，以油性滴剂的形式呈现，粘度最低，这也说明了离子液体的加入增加了液体的粘度。对比实施例1和4，随着离子液体中咪唑氯盐中1位取代基碳链的延长（极性逐渐降低），微乳液的粒径和粘度均有所增加，但均在可接受范围内。对比例2以单一的司盘20作为乳化剂，形成的微乳液粒径较高，且粒度分布不均，侧面说明其稳定性不佳，对比实施例1和对比例2，可以发现辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20乳化剂对微乳液的粒径和均一性有配合作用。对比例3使用了透皮给药系统中常用的吐温80，发现吐温80的加入，极大地增加了体系的粘度，导致微乳液无法形成。对比例4-6考察了其他离子液体对微乳液形成的影响，1-乙基-3-甲基咪唑氯盐、1-十二烷基-3-甲基咪唑氯盐和1-苄基-3-甲基咪唑氯盐均能够与肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20形成载药的微乳液，形成的粒径较以实施例1（以1-己基-3-甲基咪唑氯盐为离子液体）制备的微乳液粒径较高，分散系数较大。对比例7使用了过高比例的离子液体，离子液体带来的粘度增加导致微乳液无法形成。
测试实施例2：
将实施例1-5以及对比例1、2、4-6制备得到滴剂置于4℃、室温（25℃）和40℃条件下进行稳定性考察，结果见表2。
表2
注：“-”代表未出现外观改变、分层或沉淀；“+”代表出现外观改变、分层或沉淀。
对比例2以单一司盘20作为乳化剂制备的微乳液，制备完成时为澄清、透明的微乳液，但室温下放置4 h后，微乳液即出现了浑浊现象，后续出现分层和沉淀。对比例4以1-乙基-3-甲基咪唑氯盐作为离子液体制备的微乳剂，其稳定性不佳，常温下7天出现沉淀现象，而高温稳定性尤其不佳，在40℃下，制备完成后8 h即出现浑浊现象。以1-十二烷基-3-甲基咪唑氯盐作为离子液体的对比例5制备的微乳剂稳定性优于对比例4，在40℃的14天后出现分层现象。以1-苄基-3-甲基咪唑氯盐作为离子液体的对比例6在30天稳定性实验中表现良好。
测试实施例3：莫昔克丁体外透皮试验：
离体皮肤制备：取6月龄白兔安乐死，剃除背部毛，剥离背部皮肤并除去皮下脂肪，用生理盐水洗净后存储于其中，保存备用。
体外透皮试验：将上述离体皮肤剪成直径约2.8 cm的圆片，表皮外裸部分朝上，固定在TPY-2型透皮扩散仪的杯子和接受池之间，杯中放置1 mL实施例和对比例制备的滴剂以及对照药品（爱沃克，规格：1.0 mL：吡虫啉 100 mg+莫昔克丁 25 mg），接受池中加入6.5mL 30%乙醇生理盐水作为接收液，皮肤表皮与接收液接触，设置磁力搅拌200 r/min，恒温水浴32℃，于透皮试验开始后2、4、6、8、12、24 h取1.5 mL接收液作为待测样品，并立即补充等量新鲜的30%乙醇生理盐水。取出的待测样品过0.22 μm滤膜，使用HPLC进行莫昔克丁含量测定。试验结果见表：
表3 各制剂中莫昔克丁累积透皮量（μg/cm2）
1 h 2 h 4 h 8 h 12 h 24 h
实施例1 0.023 0.036 0.075 0.12 0.24 0.46
实施例2 0.018 0.026 0.048 0.096 0.22 0.39
实施例3 0.021 0.035 0.069 0.1 0.21 0.41
实施例4 0.019 0.034 0.056 0.097 0.19 0.37
实施例5 0.017 0.027 0.039 0.088 0.18 0.38
对比例1 0.005 0.011 0.023 0.037 0.077 0.21
对比例2 0.004 0.015 0.026 0.033 0.075 0.23
对比例4 0.011 0.019 0.029 0.046 0.076 0.19
对比例5 0.003 0.023 0.031 0.042 0.076 0.22
对比例6 0.01 0.013 0.018 0.026 0.065 0.15
爱沃克® 0.01 0.025 0.04 0.085 0.18 0.32
上述结果显示，对比例1作为油性滴剂，未加入离子液体，仅以肉豆蔻酸异丙酯为溶剂，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20作为透皮促进剂，其对莫昔克丁透皮促进作用较差，远不及对照制剂。实施例1-5在油性滴剂的基础上引入离子液体，形成微乳液后，离子液体发挥进一步的促进莫昔克丁透皮吸收的作用，24 h累积透皮量较对照制剂提高28-45%。对比例2中未使用复合乳化剂，仅以司盘20作为乳化剂制备微乳剂，其粒径大，并未对莫昔克丁渗透起到增效作用。
对比例4、5中离子液体咪唑氯盐中1位取代基更换为碳数更低的乙基或碳数更高的十二烷基后，对比例6中的离子液体咪唑氯盐中1位取代基由脂肪基替换为苄基后，虽然也能够成功制备微乳液，但从促渗效果来看，24 h累积透皮量与对比例1相近或甚至小于对比例1的单纯油性滴剂，这说明1位过短或过长的碳链取代，以及非脂肪链取代的并不适配于本发明的莫昔克丁吡虫啉微乳液体系。
测试实施例4：体内外抗寄生虫试验
试验动物：经临床检查和实验室诊断确定感染蛔虫和犬啮毛虱的犬，且近3个月未接受过驱虫治疗，年龄8周龄或以上，30只。
制剂：实施例1滴剂和对照制剂爱沃克（规格：1.0 mL：吡虫啉 100 mg+莫昔克丁25 mg）。
试验方法：将30只犬按照感染虫种数量尽量均匀分配的原则，分成两组，一组给予实施例1滴剂，另一组给予对照制剂爱沃克。给药方法为：将试验犬肩胛骨处毛发分拨开来，沿脊柱将药品滴涂施用于皮肤，待药物完全吸收，总共给药1次，给药后试验犬不洗澡，直至试验结束。
实施例1滴剂或爱沃克给药剂量分别为：体重4 kg以下的试验犬使用0.4 mL；体重4~10 kg的试验犬使用1.0 mL；体重10~25 kg的试验犬使用2.5 mL；体重25~40 kg的试验犬使用4.0 mL；大于40 kg的试验犬，每增加n个10 kg，则使用4.0 mL+n×1 mL的制剂。
试验周期为56天，分别在用药当天（0 d）、用药后3 d、7 d、14 d、21 d、28 d、35 d、42 d、49 d、56 d观察皮肤状态，系统全面地收集试验犬犬啮毛虱及虱卵，统计每组总数量，并分别收集每只试验犬的粪便，均匀混合粪便后，统计每组蛔虫卵总数量，结果见表4和表5。
表4. 犬啮毛虱及虱卵数量统计
滴剂 0d 3d 7d 14d 21d 28d 35d 42d 49d 56d
实施例1 189 21 0 0 0 0 0 0 12 38
爱沃克® 192 23 0 0 0 0 0 23 65 87
表5. 蛔虫卵数量统计
滴剂 0d 3d 7d 14d 21d 28d 35d 42d 49d 56d
实施例1 126 12 0 0 0 0 0 0 0 9
爱沃克® 121 65 25 0 0 0 6 49 79 92
对比上述结果发现，对比对照制剂爱沃克，本发明实施例1制备的微乳液滴剂在体内外能够更快速地消除试验犬体内蛔虫，并能维持更长时间的驱虫效果，这与快速释放以及进入体循环的药物量更多有关。另外观察到，在对照药品爱沃克滴剂施用过程中，有3例试验犬出现不同程度的皮肤红斑和瘙痒症状，症状3天内消失，而本发明实施例1制备的微乳液滴剂全程未出现皮肤症状。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种莫昔克丁吡虫啉滴剂，其特征在于，其基于1mL，由以下组分组成：
吡虫啉：5~20 mg
莫昔克丁：1~5 mg
抗氧化剂：0.01~0.5 mg
离子液体：2~12 mg
乳化剂：2~15 mg
油相溶剂：至1mL；
所述离子液体为：1-（C4-C10烷基）-3-甲基咪唑氯盐；
所述乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和司盘20组成的复合乳化剂，所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和所述司盘20的用量比为1:1~1:5；
所述油相溶剂选自肉豆蔻酸异丙酯和乙酸乙酯中的一种或其组合。
2.如权利要求1所述的莫昔克丁吡虫啉滴剂，其特征在于，由以下组分组成：
吡虫啉：5~15 mg
莫昔克丁：2~4 mg
抗氧化剂：0.02~0.2 mg
离子液体：5~10 mg
乳化剂：5~10 mg
油相溶剂：至1mL。
3.如权利要求1所述的莫昔克丁吡虫啉滴剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和特丁基对苯二酚中的一种或几种。
4.一种权利要求1~3任一项所述的莫昔克丁吡虫啉滴剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在35~45℃条件下，将乳化剂溶于油相溶剂中，加入吡虫啉、莫昔克丁以及抗氧化剂，搅拌溶解后，加入离子液体，10000-20000 rpm条件下搅拌5-20 min，形成莫昔克丁吡虫啉IL/O微乳液，即得滴剂。
5.权利要求1~3任一项所述的莫昔克丁吡虫啉滴剂和/或权利要求4的制备方法制备得到的莫昔克丁吡虫啉滴剂在制备防治动物体内和/或体外寄生虫的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述动物包括：犬、猫、兔、雪貂、豚鼠。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述体内寄生虫包括犬弓首蛔虫、犬钩口线虫、狭头钩虫、猫弓首蛔虫或管形钩口线虫的成虫、未性成熟成虫和L4期幼虫、狮弓蛔虫和狐毛首线虫的成虫；所述体外寄生虫包括疥螨、蚤或虱。
CN202310686249.1A 2023-06-12 2023-06-12 一种莫昔克丁吡虫啉滴剂及其制备方法和应用 Active CN116407501B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310686249.1A CN116407501B (zh) 2023-06-12 2023-06-12 一种莫昔克丁吡虫啉滴剂及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310686249.1A CN116407501B (zh) 2023-06-12 2023-06-12 一种莫昔克丁吡虫啉滴剂及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116407501A CN116407501A (zh) 2023-07-11
CN116407501B true CN116407501B (zh) 2023-08-11

Family

ID=87049661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310686249.1A Active CN116407501B (zh) 2023-06-12 2023-06-12 一种莫昔克丁吡虫啉滴剂及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116407501B (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163802A (en) * 1977-03-04 1979-08-07 Pine State Creamery Company Preparation of yogurt
US4874627A (en) * 1988-06-14 1989-10-17 Nouevelle Ice Cream Corporation Non-fat dairy compositions
US5447741A (en) * 1994-04-05 1995-09-05 Goldman; Marc S. Milk composition containing fiber and method for making same
US6413561B1 (en) * 1997-08-14 2002-07-02 Wild Gmbh & Co Kg Rudolf Acidic drink
CN111053732A (zh) * 2018-09-30 2020-04-24 上海通用药业股份有限公司 一种乳膏-凝胶
CN114259464A (zh) * 2021-11-25 2022-04-01 吉林大学 一种复方莫昔克丁外用滴剂
CN114762736A (zh) * 2021-01-13 2022-07-19 中国科学院宁波材料技术与工程研究所慈溪生物医学工程研究所 一种离子液体改性壳聚糖水凝胶及其制备方法和应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163802A (en) * 1977-03-04 1979-08-07 Pine State Creamery Company Preparation of yogurt
US4874627A (en) * 1988-06-14 1989-10-17 Nouevelle Ice Cream Corporation Non-fat dairy compositions
US5447741A (en) * 1994-04-05 1995-09-05 Goldman; Marc S. Milk composition containing fiber and method for making same
US6413561B1 (en) * 1997-08-14 2002-07-02 Wild Gmbh & Co Kg Rudolf Acidic drink
CN111053732A (zh) * 2018-09-30 2020-04-24 上海通用药业股份有限公司 一种乳膏-凝胶
CN114762736A (zh) * 2021-01-13 2022-07-19 中国科学院宁波材料技术与工程研究所慈溪生物医学工程研究所 一种离子液体改性壳聚糖水凝胶及其制备方法和应用
CN114259464A (zh) * 2021-11-25 2022-04-01 吉林大学 一种复方莫昔克丁外用滴剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN116407501A (zh) 2023-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69923583T3 (de) Antiparasitische Formulierungen
EP1887866B1 (en) Spot-on formulations for combating parasites
DE19781981B3 (de) Neue Pestizidkombination
DE60008422T2 (de) Pour-on formulierungen
JP5694944B2 (ja) エマルション系局所治療用製剤の保存方式
BR122019001738B1 (pt) composições parasiticidas compreendendo um agente ativo de isoxazolina e usos das mesmas
Yong-Tai et al. Solid lipid nanoparticles formulated for transdermal aconitine administration and evaluated in vitro and in vivo
DE69432982T2 (de) Pour-on formulierung enthaltend polymerische material, glykole und glyzeriden
CN108348451A (zh) 用于丙泊酚的递送系统
DE60038106T2 (de) Anthelmintische zusammensetzungen
CN105853454A (zh) 一种广谱抗寄生虫药纳米乳剂及其制备方法
DE60012947T2 (de) Tierarzneiformulierung zur verabreichung eines wasserunlöslichen arzneistoffes an einem zieltier durch ein wasserverteilsystem
WO2016198472A1 (en) Topical delivery system
CN116407501B (zh) 一种莫昔克丁吡虫啉滴剂及其制备方法和应用
JP2019516793A (ja) イミダクロプリド、モキシデクチン及びプラジカンテルを含む、イヌを冒す外部及び内部の寄生虫病の治療及び予防用の皮膚局所適用（スポットオン）するための獣医学的組成物
US9504751B2 (en) Stable pharmaceutical composition
DE102005009515A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung einer DMSO-haltigen festen Silikonölemulsion zur Bindung von reaktiven Sauerstoffverbindungen im Körper von Menschen und Tieren
US20170232026A1 (en) Pharmaceutical composition in ivermectin emulgel for veterinary use as a promoter system and bio-adhesive in antiparasitic treatment, and method for the production thereof
EP3142641B1 (de) Formulierungen zur behandlung von hyperthyreose
US10744147B2 (en) Composition comprising avermectin compounds without solid fatty substances
US20170319534A1 (en) Eutectic anesthetic topical compositions
DE60100666T2 (de) Tierärztliche zusammensetzungen zur behandlung von parasiterkrankungen
DE69629664T2 (de) Wässrige zusammensetzungen mit ciprofloxacin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US20050288259A1 (en) Composition
WO2013050017A1 (de) Molekülmischung, umfassend eine amphipathische molekülsorte a, welche im hydrophilen bereich eine positive gesamtladung aufweist und eine amphipathische molekülsorte b sowie ein polyphenol c, verfahren zur herstellung der molekülmischung und deren verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant